曹雙雙 解丹 梁義娟

子宮內(nèi)膜癌為女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，在生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中占20%～30%，在女性全身惡性腫瘤中占7%[1]。近年來其發(fā)病率有逐漸上升的趨勢。平均發(fā)病年齡為60歲，其中75%發(fā)生于50歲以上婦女[2]。近年研究表明，子宮內(nèi)膜癌有明顯的年輕化趨勢。雖然大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者在早期被發(fā)現(xiàn)，能夠得到有效治療，獲得良好的預(yù)后，但子宮內(nèi)膜癌的病因尚不清楚，可能與肥胖、高血壓、糖尿病及遺傳等因素相關(guān)，然而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的分子機(jī)制尚不明確。有研究表明，miRNA與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移等過程具有相關(guān)性，參與調(diào)控子宮內(nèi)膜癌進(jìn)程的分子機(jī)制及雌孕激素的表達(dá)[3]。

近年來，miRNA已成為研究的熱點(diǎn)，它是生物體內(nèi)源性的長度約為19～22個(gè)核苷酸的單鏈非編碼小RNA，通過翻譯、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控mRNA，是Lee等最早在秀麗線蟲中發(fā)現(xiàn)的[4]，參與多種生物學(xué)過程，在進(jìn)化過程中高度保守。miRNA通過與靶基因mRNA的3’端非編碼區(qū)以堿基互補(bǔ)配對的方式相結(jié)合，使靶基因降解或靶基因mRNA的翻譯受到抑制，從而在轉(zhuǎn)錄后水平進(jìn)行對靶基因mRNA表達(dá)的調(diào)控，在生物學(xué)進(jìn)程中發(fā)揮著至關(guān)重要作用。有研究表明，miRNA與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著密切的聯(lián)系，并與病理分級、臨床分期、診斷、治療和預(yù)后等密切相關(guān)[5]。miRNA在很多癌癥中發(fā)揮著促癌作用或抑癌作用。約50%的miRNA在基因組上定位于與腫瘤相關(guān)的基因區(qū)域或基因脆性區(qū)域，他們的異常表達(dá)可能在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用[6]。研究顯示，多種腫瘤中存在有標(biāo)記性的miRNA，并且與一些miRNA的失調(diào)和腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[7-8]。與多數(shù)蛋白因子不同的是，miRNA能夠直接在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平調(diào)控基因的表達(dá)。miRNA在生物體中的表達(dá)具有很強(qiáng)的組織學(xué)特異性，并且一般在正常組織中表達(dá)恒定，因此一旦出現(xiàn)表達(dá)異常，無論是上調(diào)還是下調(diào)，都對疾病的診斷具有一定意義。大量研究表明，miRNA在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)異常,而異常表達(dá)的miRNA會(huì)直接改變其靶基因的表達(dá),從而引發(fā)細(xì)胞生物學(xué)特性的改變[9]。也有研究表明，miRNA在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中也起著促癌或抑癌作用，通過與相應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)靶基因的3’端非編碼區(qū)結(jié)合，對靶mRNA的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[10-11]。現(xiàn)人類中發(fā)現(xiàn)的miRNA已超過1 000個(gè)，參與人類的整個(gè)生命過程，調(diào)控著約30%的人類基因[12]。microRNA-152(miRNA-152)是miRNA中的一員，miRNA-152在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等生理功能方面和腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[13]。目前miRNA-152已經(jīng)成為研究學(xué)者所關(guān)注的熱點(diǎn)之一，可能作為早期診斷子宮內(nèi)膜癌、判斷子宮內(nèi)膜癌預(yù)后或者隨訪的一種新的分子標(biāo)志物。

一、miRNA-152的定義和特點(diǎn)

miRNA-152是一個(gè)新近發(fā)現(xiàn)的microRNA，與miRNA-148a、miRNA-148b共同構(gòu)成了miRNA-148/152家族，miRNA-148/152家族前體具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)，這個(gè)莖環(huán)結(jié)構(gòu)在細(xì)胞核及細(xì)胞漿內(nèi)經(jīng)過一系列的酶加工后形成成熟的miRNA。成熟的miRNA-148/152家族成員長度約為21～22個(gè)核苷酸，其種子序列有約6～7個(gè)核苷酸，位于人第7、12、17號染色體和小鼠第6、11、15號染色體[14]。miRNA與靶mRNA結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域是種子序列，參與各種生物過程。miRNA正是通過其種子序列與mRNA的3'非編碼區(qū)以堿基互補(bǔ)配對的原則相結(jié)合來完成。由于miRNA-148/-152家族成員的非種子序列不同，因此它們具有靶向不同mRNA的潛力，它們在人和小鼠中的細(xì)胞增殖、分化以及凋亡等生理功能方面發(fā)揮著極其重要的作用。miRNA-152同時(shí)具有促癌或抑癌基因的作用，研究表明，miRNA-152通過對靶基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控而發(fā)揮抑癌基因的作用，與癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲等密切相關(guān)[15]。

二、miRNA-152與多種腫瘤的關(guān)系

多項(xiàng)研究已證實(shí)在惡性腫瘤中存在miRNA的差異表達(dá)，這種差異表達(dá)對惡性腫瘤的生物學(xué)功能有多種影響，對惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移具有重要作用[16-18]。腫瘤中miRNA的表達(dá)發(fā)生變化，可能會(huì)誘導(dǎo)抑癌基因或癌基因在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)生特異性調(diào)控，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。若miRNA的靶基因?yàn)榘┗?，而miRNA的表達(dá)水平下調(diào)，使其編碼的蛋白表達(dá)上調(diào)，對腫瘤的形成起到促進(jìn)作用。反之，如果miRNA的靶基因?yàn)橐职┗?，而miRNA的表達(dá)水平下調(diào)，使其編碼的蛋白表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的生成。

miRNA-152的功能復(fù)雜多樣，在不同來源的腫瘤中表現(xiàn)出不同的病理生理特性。研究表明，miRNA-152表達(dá)水平的下降會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、侵襲和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)[19]。在多種腫瘤中，如消化系統(tǒng)腫瘤和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤等，miRNA-152的表達(dá)發(fā)生異常。新近研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌中miRNA-152的作用與磷酸脂酶和張力蛋白同源基因有關(guān)，miRNA-152的過表達(dá)明顯抑制了細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對胃癌的發(fā)生發(fā)展起抑制作用[20]。研究證實(shí)[21]，在癌細(xì)胞中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶-1(DNA methyltran sferasel,DNMT1)在啟動(dòng)子區(qū)域磷酸胞甘酸(CpG)甲基化的反饋機(jī)制是導(dǎo)致miRNA-152表達(dá)量下調(diào)的原因。在前列腺癌中，miRNA-152作為一種抑癌基因,可以通過靶基因轉(zhuǎn)移生長因子-ɑ(TGF-ɑ)抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[22]。miRNA-152在膀胱癌組織中表達(dá)明顯低于癌旁正常組織，在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮抑癌基因的作用[23]。最近的一項(xiàng)研究顯示，miRNA-152在肺癌患者中的表達(dá)水平與鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌患者的生存率有關(guān)[24]。在非小細(xì)胞肺癌中，通過調(diào)控靶基因FGF2和ADAMI7的表達(dá)，使miRNA-152的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抑制非小細(xì)胞肺癌的增殖和侵襲[25-26]。Qin等[27]發(fā)現(xiàn)miRNA-152可能通過靶向FOXP 1抑制卵巢癌細(xì)胞增殖和遷移進(jìn)程，且miR-152和FOXP1水平與3級和4級卵巢腫瘤組織呈負(fù)相關(guān)；Ge等[28]研究同樣發(fā)現(xiàn)miRNA-152在乳腺癌細(xì)胞中低表達(dá)，且可通過抑制PI3K/Akt通路的激活來抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。研究表明miRNA-152在結(jié)腸癌等多種實(shí)體腫瘤中表達(dá)下調(diào)[29]。也有研究發(fā)現(xiàn)miRNA-152的表達(dá)在宮頸癌中起腫瘤抑制作用[30]。此外，有研究顯示miRNA-152在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，且可通過調(diào)控MMP-3及NRP-2的表達(dá)抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲及血管生成[31]。

三、miRNA-152與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

近年來研究報(bào)道，多種miRNA在子宮內(nèi)膜癌中扮演著促癌或抑癌的雙重角色。Mitamura等[32]發(fā)現(xiàn)miRNA-31通過抑制Hippo信號通路來促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞周期素D1(CCND1)的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞增殖，對腫瘤的生成起促進(jìn)作用，并證實(shí)miRNA-31的過表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的不良預(yù)后密切關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)miRNA-302b、miRNA-302c起抑癌基因作用，在子宮內(nèi)膜癌中低表達(dá)，抑制癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[33-34]。

多種miRNA都參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展過程，miRNA-152作為miRNA的一員，現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌中已成為研究的熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-152可使抑癌因子FOXO 1在子宮內(nèi)膜癌HEC-1B細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，從而對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展起促進(jìn)作用[35]。有研究顯示，hsa-miRNA-152在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展中起著極其重要的作用，與正常組織相比，hsa-miRNA-152在子宮內(nèi)膜癌中被抑制[7]。也有學(xué)者認(rèn)為，在子宮內(nèi)膜癌中，組蛋白乙酰化和DNA甲基化可使miRNA-152過表達(dá)，使其發(fā)揮抑癌基因作用，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞的生長、增殖及分化等起抑制作用[3]。Tsuruta 等[36]也證實(shí)了miRNA-152作為抑癌基因，在子宮內(nèi)膜癌中通過DNA甲基化引起表觀遺傳學(xué)沉默，促使子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，并進(jìn)一步證實(shí)miRNA-152靶向作用DNMT1。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了去甲基化的DNA使抑制靶基因DNMT1表達(dá)的miRNA-152恢復(fù)活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Xu等[37]的研究中發(fā)現(xiàn)miRNA-152與DNMT1呈負(fù)相關(guān)，這與抑制DNMT1表達(dá)導(dǎo)致甲基化水平降低有關(guān)。如miRNA-152可在轉(zhuǎn)錄水平抑制靶基因DNMT1的表達(dá)，從而使miRNA啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平降低。相反，靶基因DNMT1的過表達(dá)可導(dǎo)致miRNA啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化水平，使miRNA-152的表達(dá)降低。也有研究顯示，孕酮可能通過誘導(dǎo)微RNA-152-3p的表達(dá)而抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖，CDC14A可能是微RNA-152-3p對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞作用的靶蛋白之一[38]。也有研究顯示，在Ishikawa、HEC-1B和KLE細(xì)胞中miRNA-152阻斷子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞周期中的G1/S轉(zhuǎn)換，并通過下調(diào)其靶基因WNT-1來抑制細(xì)胞的增殖能力[39]。Xie等[19]也發(fā)現(xiàn)miRNA-152在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮著腫瘤抑制因子的作用，并通過抑制CDC25B的表達(dá)誘導(dǎo)G2/M期阻滯，進(jìn)而抑制人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系的增殖。Yang等[40]的研究中發(fā)現(xiàn)SNHG8通過miRNA-152靶向c-MET調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖。

四、結(jié)語

子宮內(nèi)膜癌的病因不明，其發(fā)病與遺傳、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病及激素治療等有關(guān)，然而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制至今仍未明確，子宮內(nèi)膜癌的形成及轉(zhuǎn)移可能與多基因和蛋白分子的共同作用有關(guān)。目前，子宮內(nèi)膜癌的治療主要是手術(shù)治療，雖然預(yù)后較好，生存率顯著提高，但對于患者創(chuàng)傷性大，因此，臨床上迫切需要尋找一種創(chuàng)傷性小的能早期診斷及有效治療的生物分子制劑進(jìn)行靶向治療。許多研究發(fā)現(xiàn)，miRNA參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等過程[32]。隨著對miRNA研究的不斷深入，miRNA將來可成為一個(gè)有效的新靶點(diǎn)應(yīng)用于臨床[41]。大量研究證明，腫瘤相關(guān)的miRNA可作為基因治療的新靶點(diǎn)，敲除癌基因性miRNA和引入抑癌基因性miRNA將是基因治療的新方向[39]。近年來，分子靶向治療已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)，通過預(yù)測腫瘤的生物學(xué)標(biāo)記物，可以為治療子宮內(nèi)膜癌提供新的靶點(diǎn)和思路。但目前miRNA在生物研究領(lǐng)域和臨床應(yīng)用中仍存在一定差距，但相信隨著大量的前期臨床研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的深入發(fā)展，若能將其作為新型的診斷手段，將具有一定的臨床意義和廣闊的應(yīng)用前景。