鄭旭，邱雄，邵澤勇，羅文杰，唐世孝

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一種消化系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤，其惡性程度極高、預(yù)后極差[1]。目前，胰腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年攀升[2]。由于早期胰腺癌患者缺乏典型臨床表現(xiàn)，腫瘤生長(zhǎng)較快且易在早期發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致90%以上患者在確診時(shí)已屬于中晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)，治療難度大，預(yù)后較差[3，4]。目前，針對(duì)胰腺癌的早期診斷和預(yù)后評(píng)估，尚缺乏敏感性和特異性均較高的腫瘤標(biāo)志物[5]。國(guó)內(nèi)鮮有關(guān)于PC患者血清細(xì)胞遷移誘導(dǎo)透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白（cell migration induced hyaluronan-binding protein，CEMIP）變化的研究，而有關(guān)血清糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9） 和糖類抗原 242（CA242）在對(duì)胰腺癌診斷和評(píng)估預(yù)后方面的研究也還存在爭(zhēng)議[6]。我們檢測(cè)了胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平變化，并分析了它們?cè)谝认侔┰\斷和預(yù)后評(píng)估方面的臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年4月～2016年8月我院診治的胰腺癌患者92例，男性39例，女性53例；年齡范圍為34～82歲，平均年齡為（52.5±7.8）歲。符合《胰腺癌診治指南（2014）》[7]的標(biāo)準(zhǔn)，其中接受胰十二指腸切除術(shù)69例（74.7%），胰體尾切除術(shù)23例（25.3%），術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)診斷。胰腺良性疾病患者105例，男性46例，女性59例；年齡范圍為 31～85歲，平均年齡為（53.4±9.6）歲，符合《慢性胰腺炎診治指南（2014）》[8]和《European experts consensus statement on cystic tumors of the pancreas》[9]的標(biāo)準(zhǔn)，其中慢性胰腺炎64例，胰腺囊腫41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胰腺癌和胰腺良性疾病患者均為首次診斷；②未接受過(guò)相關(guān)的放化療治療；③心、肝、腎功能基本正常；④無(wú)認(rèn)知功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦和哺乳期婦女；②預(yù)計(jì)患者生存期小于3個(gè)月；③患有胃腸腫瘤、肝功能不全或遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移者；④精神障礙者。另選擇同期健康體檢者83例，男性38例，女性45例；年齡范圍為32～82歲，平均年齡為（53.7±9.4）歲。本研究三組受試者在性別（x2=0.205，P=0.903）和年齡（F=0.430，P=0.650）方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有受試者簽署知情同意書，本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 檢測(cè) 空腹抽取靜脈血5 mL，3500 r/m離心10 min，分離血清。采用放射免疫法檢測(cè)血清CA19-9（上海廣銳生物科技有限公司）和CA242（上海江萊生物科技有限公司）水平；采用ELISA法檢測(cè)血清CEMIP水平（武漢USCN商貿(mào)有限公司）。

1.3 手術(shù)方法 胰十二指腸切除術(shù)：全身麻醉，患者采取仰臥位，作右上腹直肌切口，進(jìn)入腹腔，觀察是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，判斷胰腺病變的范圍。游離十二指腸和胰頭，到達(dá)腹主動(dòng)脈和下腔靜脈處，完全暴露腸系膜上靜脈，切除膽囊，在遠(yuǎn)端1/2處斷胃，在距腫瘤2 cm以外處斷胰，完整切除胰腺鉤突。根據(jù)患者病情情況，實(shí)施消化道重建，行胰腺斷端-空腸端側(cè)或胰腺被膜-空腸漿肌層吻合；胰體尾切除術(shù)：在麻醉成功后，患者取平臥位，常規(guī)消毒、鋪巾、貼膜，取劍突下L形切口，長(zhǎng)約15 cm。逐層切開腹壁、入腹，于胃大彎側(cè)無(wú)血管區(qū)打開胃結(jié)腸韌帶，向胰腺尾部擴(kuò)大，逐步分離，顯露胰腺各段。于胰腺頸部分離胰腺上下緣，顯露脾臟動(dòng)、靜脈。于腸系膜上靜脈后方打通胰腺后緣，放置牽引帶，分離胰腺上下緣，分別縫扎、止血，銳性切斷胰腺，在斷面可見(jiàn)胰管并將其結(jié)扎。之后，縫閉胰腺斷面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)非正態(tài)分布資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，三組間比較采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）評(píng)價(jià)各指標(biāo)的診斷效能。采用Kaplan-Meier和Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型行生存分析。采用Logistic回歸分析影響術(shù)后生存的因素，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組人群血清CEMIP、CA19-9和CA242水平比較 三組受試者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平均顯著高于胰腺良性疾病組和健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05，表1）。

2.2 血清CEMIP、CA19-9和CA242診斷胰腺癌的效能 CEMIP診斷胰腺癌的最大約登指數(shù)為0.471，其所對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為 0.7 ng/mL；CA19-9診斷胰腺癌的最大約登指數(shù)為0.730，其所對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為92.3 U/mL；CA242診斷胰腺癌的最大約登指數(shù)為0.580，其所對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為35.5 U/mL，而AUC聯(lián)合檢測(cè)＞AUCCA19-9＞AUCCA242＞AUCCEMIP，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.924、Z=4.952、Z=5.502，P 均＜0.001）。聯(lián)合診斷的敏感度為89.1%，顯著高于任一指標(biāo)的單獨(dú)診斷，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），但聯(lián)合診斷的特異性與單項(xiàng)指標(biāo)診斷比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，圖 1、表 2）。

2.3 血清CEMIP、CA19-9和CA242預(yù)測(cè)胰腺癌患者1 a生存情況 本組胰腺癌患者1年末生存65例（70.7%）。血清CEMIP預(yù)測(cè)胰腺癌患者1年生存的最佳截?cái)帱c(diǎn)為 0.7 ng/mL，其 AUC為 0.869（0.782～0.930）；血清CA19-9預(yù)測(cè)胰腺癌患者1年生存的最佳截?cái)帱c(diǎn)為90.3 U/mL，其AUC為0.788（0.690～0.866）；血清CA242診斷胰腺癌患者1年生存的最佳截?cái)帱c(diǎn)為32.8 U/mL，其AUC為0.675（0.570～0.769，圖 2）。

表1 三組受試者血清 CEMIP、CA19-9 和 CA242 水平【M（Q1，Q3）】比較

圖1 血清CEMIP、CA19-9和CA242診斷胰腺癌的ROC曲線

圖2 血清CEMIP、CA19-9和CA242預(yù)測(cè)胰腺癌1 a生存的ROC曲線

表2 血清CEMIP、CA19-9和CA242診斷胰腺癌的效能

2.4 影響胰腺癌患者根治術(shù)后生存的因素分析 將可能影響胰腺癌患者根治術(shù)后生存的12個(gè)因素（年齡、性別、手術(shù)方式、術(shù)中失血量、ASA分級(jí)、TNM分期、腫瘤分化程度、血管侵犯、術(shù)前CEMIP水平、術(shù)前 CA19-9水平、術(shù)前CA242水平、術(shù)后化療）進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示腫瘤分化程度[HR=3.234（95%CI:0.898～28.731）]、血管侵犯[HR=1.817（95%CI:1.329～2.493）]、術(shù)后化療 [HR=0.503（95%CI:0.361～0.718）]、手術(shù)方式 [HR=1.375（95%CI:0.897 ～2.012）]、CEMIP ≥0.7 ng/mL [HR=27.087（95%CI:12.032～60.979）]、CA19-9≥90.3U/mL[HR=3.025（95%CI:1.187～5.436）]和 CA242≥32.8 U/mL[HR=2.987（95%CI:1.363～6.546）]均對(duì)胰腺癌患者根治術(shù)后生存有影響（P均＜0.05）；進(jìn)一步行多因素分析，結(jié)果腫瘤分化程度、血管侵犯、術(shù)后化療、CEMIP≥0.7 ng/mL、CA19-9≥90.3 U/mL 和CA242≥32.8 U/mL均是影響胰腺癌患者根治術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 影響胰腺癌患者根治術(shù)后生存的多因素分析

3 討論

胰腺癌的發(fā)病率在國(guó)內(nèi)外均呈顯著上升趨勢(shì)，且發(fā)病年齡越來(lái)越小[10，11]。盡早對(duì)胰腺癌進(jìn)行診斷和評(píng)估其預(yù)后可有效改善胰腺癌患者的生存質(zhì)量[12]。目前，用于可對(duì)胰腺癌的診斷和預(yù)后評(píng)估的血清腫瘤標(biāo)志物較少，有價(jià)值的更少。有研究[13，14]表明胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平升高，但關(guān)于三者在胰腺癌診斷和預(yù)后評(píng)估方面的研究還較少。本研究檢測(cè)了胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9和CA242水平變化，并分析了它們對(duì)診斷胰腺癌和預(yù)后判斷的意義。

CEMIP又名 KIAA1199，是人體內(nèi)一種由CEMIP基因編碼的蛋白質(zhì)。有研究[15]顯示，胰腺癌患者血清CEMIP水平升高。本研究結(jié)果顯示，胰腺癌患者血清CEMIP水平顯著高于胰腺良性疾病組和健康對(duì)照組，提示檢測(cè)血清CEMIP水平可輔助診斷胰腺癌。CA19-9是一種糖類抗原腫瘤標(biāo)志物，其在胰腺腫瘤組織中表達(dá)較高[16]。有研究[17]證實(shí)，胰腺癌患者血清CA19-9也升高，在健康胰腺組織和胰腺良性疾病組織呈低表達(dá)。本研究結(jié)果顯示胰腺癌患者血清CA19-9水平顯著高于健康對(duì)照組和胰腺良性疾病組，提示應(yīng)用血清CA19-9也可以幫助診斷胰腺癌。CA242是糖脂類抗原，主要在胰腺和結(jié)腸惡性腫瘤中表達(dá)[18]。胰腺癌患者血清CA242水平升高，尤其在胰頭癌患者，其水平更高[19，20]。本研究結(jié)果顯示胰腺癌患者血清CA242水平顯著高于胰腺良性疾病組和健康對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示血清CA242也可以用于診斷胰腺癌。本研究應(yīng)用血清CEMIP、CA19-9和CA242水平診斷胰腺癌，應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值，結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用血清CA19-9、CA242和CEMIP診斷胰腺癌的AUC為0.966，顯著高于單項(xiàng)指標(biāo)診斷。血清CA19-9、CA242和CEMIP聯(lián)合診斷的敏感度為89.1%，顯著高于各項(xiàng)指標(biāo)的單獨(dú)診斷，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合診斷的特異性與單項(xiàng)指標(biāo)診斷比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也是需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題。聯(lián)合應(yīng)用血清CEMIP、CA19-9和CA242水平，即同時(shí)達(dá)到各單項(xiàng)指標(biāo)診斷的截?cái)帱c(diǎn)才能診斷，可能提高診斷胰腺癌的特異性。目前，國(guó)內(nèi)暫時(shí)還沒(méi)有關(guān)于應(yīng)用血清CEMIP、CA19-9和CA242水平預(yù)測(cè)胰腺癌根治術(shù)后患者生存的研究。我們應(yīng)用血清CEMIP、CA19-9和CA242水平預(yù)測(cè)了胰腺癌根治術(shù)后患者的生存情況，結(jié)果表明血清CEMIP和CA19-9水平對(duì)胰腺癌根治術(shù)后患者生存的評(píng)估價(jià)值較高，而血清CA242的價(jià)值相對(duì)較低。進(jìn)一步行生存分析，結(jié)果表明腫瘤分化程度、血管侵犯、術(shù)后化療、血清 CEMIP≥0.7 ng/mL、CA19-9≥90.3 U/mL和CA242≥32.8 U/mL均是影響胰腺癌患者根治術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，胰腺癌患者血清CEMIP、CA19-9、CA242水平對(duì)胰腺癌患者診斷和預(yù)后評(píng)估具有一定的參考價(jià)值。聯(lián)合檢測(cè)有可能提高診斷胰腺癌的特異性，但可能降低了診斷的靈敏性。本研究樣本量偏少，結(jié)果可能存在一定的偏差，下一步將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究，以進(jìn)一步闡明應(yīng)用血清CEMIP、CA19-9和CA242水平在胰腺癌患者診療和預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。