薛鵬，李林潞，徐芃芃，王寧軍，王芳，朱世杰#

1北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京100029

2中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腫瘤科，北京100102

2018年全球腫瘤發(fā)病人數(shù)達(dá)1810萬人，腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的主要疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%的晚期腫瘤患者存在不同程度的自主神經(jīng)功能障礙[2-4]。盡管許多腫瘤患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的癥狀，如低血壓、胃輕癱和便秘，但是由于缺乏足夠的診斷工具，在該人群中自主神經(jīng)功能障礙難以量化診斷。由于腫瘤患者植物神經(jīng)功能紊亂的發(fā)生率較高，因此許多腫瘤患者可以從準(zhǔn)確的診斷和治療中受益[5]。

目前的臨床試驗(yàn)已證實(shí)，心率變異（heart rate variability，HRV）對中重度自主神經(jīng)功能障礙的診斷具有較高的特異度和陽性預(yù)測值，可作為一種診斷腫瘤患者中重度自主神經(jīng)功能障礙的可靠指標(biāo)。本文主要對HRV在腫瘤相關(guān)領(lǐng)域中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HRV分析方法及指標(biāo)

HRV是指逐次竇性心搏R-R間期之間的差異。HRV分析作為目前研究自主神經(jīng)功能的一種無創(chuàng)檢測手段，廣泛應(yīng)用于評估自主神經(jīng)功能和預(yù)測心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)[6]。目前HRV分析方法主要包括時(shí)域分析法、頻域分析法、非線性分析法3種。時(shí)域分析法是對采集到的逐次竇性心搏R-R間期（NN間期）的數(shù)值，按時(shí)間先后或心搏次數(shù)順序排列，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，從而獲得自主神經(jīng)對心律的調(diào)控情況。臨床上一般采用24小時(shí)長時(shí)程分析方法，常用的數(shù)據(jù)分析指標(biāo)主要包括NN間期標(biāo)準(zhǔn)差（the standard deviation of NN intervals，SDNN）、相鄰NN間期差值均方根（root mean square of successive differences，RMSSD）、相鄰NN間期差值超過50 ms的心搏數(shù)（the number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms，NN50）、三角指數(shù)等。頻域分析法是將隨時(shí)間改變的心率波動(dòng)曲線分解為不同的正弦曲線，從而可以獲取HRV頻譜，用以計(jì)算功率譜密度，主要用途是記錄自主神經(jīng)功能的變化情況，作為時(shí)域分析法的補(bǔ)充。臨床上一般使用5分鐘短時(shí)程分析方法，主要指標(biāo)為總功率（total power，TP）、極低頻（very low frequency，VLF）（0.005～0.040 Hz）、低頻（low frequency，LF）（0.040～0.150 Hz）和高頻（high frequency，HF）（0.150～0.400 Hz）、低頻功率的表化、高頻功率的表化、低頻功率與高頻功率的比值等[7]。非線性分析法目前仍處于探索階段，用于復(fù)雜系統(tǒng)分析，如心血管系統(tǒng)中醫(yī)證候分析[8]、自主神經(jīng)狀態(tài)變化[9]等，常用的非線性指標(biāo)包括復(fù)雜度、關(guān)聯(lián)維、近似熵。

目前，國內(nèi)外的研究多集中于HRV在冠心病、糖尿病的治療及預(yù)后判斷中的應(yīng)用[10-12]。HRV對阻塞性睡眠呼吸[13]、高血壓[14]、擴(kuò)張型心肌病[15]等疾病的病因分析、治療效果和預(yù)后預(yù)測具有參考意義。此外，HRV還可以檢測心臟移植患者的排斥反應(yīng)[15]。

2 HRV對腫瘤患者癥狀的評價(jià)作用

植物神經(jīng)功能紊亂在腫瘤患者中很常見，并可能對生活質(zhì)量和病死率產(chǎn)生負(fù)面影響。腫瘤患者大多伴有低血壓、胃輕癱和便秘等癥狀，但是由于缺乏足夠的診斷工具，自主神經(jīng)功能障礙難以被診斷和評估。因此腫瘤患者難以從準(zhǔn)確的診斷和治療中受益。Ewing評分是診斷自主神經(jīng)功能紊亂的標(biāo)準(zhǔn)，但是耗時(shí)長，需要患者密切配合，增加了診斷難度。HRV由于操作簡便，可應(yīng)用于自主神經(jīng)功能異常的診斷。HRV是反映交感神經(jīng)-副交感神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)，在炎癥、疾病和創(chuàng)傷患者中降低。

惡病質(zhì)是晚期腫瘤患者的常見綜合征，Chau-han等[16]通過HRV功率譜分析腫瘤合并惡病質(zhì)患者和健康志愿者的自主神經(jīng)功能，結(jié)果顯示，腫瘤合并惡病質(zhì)患者的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能均低于健康志愿者，該試驗(yàn)為探索性試驗(yàn)，目的是探索腫瘤合并惡病質(zhì)患者自主神經(jīng)功能障礙的模式。

德國一項(xiàng)研究比較了乳腺癌患者和健康志愿者的HRV情況，結(jié)果顯示，在夜間睡眠中，所有乳腺癌患者的HRV參數(shù)均表現(xiàn)出低變異性、復(fù)雜性和低節(jié)奏性趨勢，在轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移患者中的差異較為明顯[17]。

美國學(xué)者研究低副交感神經(jīng)活性與乳腺癌患者疲勞發(fā)生率之間的關(guān)系，并研究炎癥在其中的介導(dǎo)作用，該試驗(yàn)納入84例早期乳腺癌患者，年齡＞50歲，應(yīng)用動(dòng)態(tài)心電圖檢測HRV，應(yīng)用疲勞癥狀量表（fatigue symptom inventory，F(xiàn)SI）檢測疲勞程度。結(jié)果顯示，RMSSD分?jǐn)?shù)較低的患者具有較低的HRV，同時(shí)其疲勞程度高于平均水平，反映了副交感神經(jīng)與腫瘤相關(guān)疲勞的關(guān)系，表明HRV檢測可能在腫瘤治療后的疲勞評價(jià)中具有一定作用[18]。

Nevruz等[19]應(yīng)用HRV時(shí)域指標(biāo)研究急性白血病患者的心臟自主神經(jīng)功能紊亂情況。該研究納入了36例急性白血病患者（14例急性淋巴細(xì)胞白血病患者和22例急性髓細(xì)胞白血病患者），對照組為性別和年齡匹配的32例健康受試者。為了排除藥物對HRV的影響，該研究選擇未接受任何抗腫瘤藥物治療的患者作為研究對象，并使用24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測HRV。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性白血病患者的HRV下降，表明急性白血病患者心臟自主神經(jīng)功能改變可能是副腫瘤性神經(jīng)病變的標(biāo)志。

3 HRV在腫瘤分期中的應(yīng)用

目前HRV分析在腫瘤分期中的相關(guān)研究較少。熊萍和連捷[20]分析了36例腫瘤患者中HRV與自主神經(jīng)張力的關(guān)系，結(jié)果顯示，與健康對照組相比，腫瘤患者的SDNN、NN間期均值標(biāo)準(zhǔn)差（the standard deviation of the average NN intervals calculated over short periods，SDANN）、RMSSD、相鄰NN間期差值超過50 ms的心搏數(shù)所占比例（the proportion of NN50 divided by total number of NNs，PNN50）均下降，腫瘤分期越晚，HRV降低越明顯，說明腫瘤患者的分期越晚，引起的代謝紊亂、自主神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重。李愛國[21]對60例晚期腫瘤患者的HRV進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，晚期腫瘤患者的SDNN和PNN50均明顯低于健康者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），考慮與晚期腫瘤患者內(nèi)分泌代謝紊亂、機(jī)體交感及迷走神經(jīng)受損有關(guān)，HRV可以作為晚期腫瘤患者心臟功能的參考指標(biāo)。腫瘤分期不同，其HRV具有一定差異。早期腫瘤屬于局部病變，一般不引起癥狀而難以早期診斷，對機(jī)體影響較小，因此HRV大致正常。而晚期腫瘤患者通過血行、淋巴或直接侵犯等方式發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生顯著變化，神經(jīng)體液功能失調(diào)以及出現(xiàn)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，從而使自主神經(jīng)功能出現(xiàn)障礙，造成HRV降低。陳晨和劉海媛[22]對不同分期的惡性腫瘤患者進(jìn)行了HRV分析，該研究共納入135例腫瘤患者和52例非腫瘤患者。結(jié)果顯示，對于Ⅲ期和Ⅳ期腫瘤患者，HRV降低明顯（P＜0.05），而Ⅰ期和Ⅱ期患者的HRV變化較小，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），Ⅲ期患者的HRV低于Ⅱ期患者（P＜0.05），但Ⅲ期與Ⅳ期患者的HRV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。惡性腫瘤患者的每5分鐘正常心動(dòng)周期標(biāo)準(zhǔn)差的平均數(shù)（mean of the standard deviations of all 5-minute segments of a 24 h recording，ASDNN5）、SDNN 和每5分鐘正常心動(dòng)周期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of the average of normal to normal intervals in all 5-minute segments of a 24 h recording，SDANN5）均明顯低于非惡性腫瘤患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而惡性腫瘤患者和非惡性腫瘤患者的RMSSD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示惡性腫瘤可能主要通過興奮交感神經(jīng)，影響交感-迷走神經(jīng)平衡，從而影響自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)。該研究認(rèn)為，惡性腫瘤患者的分期越晚，HRV降低越明顯。

4 HRV對腫瘤放化療不良反應(yīng)的評價(jià)作用

4.1 HRV對化療不良反應(yīng)的評價(jià)作用

目前化療仍是腫瘤治療的重要基石，大部分化療藥物的化療不良反應(yīng)難以避免，監(jiān)控化療藥物的不良反應(yīng)是一項(xiàng)重要的臨床任務(wù)。目前已有學(xué)者應(yīng)用HRV評價(jià)化療不良反應(yīng)及化療藥物對心臟功能的影響。

紫杉醇是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和晚期卵巢癌的常用化療藥物，但紫杉醇具有一定的心臟不良反應(yīng)。Ekholm等[23]檢測14例乳腺癌和卵巢癌患者的兩次24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖，分別在紫杉醇治療前和第2次化療結(jié)束后1天進(jìn)行記錄。應(yīng)用頻譜分析評估HRV，頻域分析評估HRV極低頻、低頻和高頻頻譜分量。紫杉醇治療2個(gè)療程后，低頻和高頻之間的比值下降（P=0.0098），HRV的晝夜波動(dòng)也下降。結(jié)果表明紫杉醇治療后心率的自主調(diào)節(jié)功能受損。但HRV變化是永久性還是治療后一段時(shí)間可以恢復(fù)正常尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。Ekholm等[24]再次研究多西紫杉醇對心臟自主神經(jīng)的不良反應(yīng)，該研究對24例乳腺癌患者在多西紫杉醇（100 mg/m2）治療前和治療3～4個(gè)療程后的HRV進(jìn)行評估，分別記錄多西紫杉醇治療前和治療3～4個(gè)療程后的24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖，評價(jià)化療藥物的長期不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，多西紫杉醇治療并沒有降低HRV晝夜變異，說明多西紫杉醇對心臟的自主神經(jīng)沒有累積影響，多西紫杉醇對心臟自主神經(jīng)的不良反應(yīng)較小。Salminen等[25]單獨(dú)使用多西紫杉醇化療（起始劑量為100 mg/m2）和多西紫杉醇聯(lián)合表柔比星化療（兩種藥物的起始劑量均為75 mg/m2），每3周給藥，治療24例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，分析患者的HRV和左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），結(jié)果顯示，單獨(dú)使用多西紫杉醇不會(huì)引起HRV或心臟功能的顯著變化，而在聯(lián)合治療期間，平均R-R間期和室性期前收縮次數(shù)與單獨(dú)使用多西紫杉醇比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多西紫杉醇聯(lián)合表柔比星較單用多西紫杉醇更可能引起HRV顯著下降，造成心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)，反映了化療藥物的心臟不良反應(yīng)。

梁利平等[26]研究60例乳腺癌術(shù)后接受化療患者的HRV變化情況，探討乳腺癌術(shù)后患者化療后的心臟不良反應(yīng)，主要觀察乳腺癌患者和健康對照組的HRV情況，結(jié)果顯示乳腺癌手術(shù)化療后的HRV明顯下降，HRV是檢查患者心臟植物神經(jīng)功能變化的重要手段，可以在一定程度上評價(jià)乳腺癌患者化療后的心臟損傷情況。

孫芳毅等[27]研究表柔比星對合并糖尿病的早期乳腺癌患者HRV的影響，對比了乳腺癌合并糖尿病患者與單純?nèi)橄侔┗颊呋熀蟮腍RV變化情況，與非糖尿病化療組及糖尿病對照組比較，糖尿病化療組患者的時(shí)域指標(biāo)SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50和頻域指標(biāo)LF、HF均明顯降低，而LF/HF比值明顯升高，提示蒽環(huán)類藥物化療導(dǎo)致乳腺癌合并糖尿病患者的心臟自主神經(jīng)功能進(jìn)一步惡化，交感神經(jīng)張力升高，迷走神經(jīng)張力明顯下降，同時(shí)合并糖尿病等心血管危險(xiǎn)因素的乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物化療后的心臟不良反應(yīng)更加嚴(yán)重。

McIntyre等[28]研究貝伐珠單抗治療晚期直腸癌對患者心臟自主神經(jīng)功能的影響，觀察應(yīng)用貝伐珠單抗患者的急性不良反應(yīng)及長期不良反應(yīng)，在第一次應(yīng)用貝伐珠單抗之前、用藥期間和用藥之后分別通過動(dòng)態(tài)心電圖記錄患者的HRV，結(jié)果表明，應(yīng)用貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌短期內(nèi)（1個(gè)周期）和12個(gè)療程后均未對HRV產(chǎn)生影響，說明貝伐珠單抗對心臟自主神經(jīng)功能無影響。

目前大部分針對化療后HRV影響的研究提示HRV可以作為檢測化療不良反應(yīng)的客觀指標(biāo)。

4.2 HRV對放療不良反應(yīng)的評價(jià)作用

目前放療是小細(xì)胞肺癌、食管癌、鼻咽癌等多種惡性腫瘤的重要治療手段，但是高劑量放療會(huì)直接損傷照射部位的器官組織而不可避免地引起相應(yīng)并發(fā)癥，如疲勞、頭暈、惡心、嘔吐、食欲下降、味覺變化，直接照射還會(huì)引起放射性肺炎、放射性腦脊髓病等放療后遺癥[29]。不同劑量的放療會(huì)造成不同程度的血管損傷，且對心臟自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能具有顯著影響，甚至引起心源性猝死或腦源性心臟自主神經(jīng)功能紊亂[30]。

蔡聯(lián)英等[31]應(yīng)用24小時(shí)HRV時(shí)域指標(biāo)和頻域指標(biāo)檢測鼻咽癌患者放療前、放療中、放療后的HRV，結(jié)果顯示，鼻咽癌患者放療前、放療中和放療后3個(gè)階段的HRV時(shí)域指標(biāo)SDNN、RMSSD和PNN50均呈下降趨勢，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。放療后鼻咽癌患者的SDNN低于放療前和放療中（P＜0.05），放療后鼻咽癌患者的RMSSD和PNN50均明顯低于放療前（P＜0.01）。放療后鼻咽癌患者的LF低于放療前和放療中，放療后鼻咽癌患者HF和TP均低于放療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示放療可使迷走神經(jīng)張力降低，進(jìn)而對心臟的抑制作用減弱，導(dǎo)致交感神經(jīng)占優(yōu)勢。可能的機(jī)制是鼻咽癌患者在放療期間，放射線損傷造成正常腦組織結(jié)構(gòu)、功能損傷，累及自主神經(jīng)而使心臟自主神經(jīng)功能紊亂。研究中，隨著照射劑量增加至45～65 Gy，HRV顯著降低，提示心臟自主神經(jīng)活性改變與放療照射劑量有關(guān)。

張琴等[32]研究40例鼻咽癌患者應(yīng)用不同放射劑量對HRV的影響，并對HRV時(shí)域、頻域指標(biāo)進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)放療前后時(shí)域指標(biāo)SDNN、RMSSD、PNN50比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而頻域指標(biāo)VLF在3個(gè)階段不同放射劑量（15～25 Gy、35～45 Gy和55～65 Gy）放療后均低于放療前（P＜0.05），原因可能是放療影響了患者體溫調(diào)節(jié)、腎素血管緊張素系統(tǒng)及體液因子等，造成交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，影響了迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)之間的均衡性，造成自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)異常。隨著放射劑量的逐漸增加，VLF的降低更加顯著。

靳艷輝[33]研究98例接受不同劑量放療的鼻咽癌患者，結(jié)果顯示，放療后鼻咽癌患者的SDNN、RMSSD、PNN50、VLF、LF、HF、TP均低于放療前（P＜0.05），提示放療可引起鼻咽癌患者交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，影響交感-迷走神經(jīng)之間的均衡性，從而造成自主神經(jīng)失調(diào)。隨著放射劑量的逐漸增加，時(shí)域分析指標(biāo)SDNN、RMSSD和頻域分析指標(biāo)VLF、LF、HF、TP的降低更加顯著，當(dāng)鼻咽癌患者頸部的放射劑量增加時(shí)，其血管損傷的發(fā)生率也隨之上升，明顯地影響心血管自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，從而引發(fā)腦源性心臟自主神經(jīng)功能紊亂，導(dǎo)致心源性猝死。

張雅莉等[34]研究101例接受不同劑量放療的鼻咽癌患者，放療前與接受不同劑量放療后患者的室上性心律失常、室性心律失常及ST-T比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示低劑量放療并不會(huì)引起患者心律失常。而治療前、不同劑量放療后患者的時(shí)域分析指標(biāo)SDNN、RMSSD比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與放射劑量的增加呈負(fù)相關(guān)。其可能機(jī)制是放療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)造成腦組織結(jié)構(gòu)和功能的損傷，并進(jìn)一步累及下丘腦、垂體、腎上腺等，最終引起心臟自主神經(jīng)功能紊亂。

目前放療對HRV影響的相關(guān)研究多為鼻咽癌放療研究，大部分臨床研究提示HRV可以間接作為放療不良反應(yīng)的監(jiān)測手段，但樣本量偏小，對于放療引起自主神經(jīng)功能紊亂的機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步的研究。

5 HRV對腫瘤患者治療效果的評價(jià)作用

目前已有臨床研究將HRV作為藥物治療心血管病、軀體痛及神經(jīng)性疼痛的療效評價(jià)指標(biāo)，并取得進(jìn)展[35]，但在腫瘤治療的療效評價(jià)方面研究較少。

有學(xué)者通過檢測HRV評價(jià)中藥寬心飲治療晚期結(jié)腸癌化療后疲勞等不良反應(yīng)的療效，檢測HF、LF、LF/HF、SDNN、RMSSD以及HRV，并通過不良事件評價(jià)量表（the common terminology criteria for adverse event，CTCAE）記錄不良事件的發(fā)生情況。將接受化療的晚期結(jié)腸癌患者分為兩組，治療組（n=26）患者在化療間期服用中藥寬心飲，對照組（n=26）患者不進(jìn)行特殊干預(yù)，結(jié)果顯示接受寬心飲治療患者的不良事件發(fā)生率較低，生活質(zhì)量改善，治療組患者化療后的VLF、HF、SDNN和RMSSD指標(biāo)均明顯升高，而對照組未見改善，并且兩組患者的HRV比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。說明寬心飲改善了迷走神經(jīng)介導(dǎo)的自主神經(jīng)功能，其機(jī)制可能是中藥增加了迷走神經(jīng)活動(dòng)，導(dǎo)致相關(guān)的中性遞質(zhì)（例如乙酰膽堿）隨之增加，并減弱了促炎性細(xì)胞因子的釋放。交感神經(jīng)活動(dòng)度下降，促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，可能會(huì)減少惡心、嘔吐、厭食和疲勞的發(fā)生。該研究表明，通過HRV及腫瘤相關(guān)癥狀評價(jià)中藥療效是可行的[36]。

在血液惡性腫瘤患者中，大劑量化療后的造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）可以使疾病獲得緩解和治愈，這種治療方法的心臟不良反應(yīng)尚未完全闡明。有學(xué)者對38例惡性血液病患者進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測，在HSCT前后進(jìn)行HRV和心率震蕩（heart rate turbulence，HRT）分析。結(jié)果顯示，HSCT后患者的SDNN、RMSSD和PNN50參數(shù)明顯低于HSCT前（P＜0.05）。多因素回歸分析結(jié)果表明，應(yīng)用環(huán)磷酰胺、卡莫司汀和更高濃度的血液膽固醇是HRV降低的危險(xiǎn)因素。該研究結(jié)果還表明，在HSCT后的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，化療和干細(xì)胞治療后患者的HRV和HRT均降低[37]。

HRV可以作為腫瘤治療過程中輔助藥物療效評價(jià)的指標(biāo)，可客觀記錄藥物療效。

6 HRV對腫瘤預(yù)后的評價(jià)作用

HRV相關(guān)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，靜息心率是晚期腫瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素[38]，平均心率與身體活動(dòng)有關(guān)，其可能在降低腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)中起重要作用[17]。有學(xué)者隨訪了35例轉(zhuǎn)移性類癌患者，所有患者在基線時(shí)均進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測，獲得時(shí)域指標(biāo)SDNN、RMSSD、PNN50，這3個(gè)指標(biāo)可以反映迷走神經(jīng)對心率的影響。平均隨訪（18±7）個(gè)月，結(jié)果顯示，類癌合并心臟病變患者的HRV降低（SDNN＜100 ms），其預(yù)后較心臟未受累患者差（P=0.04），患者預(yù)后與HRV降低有關(guān)[39]。

歐洲學(xué)者應(yīng)用HRV分析前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌患者迷走神經(jīng)功能與生存時(shí)間的關(guān)系，該試驗(yàn)共納入前列腺癌患者113例、非小細(xì)胞肺癌患者133例，檢測患者HRV的同時(shí)，檢測血液C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP），HRV分析的主要指標(biāo)為SDNN和RMSSD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者的SDNN和RMSSD與預(yù)后無關(guān)，但是65歲以下患者的SDNN與生存時(shí)間有關(guān)（P=0.02），但65歲以上患者的SDNN和RMSSD與預(yù)后均無關(guān)（P＞0.05），可能是由于老年非小細(xì)胞肺癌患者的合并癥（如心臟?。┖湍挲g對副交感神經(jīng)系統(tǒng)具有累積影響。此外，非小細(xì)胞肺癌患者的SDNN明顯低于前列腺癌患者（17.0 msvs31.2 ms，P＜0.01），可能與非小細(xì)胞肺癌患者的負(fù)擔(dān)和腫瘤誘發(fā)的呼吸問題更加嚴(yán)重有關(guān)[40]。

臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性研究納入了33例晚期肝癌患者，探討心臟自主神經(jīng)功能與終末期肝癌死亡時(shí)間（time-to-death，TTD）的相關(guān)性。結(jié)果顯示，TTD與HRV測量的總頻譜功率高頻率顯著相關(guān)，總頻譜功率和HF在一周內(nèi)預(yù)測TTD的準(zhǔn)確度為67%。該研究認(rèn)為，將HRV測量納入預(yù)后模型可以提高TTD預(yù)測的準(zhǔn)確性，從而促進(jìn)臨終關(guān)懷醫(yī)療決策的實(shí)施[41]。韓國一項(xiàng)研究納入70例終末期腫瘤患者，應(yīng)用HRV評估其預(yù)后，結(jié)果顯示，SDNN＜21.3 ms以及平均心率＞100次/分的患者預(yù)后較差，生存期較短，大部分終末期腫瘤患者的HRV受損，SDNN可以作為終末期腫瘤患者生存期的預(yù)測指標(biāo)，短期HRV檢測是一種操作簡單的非侵入性、客觀的量化工具，具有優(yōu)于其他預(yù)后因素的優(yōu)勢[42]。

有學(xué)者應(yīng)用HRV分析腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后情況，該研究納入40例腦轉(zhuǎn)移患者，主要HRV指標(biāo)為SDNN、NN50、RMSSD、PNN50，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDNN＜10 ms患者的生存期較短，SDNN是預(yù)測預(yù)后的獨(dú)立因素[43]。

Guo等[44]檢測47例男性晚期腫瘤患者的HRV和Ewing評分，評價(jià)患者的自主神經(jīng)功能失調(diào)情況，結(jié)果顯示Ewing評分與時(shí)域指標(biāo)SDNN之間具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，SDNN≤40 ms對中等或嚴(yán)重自主神經(jīng)功能異常的陽性預(yù)測值可達(dá)89%。這些結(jié)果支持使用HRV分析來研究晚期腫瘤患者的自主神經(jīng)功能失調(diào)情況。HRV作為一種簡單無創(chuàng)的技術(shù)，可以替代Ewing試驗(yàn)中應(yīng)用的復(fù)雜的自主神經(jīng)反射技術(shù)。結(jié)果表明自主神經(jīng)功能失調(diào)情況（通過心血管反射測試和HRV測量）可以作為晚期腫瘤患者的重要預(yù)后指標(biāo)。Guo等[5]隨后在大樣本腫瘤隊(duì)列中研究HRV與腫瘤患者生存期的關(guān)系，該研究共納入651例患者，其中SDNN＞70 ms 520例，SDNN＜70 ms 131例，SDNN＜70 ms患者的生存期明顯短于SDNN＞70 ms患者的生存期（18.7周vs78.9周，P＜0.01），結(jié)果證實(shí)了在大樣本腫瘤隊(duì)列中，HRV（特別是SDNN）與生存期之間存在直接關(guān)聯(lián)。

韓國一項(xiàng)研究招募了167例非小細(xì)胞肺癌患者，記錄了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和臨床資料，包括東部腫瘤協(xié)作組分級、臨床分期、治療干預(yù)情況及其他數(shù)據(jù)。分析HRV的時(shí)域和頻域指標(biāo)與其他臨床因素的關(guān)系，以探討患者的總生存情況。多因素分析結(jié)果顯示，HRV不是非小細(xì)胞肺癌患者生存的獨(dú)立預(yù)測因素。該研究認(rèn)為HRV可以用于監(jiān)測晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總體狀態(tài)和進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力，但不能預(yù)測其總體生存期[45]。

Mouton等[46]研究分析HRV、迷走神經(jīng)指數(shù)和結(jié)腸癌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）之間的關(guān)系。該研究收集了72例結(jié)腸癌患者的數(shù)據(jù)，其中38例患者具有基線心電圖、治療后第12個(gè)月時(shí)的CEA水平及HRV（SDNN和RMSSD）等資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以通過基線HRV預(yù)測治療后第12個(gè)月時(shí)的CEA水平（r=-0.43，P=0.006）。SDNN＜20 ms患者治療后第12個(gè)月時(shí)的CEA水平高于SDNN＞20 ms的患者。該研究結(jié)果表明，HRV越高，1年后腫瘤標(biāo)志物CEA水平越低，HRV是CEA的獨(dú)立預(yù)后因素，迷走神經(jīng)活性可以預(yù)測腫瘤預(yù)后。

國內(nèi)學(xué)者通過搜索PubMed、EMBASE和Cochrane數(shù)據(jù)庫，以“HRV”“迷走神經(jīng)活動(dòng)”“腫瘤”為關(guān)鍵詞對所有研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析。該Meta分析共納入6項(xiàng)研究中的1286例患者，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，HRV較高患者的總生存期明顯長于HRV較低的患者（HR=0.70，P＜0.01）。提示較高的迷走神經(jīng)活動(dòng)可能預(yù)示更長的生存期[47]。但考慮到納入研究的異質(zhì)性，仍需要大型的前瞻性、多中心臨床研究及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步評估，以探索迷走神經(jīng)激活對腫瘤抑制作用的分子機(jī)制。

7 小結(jié)

綜上所述，目前HRV是評價(jià)腫瘤患者自主神經(jīng)功能的可靠指標(biāo)，因此可應(yīng)用HRV分析方法判斷治療的不良反應(yīng)、藥物療效及預(yù)后情況。目前需要大樣本的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其準(zhǔn)確度，減少其他因素對預(yù)測結(jié)果的影響，使HRV在臨床上得到廣泛應(yīng)用。