鄭嬋娟，夏文廣，段璨，李正良，張璇，王娟，張偉

腦卒中后約70%～80%存在運(yùn)動功能障礙，尤其是上肢功能，研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)病6個月后仍有50%以上的患者存在上肢和手的功能障礙，嚴(yán)重影響其日常生活活動能力[1-2]。越來越多的證據(jù)支持非侵入性腦刺激技術(shù)聯(lián)合運(yùn)動技能訓(xùn)練是一種新的治療策略[3]。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)利用1～2mA的微弱電流作用于大腦皮質(zhì)，通過直接調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性而發(fā)揮調(diào)控大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的積極作用[4]，采用tDCS治療卒中后各種功能障礙是目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本研究采用隨機(jī)、雙盲、對照的方法觀察陽極經(jīng)顱直流電刺激(anodal transcranial direct current stimulation, a-tDCS)聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療對卒中患者上肢及手運(yùn)動功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2017年3月～2018年12月進(jìn)入我院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心及神經(jīng)內(nèi)科的腦卒中伴上肢運(yùn)動障礙的281例患者進(jìn)行篩查。本研究經(jīng)湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審核同意(2016059)，臨床試驗注冊號為：ChiCTR-IOR-15006429，所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1995 年中華醫(yī)學(xué)會修訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》，CT或MRI確診為初發(fā)腦卒中；病程2～8周；患側(cè)上肢及手無周圍神經(jīng)損傷或其他外傷；年齡40～80歲；患肢感覺功能正常；意識清楚，配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、肝、腎等病變者；精神失?；蛘J(rèn)知功能嚴(yán)重低下，不能完成各項評定者；嚴(yán)重失語癥患者；顱內(nèi)壓增高、腫瘤、妊娠者；裝有心臟起搏器、顱內(nèi)金屬植入物、磁片等；個人或家族精神病史或癲癇病史者；其他顯著的肢體病損，如骨折、嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎、截肢等；既往使用tDCS治療者；納入研究的前3個月內(nèi)使用過抗抑郁、抗焦慮、鎮(zhèn)靜類等影響皮層興奮性藥物者。根據(jù)Hesse等[5]的實驗，使用樣本量計算軟件(study size software 3.0)，取typeⅠerror of 5%和80% power，得到每組最少樣本量40例，允許20%的脫落率，總樣本量96例。將入選對象隨機(jī)分為觀察組49例、對照組47例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

1.2 方法 參與該研究的評定者和治療師均給予統(tǒng)一培訓(xùn)，實行研究者、受試者、操作者及統(tǒng)計者分離的雙盲設(shè)計。整個治療期間，患者在單獨(dú)隔離的治療間里接受治療，避免相互交流；治療師禁止向患者詢問a-tDCS治療時的主觀感受，盡可能實施盲法。2組患者治療順序為tDCS治療結(jié)束后進(jìn)行常規(guī)康復(fù)治療。觀察組患者使用IS200型智能電刺激儀(四川省智能電子實業(yè)公司)，采用a-tDCS刺激模式，將電級片置于患側(cè)大腦半球運(yùn)動區(qū)(M1區(qū))，參考電極置于健側(cè)肩部，刺激強(qiáng)度為1.5mA，每次20 min，每日1次，每周5次，連續(xù)4周。對照組患者采用tDCS假刺激，電極片放置部位、治療時間及療程等與觀察組相同，但電刺激儀無刺激信號輸出。2組患者均使用常規(guī)藥物及康復(fù)治療，每日1次，每周5次，連續(xù)4周。常規(guī)藥物治療：抗血小板聚集、個體化的降壓治療、他汀類降脂藥物，調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊及控制血糖等治療。常規(guī)康復(fù)治療：采取系統(tǒng)、綜合的康復(fù)治療方案，主要包括運(yùn)動療法、作業(yè)療法及物理因子治療等。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 在治療前和治療4周后對2組患者進(jìn)行以下評定:①上肢運(yùn)動功能評定：采用上肢Fugl-Meyer運(yùn)動功能評定量表(Fugl-Meyer motor assessment-upper extremities, FMA-UE)[6]，總分66分，分值越低，上肢運(yùn)動功能障礙越嚴(yán)重。②Wolf上肢運(yùn)動功能評定：采用WMFT評定量表(Wolf Motor Function Test, WMFT)[7]，該量表由15個項目組成，分?jǐn)?shù)越高，動作質(zhì)量越好。③日常生活活動能力評定：采用改良Barthel指數(shù)量表(Modified Barthel Index, MBI)[9]，總分100分，分?jǐn)?shù)越高，活動能力越好。④偏癱上肢運(yùn)動及手功能評定：采用Brunnstrom評定量表[8]，將肢體恢復(fù)的過程分為Ⅰ期～Ⅵ期6個階段，等級越高，運(yùn)動模式及質(zhì)量越好。⑤不良反應(yīng)情況：據(jù)文獻(xiàn)報道tDCS的不良反應(yīng)主要包括電極片放置處皮膚過敏、瘙癢、不舒適感及疼痛，頭痛、惡心、注意力不集中、失眠、癲癇等[10]。

2 結(jié)果

治療過程中，對照組有7例患者退出(3例對該研究失去興趣，2例放棄治療，1例赴外地治療，1例失訪)；觀察組有8例患者退出(6例對該研究失去興趣，1例因時間沖突退出，1例拒絕治療)。最后觀察組有41例患者，對照組有40例患者納入研究。

2.1 2組患者FMA-UE、WMFT及MBI評分比較 治療4周后，2組患者FMA-UE、WMFT及MBI評分較治療前均明顯提高(均P<0.01)，且觀察組各項評分較對照組均明顯提高(P<0.01，0.05)，見表2。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組治療前后FMA-UE、WMFT及MBI評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.01；與對照組比較，bP<0.01，cP<0.05

2.2 2組患者患側(cè)上肢及手的Brunnstrom分期比較 治療4周后，2組患者上肢及手Brunnstrom分期與治療前比較均明顯改善(均P<0.01)，且觀察組上肢及手Brunnstrom分期較對照組改善情況均更顯著(P<0.01，0.05)，見表3，4。

2.3 不良反應(yīng) 2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。觀察組僅出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為電極片放置處皮膚瘙癢1例、睡眠障礙1例；對照組頭暈1例。所有患者在治療中及治療后均未發(fā)生癲癇。以上不良反應(yīng)患者均能耐受，無需特別處理且短時間自行緩解，不影響后續(xù)的治療。

3 討論

tDCS作為一種非侵入性腦刺激技術(shù)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于腦卒中、顱腦損傷、脊髓損傷、抑郁癥、慢性疼痛綜合癥、藥物成癮等的治療[11]，其使用方便，大的電極容量影響更多的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；簡便易攜帶，在進(jìn)行tDCS治療的同時可實施其它康復(fù)治療；不良反應(yīng)少；價格便宜，適合在我國開展。tDCS促進(jìn)卒中后上肢運(yùn)動功能恢復(fù)的機(jī)制尚不完全清楚，其可能為[12-13]：①tDCS具有極性：陽極刺激提高興奮性，陰極則降低其興奮性；②腦神經(jīng)元膜電位的變化：不同極性的刺激電極引起靜息膜電位超極化或去極化是不同的；③與大腦的可塑性調(diào)節(jié)有關(guān)：通過促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)而影響突觸可塑性，還可能誘導(dǎo)動作誘發(fā)電位的可塑性發(fā)生變化；④增加大腦血流量：通過調(diào)節(jié)神經(jīng)血管單元或調(diào)節(jié)腦微血管而改善大腦血供，減少缺血半暗帶腦組織的凋亡。本課題組前期循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)a-tDCS促進(jìn)了腦卒中患者手運(yùn)動功能的恢復(fù)，有一定的臨床應(yīng)用前景，但仍需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲試驗，提供有力證據(jù)[14]?；谝陨锨闆r，我們設(shè)計了該臨床研究，且研究對象為卒中后2～8周恢復(fù)早期的患者，探討a-tDCS的早期介入對上肢運(yùn)動功能恢復(fù)的影響。

在本研究中，經(jīng)過4周的治療后，2組患者FMA-UE、WMFT及MBI評分較治療前均明顯提高，且觀察組各項評分較對照組均明顯提高，這說明a-tDCS促進(jìn)了腦卒中后患者上肢及手功能的恢復(fù)，從而提高其日常生活能力。且本研究還發(fā)現(xiàn)無論是采用FMA-UE、WMFT評分還是Brunnstrom分期評價上肢和手運(yùn)動恢復(fù)的質(zhì)量方面，其結(jié)果都是一致的，提示應(yīng)用a-tDCS結(jié)合常規(guī)康復(fù)治療有助于腦卒中患者上肢運(yùn)動模式和運(yùn)動質(zhì)量的改善，是一種有效的康復(fù)策略。本研究先進(jìn)行tDCS治療，主要考慮tDCS除即刻效應(yīng)外，其后效應(yīng)也是發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵，在后效應(yīng)時間段內(nèi)，存在大腦皮層突觸活性變化，給予常規(guī)康復(fù)治療，可塑性更強(qiáng)，療效更持久。Massetti等[15]研究發(fā)現(xiàn)tDCS聯(lián)合虛擬現(xiàn)實技術(shù)較單一的tDCS或虛擬現(xiàn)實訓(xùn)練有更好的治療效果，其后續(xù)效應(yīng)可持續(xù)20min，原因可能是tDCS和虛擬現(xiàn)實技術(shù)能夠相互促進(jìn)，增加治療的效果，也可能是一個短期的皮質(zhì)脊髓束的易化促進(jìn)了運(yùn)動功能的恢復(fù)；Figlewski等[16]研究發(fā)現(xiàn)a-tDCS聯(lián)合強(qiáng)制性使用能顯著改善卒中患者上肢的運(yùn)動功能，其WMFT評分的提高程度優(yōu)于單一治療組，本研究中FMA-UE和WMFT評分同樣顯示綜合治療方案優(yōu)于單一治療，與以上研究結(jié)論一致。本研究按照隨機(jī)臨床測試的要求，對患者上肢的運(yùn)動功能及日常生活能力進(jìn)行多維度的評價，研究提示tDCS的早期介入有助于腦卒中患者上肢運(yùn)動功能的恢復(fù)，有助于回歸家庭和社會，值得推薦和應(yīng)用。

表3 2組患者治療前后患側(cè)上肢Brunnstrom分期比較 例

表4 2組治療前后患側(cè)手Brunnstrom分期比較 例

Elsner等[17]通過對26例腦卒中后給予tDCS治療的臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行meta分析，其中16個研究組給予a-tDCS，11個研究組給予陰極tDCS，7個研究組給予雙側(cè)tDCS，發(fā)現(xiàn)陰極tDCS改善腦卒中后運(yùn)動功能及ADL方面具有更大的潛力；在安全性方面三種類型的tDCS治療，無顯著差異。本研究認(rèn)為a-tDCS能促進(jìn)卒中后上肢運(yùn)動功能的恢復(fù)，與之存在爭議，可能不同的刺激部位、不同的干預(yù)時期均影響了臨床試驗的結(jié)果。但該meta研究未對不同類型的tDCS刺激量及刺激部位等進(jìn)行具體描述。刺激電極的極性、電極片的大小、放置部位、電流的密度、強(qiáng)度、刺激時間及刺激組織的性質(zhì)共同決定了tDCS的治療效果。同時tDCS的研究較新，嚴(yán)格隨機(jī)對照的臨床研究較少，最佳刺激參數(shù)的選擇尚未明確，納入研究的文獻(xiàn)樣本量較小，治療時間不夠，導(dǎo)致結(jié)果可能不一致，存在偏倚因素。

研究期間，所有的研究對象均沒有發(fā)生任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)，僅僅少數(shù)患者有輕微的副反應(yīng)，且在治療結(jié)束后較短時間即可自行恢復(fù)。因此，a-tDCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療對于卒中后上肢運(yùn)動功能障礙具有療效肯定、安全、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。

本研究探討了a-tDCS對腦卒中恢復(fù)早期上肢運(yùn)動功能障礙的影響，但腦卒中慢性期及后遺癥期tDCS的治療方案尚需要更多嚴(yán)格設(shè)計的、規(guī)范的、大樣本、多中心的臨床試驗，以便我們進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)分析，指導(dǎo)tDCS臨床應(yīng)用。同時本研究還存在一定的局限性，沒有對2組患者進(jìn)行長期的觀察和隨訪，其遠(yuǎn)期療效及長期穩(wěn)定性如何有待進(jìn)一步的探討；本研究中患者病灶部位因腦干區(qū)病例數(shù)較少，未對a-tDCS對不同腦損傷區(qū)上肢運(yùn)動功能恢復(fù)的影響進(jìn)行分層探討，a-tDCS的治療療效與腦卒中的病變部位是否有關(guān)也將是后續(xù)研究內(nèi)容。