任珂 魏瑗 趙揚(yáng)玉

正常女性妊娠期及分娩期體內(nèi)凝血、抗凝及纖溶功能均發(fā)生明顯改變，表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)，且雙胎妊娠較單胎妊娠更為高凝。妊娠期血液高凝狀態(tài)有利于產(chǎn)后快速止血，但異常高凝狀態(tài)也可誘發(fā)多種妊娠期并發(fā)癥，如胎兒生長(zhǎng)受限、子癇前期等[1]。孕期進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)可早期發(fā)現(xiàn)凝血功能異常改變。

雙胎之一胎死宮內(nèi)(SIUFD)指雙胎妊娠孕14周后發(fā)生的雙胎之一死亡，其發(fā)生率約1%[2]。早期認(rèn)為SIUFD對(duì)母體無(wú)明顯影響，但近期研究表明，死胎分泌促凝物質(zhì)進(jìn)入母體可能引起母體凝血功能異常，尤其SIUFD后3～5周更易出現(xiàn)凝血機(jī)能紊亂，甚至DIC[3]，因此，發(fā)生SIUFD后常規(guī)需要監(jiān)測(cè)母體凝血功能。

妊娠期常用凝血功能指標(biāo)包括血小板、纖維蛋白原、D-二聚體等。

一、血小板

血小板的黏附、聚集功能在人體止血及凝血過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。由于妊娠期血液稀釋及胎盤(pán)單位消耗，血小板數(shù)目會(huì)降低，與單胎妊娠相比，雙胎妊娠孕婦血小板降低更明顯。Tsunoda 等[4]的研究表明雙胎妊娠孕婦在(28.6±1.0)周、(35.2±1.2)周時(shí)血小板數(shù)目分別為(244±60)×109/L、(205±59)×109/L，相較于單胎妊娠孕婦在(28.6±0.8)周、(36.8±1.2)周時(shí)血小板數(shù)目分別為(238±58)×109/L、(231±60)×109/L。Umazume等[5]的研究表明，雙胎妊娠孕婦產(chǎn)前血小板數(shù)目甚至可低至181×109/L。血小板的生理性降低并不會(huì)對(duì)凝血機(jī)能產(chǎn)生顯著影響[ 6]，當(dāng)發(fā)生HELLP綜合征等合并癥時(shí)，血小板才會(huì)顯著低于正常水平，因此，監(jiān)測(cè)血小板數(shù)目可為預(yù)測(cè)重度子癇前期、HELLP綜合征提供一定參考。

二、凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)

目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為正常妊娠狀態(tài)下，凝血因子增加、抗凝成分減少、纖溶功能降低，最終表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)。但也有學(xué)者認(rèn)為妊娠期間凝血、抗凝及纖溶活性均增強(qiáng)，從而使得凝血、抗凝處于平衡狀態(tài)。而雙胎妊娠凝血-抗凝系統(tǒng)活性會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)[7]。

1.凝血系統(tǒng)功能指標(biāo)

(1)纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)g)：凝血因子相繼活化生成的凝血酶使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，最終形成血凝塊達(dá)到永久性止血。研究表明，單胎妊娠纖維蛋白原從早孕期即開(kāi)始緩慢升高，晚孕期纖維蛋白原可達(dá)非妊娠期的2倍[8]。Yamada等[9]的一項(xiàng)研究提示，雙胎妊娠孕晚期的纖維蛋白原會(huì)降低，孕32～33周、孕34～35周纖維蛋白原分別為(403±63)mg/dL、(403±77)mg/dl，而孕36～37周纖維蛋白原僅為(366 ± 57)mg/dl。Morikawa等[10]的研究同樣表明雙胎妊娠孕婦產(chǎn)前纖維蛋白原小于420 mg/dl。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示，雙胎妊娠孕晚期凝血功能更為亢進(jìn)，繼發(fā)纖維蛋白原消耗，但同時(shí)，纖維蛋白原的降低進(jìn)一步增加了雙胎妊娠產(chǎn)后出血的發(fā)生率。研究表明，分娩前的纖維蛋白原水平是預(yù)測(cè)發(fā)生產(chǎn)后出血有意義的指標(biāo)，2 g< Fg < 4 g發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)后出血的陰性預(yù)測(cè)值是79%，F(xiàn)g≤2 g發(fā)生產(chǎn)后出血的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值是100%[11]。

(2) 活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)與凝血酶時(shí)間(TT)：研究表明，妊娠期女性較非妊娠期女性APTT、PT及TT縮短[12]，但尚無(wú)研究明確雙胎妊娠及單胎妊娠這三項(xiàng)指標(biāo)之間的差別。

2.抗凝系統(tǒng)功能指標(biāo)

(1)抗凝血酶-Ⅲ(Antithrombase-Ⅲ，AT-Ⅲ)：AT-Ⅲ是血液中主要的抗凝物，占人體總抗凝能力的75%。目前，尚無(wú)研究明確指出雙胎妊娠孕婦的AT-Ⅲ正常范圍。但已有研究表明[4]，單胎妊娠AT-Ⅲ活性不會(huì)有明顯變化，但雙胎妊娠AT-Ⅲ活性會(huì)有較明顯降低，且隨著孕周增加，其活性逐漸下降，雙胎妊娠孕婦在(28.6±1.0)周、(35.2±1.2)周時(shí)AT-Ⅲ活性分別為(111.0±8.2)%、(91±12)%，相較于單胎妊娠孕婦在(28.6±0.8)周、(36.8±1.2)周時(shí)AT-Ⅲ活性分別為(111±9.7)%、(106±12)%。同時(shí)研究表明雙胎妊娠孕晚期2～5周內(nèi)AT-Ⅲ活性下降大約20%[13]。AT-Ⅲ活性保持在70%以上是維持抗凝血功能正常的指標(biāo)[14]。Tsunoda等[4]研究表明AT-Ⅲ活性降低與肝功能異常有相關(guān)性，急性脂肪肝及HELLP綜合征患者常表現(xiàn)為AT-Ⅲ活性降低(甚至早于臨床癥狀)，而同時(shí)雙胎妊娠AT-Ⅲ活性較單胎妊娠明顯偏低，因此，Tsunoda等認(rèn)為雙胎妊娠所導(dǎo)致的AT-Ⅲ活性降低與其更容易并發(fā)急性脂肪肝或HELLP綜合征有關(guān)，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)可有效預(yù)測(cè)急性脂肪肝及HELLP綜合征。

(2)蛋白質(zhì)C抗凝系統(tǒng)：蛋白質(zhì)C系統(tǒng)主要包括蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、蛋白質(zhì)C抑制物及凝血酶調(diào)節(jié)蛋白。正常孕婦妊娠期蛋白C及蛋白S活性均降低[8]，也有實(shí)驗(yàn)表明蛋白C活性無(wú)明顯變化[15]。但目前尚無(wú)研究明確雙胎妊娠蛋白C抗凝系統(tǒng)的改變。

3.纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo)

(1)D-二聚體(D-dimer)：D-dimer是纖維蛋白降解產(chǎn)物之一，見(jiàn)于繼發(fā)性纖溶過(guò)程，是人體高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物。妊娠過(guò)程中隨著孕周的增加，D-dimer水平逐漸增加，且雙胎妊娠較之單胎妊娠D-dimer水平更高，雖然這種區(qū)別早孕期表現(xiàn)不明顯，但隨著孕周的增加，兩者相差越來(lái)越大。Yamada等[16]研究表明孕晚期雙胎妊娠D-dimer可達(dá)(4.0±2.1)g/L，而單胎妊娠為(2.3±2.2)g/L。Bar等[17]的研究同樣表明雙胎妊娠孕婦D-dimer水平較之單胎妊娠及非孕期女性明顯升高，且孕中晚期兩者差距更加明顯。D-dimer水平與靜脈血栓的發(fā)生密切相關(guān)，Kawaguchi等[18]的研究表明，孕婦較非孕期婦女發(fā)生下肢靜脈血栓的可能性增加4～6倍，在該項(xiàng)針對(duì)1 185名孕婦的研究中，有3名孕婦發(fā)生臨床下肢靜脈血栓，5名孕婦發(fā)生亞臨床下肢靜脈血栓，D-dimer水平均大于14 μg/ml，而對(duì)于D-dimer水平小于14 μg/ml的孕婦均沒(méi)有發(fā)生下肢靜脈血栓。雙胎妊娠降低的血小板及纖維蛋白原水平、升高的D-dimer水平提示其較單胎妊娠更為高凝。

對(duì)于發(fā)生雙胎之一胎死宮內(nèi)患者，至今已有多篇文章[2,19-20]報(bào)道其可繼發(fā)母體DIC，對(duì)此類病例凝血指標(biāo)進(jìn)行分析可看到，雖然各項(xiàng)凝血指標(biāo)變化均在正常范圍之內(nèi)，但D-dimer水平有顯著升高(Hackney等[19]所報(bào)道的病例母體D-dimer水平超過(guò)20 g/L)，也提示SIUFD繼發(fā)體內(nèi)高凝及纖溶亢進(jìn)可能。

(2)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)與α2-抗纖溶酶(α2-AP)：正常情況下，血漿中的纖溶酶以無(wú)活性的纖溶酶原形式存在，其在纖溶酶激活物作用下可激活成纖溶酶。纖溶酶原激活物主要包括t-PA或尿激酶型纖溶酶原激活物。同時(shí)，體內(nèi)有多種物質(zhì)可抑制纖溶系統(tǒng)活性，主要包括PAI及α2-抗纖溶酶(α2-AP)。

研究表明，妊娠過(guò)程中t-PA水平會(huì)升高[21]，并且與纖維蛋白原的升高保持一致。但也有研究表明妊娠過(guò)程中t-PA未升高，甚至輕微降低[22]。但對(duì)于PAI及α2-AP，多個(gè)研究都表明其水平在中晚孕期會(huì)明顯增加，Chen等[12]的研究提示孕晚期PAI可達(dá)(83.2±9.2)ng/ml。不過(guò)，Hayashi等[7]的研究表明雙胎妊娠期間纖溶功能并無(wú)明顯增強(qiáng)。

綜上所述，雙胎妊娠較單胎妊娠孕期血液系統(tǒng)更為高凝，尤其發(fā)生雙胎之一胎死宮內(nèi)后更易表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)。通過(guò)監(jiān)測(cè)妊娠期間凝血相關(guān)指標(biāo)，能及早發(fā)現(xiàn)其異常的改變，對(duì)早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防妊娠并發(fā)癥及合并癥有重要意義。