楊珍杰，李洪濤，王劍，李霞，陳媛

據(jù)有關(guān)調(diào)查報(bào)告顯示，我國約有560萬人為丙型肝炎病毒（HCV）感染者，約50%以上將轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥綶1，2]。在感染后20年內(nèi)，可能有25%感染者將轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不笃谟锌赡苓M(jìn)展為代償期或失代償期丙型肝炎肝硬化或肝細(xì)胞癌。該病具有較強(qiáng)的隱蔽性，而有癥狀者往往已經(jīng)進(jìn)入肝功能失代償期[3，4]。腹水和消化道出血為失代償期丙型肝炎肝硬化的顯著特征[4，5]。目前，有效治療該病的方法為抗病毒治療[6，7]，其中α-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療該病患者取得了較好的效果[8]，能清除HCV，延緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后。我們應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-α（peg-IFN-α）聯(lián)合利巴韋林治療代償期丙型肝炎肝硬化患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2003年1月～2016年12月我院就診的代償期丙型肝炎肝硬化患者122例，男性68例，54例；平均年齡為（45.23±5.56）歲。符合《病毒性肝炎防治方案》和《丙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除失代償期肝硬化、存在肺、心、腎功能障礙和肝癌患者。隨機(jī)將患者分成兩組，兩組基線資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)施行。

1.2 治療方法 在對照組，給予降低門脈壓和護(hù)肝治療；在觀察組，在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予peg-IFNα-2a（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20070055）90～180 μg 皮下注射，1 次 /w，利巴韋林（湖北科源生物工程有限公司,國藥準(zhǔn)字H20003197）900～1200 mg·d-1，分 3 次口服，治療24～48 w。對出現(xiàn)外周血白細(xì)胞數(shù)減少者，給予粒細(xì)胞集落刺激因子注射處理。隨訪兩組24 w。

1.3 檢測與檢查 采用實(shí)時熒光定量RT-PCR法檢測血清HCV RNA（四川新先達(dá)測控技術(shù)有限公司）；采用ELISA法檢測血清抗-HCV（青島弗瑞德實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）。采用Roche公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀及其配套試劑檢測血生化指標(biāo)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質(zhì)酸（HA）等肝纖維化指標(biāo)（鄭州安圖綠科生物工程有限公司）；常規(guī)使用Fibroscan行肝臟硬度檢測（LSM）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析或采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血生化和病毒學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療結(jié)束時，觀察組血清HCV RNA和血生化指標(biāo)水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組血生化和病毒學(xué)指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組血生化和病毒學(xué)指標(biāo)（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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2.2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)變化的比較 治療結(jié)束時，觀察組血清肝纖維化指標(biāo)均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 2）。

2.3 兩組Child-Pugh評分和LSM變化的比較 治療結(jié)束時，觀察組LSM水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 3）。

2.4 兩組病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答和疾病進(jìn)展發(fā)生率比較 在治療結(jié)束后隨訪24 w，觀察組血清ALT復(fù)常率和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）顯著高于對照組，而肝功能進(jìn)一步損害或出現(xiàn)腹水等失代償期肝硬化表現(xiàn)者顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 4）。

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L±s）比較

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) LN PCⅢ HA對照組 治療前 61 144.2±22.9 253.5±41.2 318.5±60.2治療后 61 140.3±32.1 267.5±39.8 329.6±68.4觀察組 治療前 61 145.6±20.7 247.8±38.3 311.7±65.3治療后 61 126.3±29.0① 212.3±43.8① 211.4±42.0①

表3 兩組Child-Pugh評分和LSM（±s）比較

表3 兩組Child-Pugh評分和LSM（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) Child-Pugh評分 LSM（kPa）對照組 治療前 61 7.5±3.6 17.8±4.5治療后 61 7.3±3.1 17.6±5.2觀察組 治療前 61 7.4±3.3 16.7±4.8治療后 61 7.0±1.9 13.6±2.4①

表4 兩組病毒學(xué)、生化學(xué)應(yīng)答和疾病進(jìn)展率（%）比較

3 討論

未經(jīng)治療的慢性丙型肝炎患者可發(fā)展成終末期肝病[9，10]，如果疾病進(jìn)入“加速”階段，出現(xiàn)肝功能指標(biāo)的嚴(yán)重?fù)p害，則證明慢性丙型肝炎已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不?，若此階段再不進(jìn)行有效的治療，則疾病就會進(jìn)入失代償期階段[11，12]。據(jù)相關(guān)報(bào)道指出，應(yīng)用α-干擾素抗病毒治療可以降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生[13]。干擾素與細(xì)胞表面特異性受體有效結(jié)合后，可觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號系統(tǒng)[14，15]，進(jìn)一步激活基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)諸多生物效應(yīng)，有效抑制細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制，并能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[16]。已有研究表明，聚乙二醇化干擾素α-2a相比普通干擾素具有半衰期更長的優(yōu)勢，且能夠達(dá)到更為穩(wěn)定的血藥濃度，可更持久地抑制肝炎病毒復(fù)制[17]。但干擾素治療的遠(yuǎn)期效果仍不甚理想，且易引發(fā)各種不良反應(yīng)[18]。應(yīng)用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化具有較好的療效。利巴韋林是一種合成的核苷類抗病毒藥物，其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，但有研究結(jié)果顯示，利巴韋林可進(jìn)一步提高干擾素治療患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，有效提高干擾素的臨床治療效果[19]。

肝炎病毒感染可加重對肝臟組織的持續(xù)性損傷，進(jìn)而造成肝硬化患者病情加重，因此臨床治療應(yīng)阻斷引起肝臟纖維化的原因[20]。Child-Pugh評分是臨床對肝硬化患者肝臟儲備功能的重要評估手段，也是評估患者預(yù)后的重要依據(jù)。接受利巴韋林聯(lián)合干擾素抗病毒治療24周后，代償期丙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh評分明顯下降，白蛋白水平則明顯上升[21]。本研究結(jié)果顯示,應(yīng)用聚乙二醇化干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療可有效降低代償期丙型肝炎肝硬化患者的肝臟損害程度。Fibroscan是通過超聲技術(shù)進(jìn)行肝臟組織纖維化程度無創(chuàng)測量的重要方法。相比肝組織活檢，其具有易重復(fù)、快速、價格低、無創(chuàng)等優(yōu)勢，且在肝纖維化方面具有極高的診斷特異度和敏感度[22]。代償期丙型肝炎肝硬化經(jīng)過利巴韋林聯(lián)合干擾素抗病毒治療48周后，LSM值顯著下降，且肝臟纖維化指標(biāo)也顯著降低[23]。本研究治療后觀察組血清肝臟纖維化指標(biāo)如LN水平和LSM值顯著低于對照組，提示聚乙二醇化干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療能夠顯著提高抗肝纖維化效果，同時也驗(yàn)證了有關(guān)研究[24]認(rèn)為的應(yīng)用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療可顯著抑制肝纖維化進(jìn)程，改善患者肝臟功能的結(jié)論。有研究[25]表明，抗病毒與未抗病毒治療患者血清LN水平變化差異并不顯著。還有資料顯示，在干擾素與利巴林韋聯(lián)合治療情況下，可進(jìn)一步提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，提高代償期丙型肝炎肝硬化的治療效果[26]。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組血清HCV RNA載量顯著降低，血清肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與有關(guān)研究[27，28]結(jié)果相似，提示聚乙二醇化干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化患者可改善肝功能指標(biāo)，并進(jìn)一步提高ALT復(fù)常率和SVR，延緩疾病進(jìn)展。

綜上所述，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-α聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療代償期丙型肝炎肝硬化患者具有較好的臨床療效，可改善患者肝功能，增強(qiáng)抗纖維化效果，進(jìn)一步提高SVR和ALT復(fù)常率，大多患者能完成治療而無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究存在的不足之處在于對于肝硬化的診斷確定金標(biāo)準(zhǔn)，可能存在選擇偏倚而影響結(jié)果的可靠性，且觀察時間不長，缺乏對遠(yuǎn)期效果的隨訪觀察，這為今后的研究提供了方向。