郭葉青 姚穗

銀屑病是一種慢性自身免疫性皮膚病，國內(nèi)患病率約0.47%[1]。妊娠期泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPPP)是銀屑病中罕見且嚴(yán)重類型，被稱為孕婦最危險(xiǎn)的皮膚病，起病急，易復(fù)發(fā)，治療困難[2]。2017年8月本院收治1例雙胎妊娠合并膿皰型銀屑病，經(jīng)過及時(shí)診治，母兒預(yù)后良好，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

患者 女，34歲，因“妊娠32+4周，下腹痛半月，全身紅斑及膿皰12d”于2017年8月16日入院?；颊咭?qū)m內(nèi)孕31+周雙活胎先兆早產(chǎn)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行保胎治療，予以地塞米松6 mg Q12H共4次促胎肺成熟，停藥后軀干及四肢出現(xiàn)散點(diǎn)紅斑，后逐漸擴(kuò)散全身，伴有瘙癢、破潰，全身膿皰疹樣改變，發(fā)熱至39℃。既往有銀屑病6年，予以中藥治療后病情穩(wěn)定2年，否認(rèn)家族遺傳病史?？紤]銀屑病復(fù)發(fā)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以氫化考地松軟膏外用、潑尼松靜滴、抗感染等治療后，體溫下降但皮疹無好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)至本院。

體格檢查：體溫36.5℃，脈搏78次/分，血壓110/70 mmHg，呼吸20次/分，全身皮膚可見散在多發(fā)膿皰疹，部分滲液、脫皮，部分已結(jié)痂，伴有臭味(見圖1)。面部皮膚無損害。心肺聽診未見明顯異常，腹隆，全腹無明顯壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。

產(chǎn)科情況：宮高32 cm，腹圍94 cm，頭先露，胎方位LOA/ROA，胎心142/138次/分，未捫及明顯宮縮。

陰道檢查：宮口未開，容受50%，質(zhì)地中，居中。

臨床診斷：宮內(nèi)孕32+周LOA/ROA雙活胎先兆早產(chǎn)，妊娠期泛發(fā)型膿皰型銀屑病。

入本院后行血常規(guī)示W(wǎng)BC 18.3×109/L，NEUT(%)88%，Hb 98 g/L，CRP38 mg/L，降鈣素原18.29 ng/ml，鈣2.04 mmol/L，性病全套示真菌陽性，維生素A(VitA)濃度0.06 mg/L。入院后請(qǐng)皮膚科醫(yī)師會(huì)診指導(dǎo)用藥，予以地塞米松 10 mg Qd靜滴，免疫球蛋白10 g Qd靜滴，頭孢哌酮舒巴坦鈉、美羅培蘭抗感染(膿皰分泌物培養(yǎng)提示真菌、溶血葡萄球菌感染)，復(fù)合維生素口服，監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況。擬待患者皮疹好轉(zhuǎn)后擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)，而患者于2017年8月30日早產(chǎn)臨產(chǎn)，結(jié)合患者?？茥l件，且雙胎均為頭位，經(jīng)陰道分娩出兩活男嬰，Apgar評(píng)分均為8～9分，體重為1 790 g/1 720 g，外觀無畸形，全身無皮疹，新生兒系“早產(chǎn)兒”均轉(zhuǎn)NICU繼續(xù)治療。順利分娩后予以萬古霉素1g Bid+氟康唑靜滴，雷公藤多苷片20 mg Tid，鹵米松和卡泊三醇軟膏、地奈德乳膏外用。見圖2。

注：可見散在多發(fā)膿皰疹，部分滲液、脫皮圖1 入院時(shí)患者皮疹圖

注：全身皮疹以紅皮為主，無水泡及脫皮圖2 分娩時(shí)患者皮疹圖

患者分娩后6 d好轉(zhuǎn)出院，當(dāng)時(shí)全身以腹部和腹股溝皮疹明顯，以紅皮為主，無水泡及脫皮(見圖3)，產(chǎn)后42 d復(fù)診時(shí)已痊愈。新生兒均預(yù)后良好。

注：以腹部和腹股溝皮疹明顯，以紅皮為主，無水泡及脫皮圖3 患者出院時(shí)皮疹圖

討論

1. GPPP診斷與鑒別：GPPP是一種罕見的妊娠期皮膚病，典型癥狀常在孕晚期出現(xiàn)。其病因和發(fā)病機(jī)理至今仍未完全清楚，其發(fā)病機(jī)理被認(rèn)為具有免疫介導(dǎo)性，在遺傳背景和環(huán)境觸發(fā)之間有復(fù)雜的相互作用[2]。臨床上以急性、亞急性、偶爾慢性開始，發(fā)生粟粒大小無菌性膿皰為特征，臨床類型與發(fā)病年齡、有無個(gè)人或家族銀屑病病史有關(guān)[3]。本文病例患者有銀屑病史，且在膿皰出現(xiàn)前有典型銀屑病的皮損，在原有斑塊或紅皮病皮疹上出現(xiàn)膿皰，結(jié)合皮膚科高年資醫(yī)師會(huì)診，GPPP診斷成立。但需與以下疾病鑒別：(1)皰疹樣膿皰病[4]。此病發(fā)病急驟，在紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)廣泛的膿皰，多見于女性，尤其是妊娠婦女，常伴血鈣、血清維生素D降低，且通常沒有銀屑病家族史，分娩后或終止妊娠皮疹可自行消退緩解，再次妊娠可復(fù)發(fā)。(2)皰疹樣天皰瘡 (pemphigus herpetiformis，PH)。這是一種少見的變異型天皰瘡，其臨床表現(xiàn)類似皰疹樣皮炎，多為泛發(fā)性環(huán)狀或回狀紅斑，其上有緊張性水皰、糜爛面或結(jié)痂，尼氏征常為陰性，患者自覺明顯瘙癢。組織病理上常表現(xiàn)為表皮海綿水腫形成，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤顯著，而棘層松解細(xì)胞少見或缺如[5]。(3)急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。臨床特征為突然發(fā)生的、在水腫性紅斑上出現(xiàn)密集非毛囊性小膿皰 (直徑<5 mm)，發(fā)疹前常有用藥史，膿皰常在15 d內(nèi)消退[6]。

2. GPPP與妊娠：妊娠對(duì)GPPP病情的影響不可預(yù)測，有明顯個(gè)體差異。文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠期37.2%～56.0%的患者病情緩解，16.0%～26.4%出現(xiàn)病情惡化。產(chǎn)后大多自然緩解，但在產(chǎn)后6～8周62.0%～87.0%的患者可能病情復(fù)發(fā)。再次妊娠易復(fù)發(fā)，且病情加重[7]。

孕期緩解可能與以下機(jī)制有關(guān)，即妊娠時(shí)機(jī)體處于免疫耐受狀態(tài)，免疫系統(tǒng)由Th1向Th2偏移，細(xì)胞因子IL-4、IL-10等因子增加[2]，從而有利于銀屑病的緩解。另有研究[7]提出，妊娠期銀屑病的緩解與高雌激素水平相關(guān)。高劑量雌激素通過抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答，減少角化細(xì)胞因子和趨化因子，恢復(fù)氧化還原反應(yīng)的平衡，增強(qiáng)皮膚屏障，從而改善銀屑病。此外，孕期免疫相關(guān)激素，如糖皮質(zhì)激素、催乳素、胎盤升乳素、絨促性腺激素等水平升高，也協(xié)助改善銀屑病[8]。

而GPPP易在孕晚期發(fā)病，推測與以下機(jī)制有關(guān)：(1)可能與雌激素刺激角質(zhì)細(xì)胞增殖和血管新生有關(guān)[7]。(2)與低鈣血癥和皮膚來源的抗白細(xì)胞蛋白酶活性下降等因素有關(guān)[2]。此孕婦血清提示VitA水平顯著下降。曾有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，紅斑型銀屑病和皰疹型銀屑病患者血清中的VitA水平顯著下降[9]。也有學(xué)者報(bào)道，長期透析的銀屑病患者使用VitA衍生物后病情明顯好轉(zhuǎn)[10]。本例患者病情惡化可能與以上因素有關(guān)。此外，感染、激素、吸煙、皮損、壓力等因素可誘發(fā)銀屑病的發(fā)生[11]，結(jié)合本例患者膿皰分泌物培養(yǎng)提示有真菌、溶血葡萄球菌感染，考慮感染誘發(fā)可能性大?；颊唠m病情發(fā)展于促胎肺成熟治療后，但后續(xù)使用激素治療后病情好轉(zhuǎn)，且有文獻(xiàn)指出單療程地塞米松促胎肺成熟的患者，感染率無顯著上升[12]，故考慮激素撤退并非主要誘因。

目前，關(guān)于銀屑病對(duì)妊娠期母兒的影響文獻(xiàn)報(bào)道并不一致，有學(xué)者[13]指出母體有發(fā)生感染、敗血癥等風(fēng)險(xiǎn)，可能增加自然流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、低出生體重兒、巨大兒、早產(chǎn)等的發(fā)生率，但母體死亡較罕見。GPPP可致妊娠晚期出現(xiàn)胎盤功能減退，致胎兒窘迫，突發(fā)胎動(dòng)消失，繼之胎死宮內(nèi)，且病情越重，持續(xù)時(shí)間越長，胎盤功能低下的發(fā)生率越高[14]。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者死胎率無明顯增加[15]。

3. GPPP的治療：美國銀屑病基金會(huì)醫(yī)學(xué)委員會(huì)[16]推薦治療包括(1)一線治療。使用潤膚露和局部使用激素；皮質(zhì)醇類藥物和預(yù)防性使用抗生素大大減少了母體死亡。同時(shí)需注意維持水電解質(zhì)平衡。(2)二線治療。使用窄譜或廣譜紫外線、腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑；TNF抑制劑對(duì)妊娠結(jié)局影響的相關(guān)研究不足。針對(duì)需要使用TNF抑制劑的生育年齡婦女，利昔單抗是B類藥，孕期使用是安全的，但需進(jìn)行個(gè)體分析指導(dǎo)[17]。(3)三線治療。系統(tǒng)性類固醇和環(huán)孢菌素。對(duì)激素耐藥的孕婦可以使用環(huán)孢菌素，目前，國外meta分析暫未提示環(huán)孢菌素在孕期使用有致畸作用，但是有發(fā)生早產(chǎn)和新生兒畸形的傾向[18]。Flynn等[14]學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)兩例GPPP孕產(chǎn)婦孕期成功使用環(huán)孢菌素治療。

目前，針對(duì)妊娠期銀屑病并無特效及根治方案。本例患者為雙胎，且孕期未注重補(bǔ)充維生素等原因致患者血清VitA水平顯著下降，結(jié)合既往學(xué)者使用VitA衍生物后可顯著改善銀屑病患者病情[19]。因VitA過量可出現(xiàn)中毒反應(yīng)，調(diào)查發(fā)現(xiàn)銀屑病婦女在備孕期不注重多種復(fù)合維生素或葉酸的補(bǔ)充[20]。阿維A酸是孕期禁用藥，而阿維A酸是VitA的代謝的中間產(chǎn)物。針對(duì)銀屑病再次妊娠的患者，孕早期開始適量補(bǔ)充VitA，可能有益于控制或者延緩疾病的復(fù)發(fā)。