宋芳嬌，朱冰，呂颯，田華，王海波，辛紹杰，游紹莉

我國(guó)臨床藥物種類繁多，傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑等不規(guī)范使用較普遍，導(dǎo)致藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）發(fā)病率逐年上升[1]。藥物性肝衰竭（drug-induced liver failure，DILF）是DILI中較嚴(yán)重且病死率較高的肝損害類型。在西方國(guó)家，由藥物誘發(fā)的急性肝衰竭患者約占全部肝衰竭患者的10%～52%，是急性肝衰竭導(dǎo)致死亡的常見(jiàn)原因之一[2]。一項(xiàng)納入21789例患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，50%急性肝衰竭由DILI引起[3]。為探討DILF的臨床特征、致病藥物和預(yù)后，增強(qiáng)對(duì)該病的全面認(rèn)識(shí)，我們現(xiàn)對(duì)314例DILF患者的臨床資料進(jìn)行了總結(jié)分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2002年3月～2015年3月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝衰竭診療與研究中心醫(yī)院診治的DILF患者314例，采用Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估（RousselUclaf causality assessment method，RUCAM）量表對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分≥6分為入組標(biāo)準(zhǔn)[4]。肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國(guó)2012年修訂的《肝衰竭診治指南》[5]。排除病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病和遺傳代謝原因引發(fā)的肝損傷。采用國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)初步建立時(shí)發(fā)布、后經(jīng)修訂的DILI判斷標(biāo)準(zhǔn)，基于受損靶細(xì)胞類型進(jìn)行臨床分型[6-8]：（1）肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥3 倍正常上限（upper limit of normal，ULN），且 R【R＝（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）】≥5；（2） 膽汁淤積型：堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）≥2 ULN，且 R≤2；（3） 混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。

1.2 治療方法 臨床一經(jīng)診斷，立即停用可能導(dǎo)致肝損傷的藥物，給予降酶、退黃、改善凝血功能、防治并發(fā)癥等治療，必要時(shí)給予人工肝或肝移植治療。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 使用日本Olympus AU5400型全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用SysmexCA-500全自動(dòng)凝血儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)；采用ELISA法(美國(guó)強(qiáng)生公司試劑)或化學(xué)發(fā)光法試劑盒(瑞士Roche公司)檢測(cè)各種病毒學(xué)標(biāo)志物；采用間接免疫熒光法檢測(cè)自身抗體。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P小于0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 在314例DILF患者中，男性97例（30.9%），女性 217例（69.1%），男女比例為 1：2.5。年齡為1～83歲，平均年齡（43.8±17.0）歲。其中30～39歲年齡段男女發(fā)病人數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（x2=4.321，P＜0.05，圖 1）。

圖1 314例DILF患者性別和年齡分布

2.2 DILF發(fā)病情況分析 2002年～2015年，我中心收治的DILF患者占肝衰竭患者的比例呈明顯上升趨勢(shì)（圖2）。急性和亞急性DILF占急性和亞急性肝衰竭的百分比也呈總體上升趨勢(shì)（圖3）。

圖2 2002年～2015年全院DILF占肝衰竭的百分比變化

圖3 2002年～2015年全院急性和亞急性DILF占急性和亞急性肝衰竭的百分比變化

2.3 肝衰竭分型情況 在314例DILF患者中，急性DILF患者為52例（15.6%），亞急性肝衰竭患者為191例（60.8%），慢加急性肝衰竭為71例（22.6%）。2.4肝損傷臨床分型情況 本組患者肝細(xì)胞損傷型178例（56.7%），膽汁淤積型 60例（19.1%），混合型76例（24.2%）。

2.5 DILF患者基礎(chǔ)疾病情況 314例患者均因存在相關(guān)基礎(chǔ)疾病應(yīng)用藥物治療而誘發(fā)肝損傷，其基礎(chǔ)疾病情況見(jiàn)表1。

表1 314例DILF患者基礎(chǔ)疾病情況

2.6 誘發(fā)DILF的相關(guān)藥物情況 排名前6位藥物為中草藥、中成藥類;解熱鎮(zhèn)痛藥;抗結(jié)核藥;抗生素;心腦血管、血脂調(diào)節(jié)藥和保健品（表2）。其中，一些中草藥為民間驗(yàn)方、偏方，無(wú)法追蹤具體草藥名稱；某些西藥無(wú)法追蹤藥物具體名稱。

2.7 肝功能指標(biāo)情況 見(jiàn)表3。2.8預(yù)后情況 自發(fā)病起3個(gè)月時(shí)間內(nèi)，314例藥物性肝衰竭患者治愈19例（6.1%），好轉(zhuǎn)164例（52.2%），死亡129例（41.1%），接受肝移植治療2例（0.6%）。

表2 314例DILF患者服藥種類及構(gòu)成比

3 討論

在本研究中，DILF女性患病人數(shù)明顯多于男性（男女比例為1:2.5），考慮與藥物代謝及效應(yīng)存在性別差異有關(guān)[9-11]。既往研究發(fā)現(xiàn)，女性胃pH值較高、肝臟代謝酶活性及腎臟清除率較低，導(dǎo)致某些藥物在體內(nèi)的血藥濃度、生物利用度和藥效時(shí)間比男性高。另一方面，女性體質(zhì)量輕與男性，脂肪含量高，某些脂溶性藥物在體內(nèi)的分布容積和蓄積量都較同齡男性高，加之女性對(duì)相關(guān)美容保健產(chǎn)品的應(yīng)用多，導(dǎo)致女性藥物不良反應(yīng)及DILI發(fā)病率高于男性[12，13]。40～49歲年齡組男女性DILF發(fā)病人數(shù)均高于其他年齡組，考慮此年齡段患者社會(huì)壓力較大，亞健康狀態(tài)普遍存在，疾病發(fā)生率高，且患者對(duì)健康的重視程度和求醫(yī)積極性較高，服用藥物和發(fā)生DILF的幾率也更大。

基于受損靶細(xì)胞的不同，將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型三種臨床類型。在本研究中肝細(xì)胞損傷型占比最高（56.7%），與既往DILI肝細(xì)胞損傷型報(bào)道較多及易伴發(fā)肝衰竭研究相符[14]。

表3 314例DILF患者不同臨床分型生化指標(biāo)（±s）比較

表3 314例DILF患者不同臨床分型生化指標(biāo)（±s）比較

與肝細(xì)胞損傷型比，①P<0.05；與膽汁淤積型比，②P<0.05

臨床分型 ALB（g/L） ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALP（U/L） GGT（U/L） INR肝細(xì)胞損傷型 41.6±15.6 840±951.3 315.8±125.4 162.6±67.8 96.2±71.2 2.3±1.3膽汁淤積型 49.7±17.0① 459.4±548.0① 272.1±141.9① 478.3±136.2① 282.1±325.1① 1.6±0.5①混合型 40.8±15.9② 162.3±228.8①② 352.0±153.9② 180.5±103.0② 117.1±165.7② 2.0±0.8②

在本次調(diào)查中，因服用中草藥或中成藥誘發(fā)肝衰竭人數(shù)占比高達(dá)45.5%。很多患者對(duì)中藥存在誤區(qū)，認(rèn)為“天然藥物無(wú)毒性”，忽視了其藥物毒物兩重性。同時(shí)，某些中藥在原料生產(chǎn)、加工等過(guò)程中未達(dá)到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，可能產(chǎn)生某些對(duì)肝臟有害的成分。誘發(fā)DILF的西藥種類與既往研究結(jié)果相符[15]，主要是含對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）的解熱鎮(zhèn)痛藥和抗結(jié)核藥。正常劑量的APAP治療時(shí)，人體耐受性良好，不良反應(yīng)較小，但當(dāng)其過(guò)量使用時(shí)，可導(dǎo)致肝細(xì)胞相關(guān)代謝通路發(fā)生飽和，產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，誘發(fā)肝細(xì)胞死亡并產(chǎn)生肝損害[16]?？菇Y(jié)核藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇作為抗結(jié)核的一線用藥，本身易引發(fā)肝損害，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，肝損害的問(wèn)題更加突出。隨著生活水平的提高，美容減肥產(chǎn)品、保健品等誘發(fā)肝損害也較常見(jiàn)[17]。

本調(diào)查顯示，發(fā)生DILF所涉及的基礎(chǔ)疾病以發(fā)熱為主，其次為皮膚病和結(jié)核病。發(fā)熱病人主要針對(duì)基礎(chǔ)疾病使用APAP、抗生素等治療藥物誘發(fā)肝損傷。皮膚病患者長(zhǎng)期受銀屑病、白癜風(fēng)等疾病的困擾，且此類疾病尚無(wú)特效藥根治，導(dǎo)致部分患者迷信民間中藥偏方。某些皮膚病對(duì)癥中藥如克銀丸、白癜風(fēng)膠囊等具有肝損害作用，加之此類疾病服藥周期長(zhǎng)，次數(shù)多，導(dǎo)致皮膚病患者在服藥中藥后引發(fā)肝損害情況多見(jiàn)。隨著全球范圍內(nèi)結(jié)核病疫情的反彈，結(jié)核患者中因抗結(jié)核治療引發(fā)的肝損害也隨之多見(jiàn)[18]。

DILF的發(fā)病機(jī)制尚不明確，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果。一是藥物的直接肝毒性有關(guān)，二是機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)有關(guān)。對(duì)于APAP所致肝損害，目前可用特異性解毒劑乙酰半胱氨酸進(jìn)行治療，而其他藥物，特別是成分復(fù)雜的中藥所致肝損傷，由于藥物成分不明，相關(guān)發(fā)病機(jī)制不明，導(dǎo)致目前尚無(wú)特異性治療方法。Zimmerman提出Hy's定律，指出即使停用相關(guān)藥物，若肝損傷出現(xiàn)ALT升高和黃疸，DILI患者的病死率也高達(dá)10%～50%[19]，預(yù)后差。與乙型肝炎等感染性肝損害相比，DILF缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案和手段，加之肝衰竭病情發(fā)展兇險(xiǎn)，并發(fā)癥多，使得DILF治療更為棘手，臨床病死率較高。本組314例肝衰竭患者，53.2%因治療無(wú)效而死亡或最終行肝移植治療。

防治DILF重在預(yù)防。一方面，臨床治療疾病時(shí)，控制藥物處方量，避免濫用藥物，對(duì)存在肝損害的藥物需提高警惕，用藥期間檢測(cè)肝功能并采取預(yù)防措施[20]。另一方面，加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，改變對(duì)傳統(tǒng)中藥、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑等無(wú)害及自然植物無(wú)毒的觀念，以減少DILF的發(fā)生。