孫敏綜述，馮文審校

連云港市第一人民醫(yī)院婦科，江蘇 連云港 222000

激素依賴性惡性腫瘤患者體內(nèi)激素水平對腫瘤的生長具有重要的調(diào)節(jié)作用，調(diào)整或抑制患者體內(nèi)激素水平可抑制腫瘤的生長，目前，已有多種激素類抗腫瘤藥物運用于臨床，如抗雌激素藥物、芳香酶抑制藥、孕激素、抗孕激素、抗雄激素和人工合成雄激素等?？勾萍に厮幬锶缢舴摇⑼腥鹈追业纫褟V泛應(yīng)用于乳腺癌的治療，芳香酶抑制藥已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌的治療，孕激素是早期子宮內(nèi)膜癌患者欲保留生育功能和晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者綜合治療的重要方法之一，孕激素及雄激素是子宮內(nèi)膜異位癥的“假孕療法”“假絕經(jīng)療法”的主要藥物，抗孕激素藥物如米非司酮用于子宮肌瘤的治療，抗雄激素主要用于前列腺癌的靶向治療。雄激素在激素依賴性惡性腫瘤的發(fā)病機制中具有重要的作用，但目前雄激素相關(guān)治療只用于少部分激素依賴性惡性腫瘤患者的治療中。本文對近年來雄激素在激素依賴性惡性腫瘤中作用的研究進展進行綜述。

1 雄激素概述

雄激素種類較多，如睪酮、雙氫睪酮及脫氫表雄酮等，具有生物活性的主要為睪酮和雙氫睪酮，睪酮是人體內(nèi)含量最多且發(fā)揮最主要作用的雄激素。雄激素的生物學(xué)功能十分廣泛，分別可對生殖系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼和免疫系統(tǒng)等發(fā)揮不可取代的調(diào)節(jié)作用[1]，主要通過雄激素受體激活一系列信號通路調(diào)節(jié)基因的表達而實現(xiàn)。激素依賴性惡性腫瘤是雄激素的重要靶組織，雄激素在激素依賴性惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

2 雄激素在激素依賴性惡性腫瘤中的作用

2.1 雄激素與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年增高且呈年輕化趨勢，美國、歐洲國家等子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率已接近新發(fā)婦科惡性腫瘤的50%[2]。近年來，中國的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率也逐年升高，北京市腫瘤登記辦公室數(shù)據(jù)顯示，自2001年起，中國子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率已明顯超過宮頸癌，2008年后已位居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位[3]，嚴重威脅女性的生命健康。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制尚未完全清晰，目前認為，遺傳因素、雌激素過多、孕激素缺乏、高雄激素血癥和多囊卵巢綜合征等均是可能的相關(guān)因素，其中雄激素在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸受到臨床的重視。

雄激素在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制可能包括以下七個方面：①雄激素與雄激素受體結(jié)合促進子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展，具體機制為升高的雄激素與靶細胞核內(nèi)的雄激素受體特異性結(jié)合，與熱休克蛋白分離并在細胞核內(nèi)形成二聚體，繼而與DNA上相應(yīng)激素反應(yīng)元件特異性結(jié)合而激活SNPrs6152、rs1204038和rs1337082等靶基因的轉(zhuǎn)錄[4]，影響內(nèi)膜細胞的增殖；雄激素受體也存在于細胞膜和細胞質(zhì)中，并與雄激素結(jié)合后可通過磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinosiol 3-kinase，PI3K）/絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）通路在協(xié)同因子的作用下引起一系列級聯(lián)反應(yīng)，促進內(nèi)膜細胞的增殖并抑制凋亡[5-6]。②雄激素可誘導(dǎo)抑癌基因磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology，PTEN）的失活，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展。該過程可能通過下調(diào)基質(zhì)α雌激素受體的表達，降低雌激素的敏感性，但PTEN和雄激素受體影響α雌激素受體表達的具體作用機制尚不明確。③雄激素可通過上調(diào)患者體內(nèi)的雌激素水平促進子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，雄激素不僅可通過芳香酶轉(zhuǎn)化為雌激素，還可通過抑制肝合成及釋放性激素結(jié)合球蛋白（sex hor-mone binding globulin，SHBG），與雌激素競爭結(jié)合SHBG等途徑使雌激素水平升高。④雄激素可通過調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）的表達促進子宮內(nèi)膜細胞增殖，且胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）系統(tǒng)通過自分泌及旁分泌調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜類固醇激素的活性，與雌激素相同，IGF1活性增強也可促進子宮內(nèi)膜細胞的增殖，并且通過抑制子宮內(nèi)膜細胞的凋亡而增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險[7]。⑤雄激素基因中GGC重復(fù)序列可能增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者雄激素基因中GGC和CAG重復(fù)序列的長度明顯增加，但StuΙ等位基因及基因多態(tài)性則無此種改變[8]，推測GGC和CAG重復(fù)序列長度增加可能促進子宮內(nèi)膜的發(fā)生發(fā)展。⑥雄激素可抑制子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，高濃度的雄激素可抑制下丘腦-垂體促性腺激素的釋放功能，從而抑制雌激素的產(chǎn)生，可能延緩子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展[9]。李曉冬等[10]體外研究高濃度睪酮對子宮內(nèi)膜癌細胞的抑制增殖和促進凋亡作用，推測雄激素對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展可能具有獨立的抑制作用，目前，該觀點也成為眾多學(xué)者的研究熱點之一，但尚沒有明確的結(jié)論。⑦雄激素可能對子宮內(nèi)膜癌細胞的分化起決定性作用，繼而影響子宮內(nèi)膜癌細胞的分化和侵襲能力，研究顯示，雄激素可通過與雄激素受體結(jié)合，上調(diào)CD133的表達，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌細胞對順鉑類化療藥物產(chǎn)生耐藥性，減少順鉑對細胞的毒性作用，表明雄激素在子宮內(nèi)膜癌細胞的分化過程中發(fā)揮重要作用，雄激素受體還可影響子宮內(nèi)膜癌細胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和細胞遷移能力，但對細胞增殖能力沒有影響[11]。由此可見，雄激素在子宮內(nèi)膜癌中的作用機制較為復(fù)雜，且尚需進一步明確。

2.2 雄激素與乳腺癌

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的雌激素依賴性惡性腫瘤，發(fā)病率逐年增高，據(jù)中國腫瘤登記中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國女性每年新發(fā)乳腺癌約24.9萬例，位居城市女性惡性腫瘤的首位[12]。遺傳因素、基因突變、機體免疫功能下降和神經(jīng)功能異常等均可能導(dǎo)致乳腺癌，其中雄激素在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

雄激素在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制可能包括以下六個方面：①雄激素可通過與雄激素受體結(jié)合促進或抑制乳腺癌細胞的增殖能力。楊陽等[13]研究顯示，雄激素與雄激素受體結(jié)合形成復(fù)合物后，可轉(zhuǎn)移至細胞核，與啟動子上游DNA的順式作用元件結(jié)合，并與其他幾種共激活因子相互作用而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄功能，從而抑制乳腺癌細胞的增殖能力。Paliouras和Diamandis[14]研究顯示，雄激素與雄激素受體結(jié)合后，可激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路從而間接增強雌激素受體活性，上調(diào)雌激素依賴性激肽釋放酶（Kallikrein，KLK）類基因的表達從而促進乳腺癌細胞的增殖。雖然雄激素對乳腺癌細胞增殖能力促進或抑制的觀點尚未達成一致，但雄激素對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要作用毋庸置疑。鄭喬丹和吳文苑[15]研究顯示，雄激素與雄激素受體結(jié)合后可通過調(diào)節(jié)乳腺癌細胞黏著斑形成過程影響乳腺癌細胞的遷移速度和遷移方向，改變了乳腺癌細胞的侵襲能力，從而在乳腺癌細胞侵襲和遷移過程中發(fā)揮復(fù)雜的生物學(xué)作用。②雄激素可通過芳香酶轉(zhuǎn)化為雌激素而促進乳腺癌細胞生長。芳香酶是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的關(guān)鍵酶，雌激素提高乳腺癌細胞增殖能力的作用早已被公認，芳香酶在70%的乳腺癌組織中表達水平較高，因此，雄激素可通過轉(zhuǎn)化為雌激素而間接促進乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。Li和Rahman[16]研究顯示，在過表達芳香酶的轉(zhuǎn)基因雌性小鼠中，75%～80%小鼠的乳腺導(dǎo)管過度增生，血漿中雌激素和泌乳素水平明顯升高而睪酮水平明顯降低，腺體呈現(xiàn)出一系列的異常形態(tài)，更加驗證了上述觀點。③有研究認為，不同種類的雄激素對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能發(fā)揮不同的作用[17]，如睪酮可增加乳腺癌的發(fā)生風險，而脫氫表雄酮可抑制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，但具體的作用機制尚需進一步的探索。④雄激素可通過激活乳腺上皮組織內(nèi)的生長因子促進乳腺癌細胞的增殖，如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、IGF、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等[18]。⑤雄激素可能通過抑制肝臟分泌SHBG和降低雌二醇與SHBG的結(jié)合率，提高游離雌二醇水平而增加乳腺癌的發(fā)生發(fā)展風險[19]。雄激素與SHBG結(jié)合的親和力遠遠超過了雌二醇，而游離雌二醇是公認的刺激乳腺細胞有絲分裂的有效成分，因此，雄激素間接增加了乳腺癌的風險。⑥雄激素還可通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的激素分泌水平而產(chǎn)生抗雌激素作用，間接發(fā)揮抑制乳腺癌細胞生長的作用。雄激素在乳腺癌中的作用機制復(fù)雜且尚處于研究階段，尚需進一步更加深入的研究證實。

2.3 雄激素與前列腺癌

前列腺癌是全球第六大惡性腫瘤，位居全球男性惡性腫瘤的第二位[20]，其發(fā)生發(fā)展與雄激素密切相關(guān)，去勢療法、抗雄激素等相關(guān)治療已廣泛應(yīng)用于前列腺癌的治療。雄激素在前列腺癌中具體的作用機制尚未完全明確，其在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制可能包括以下六個方面：①雄激素可與細胞質(zhì)中雄激素受體結(jié)合，激活雄激素受體并形成二聚體進入細胞核，通過識別雄激素受體應(yīng)答元件和招募RNA聚合酶等轉(zhuǎn)錄元件調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄表達，該途徑被認為是促進前列腺癌發(fā)生發(fā)展的主要原因[21]。②研究顯示，5α-雄甾烷二酮通路或替代通路可通過保留雄激素C17位的酮基而延長雄激素在細胞中的半衰期促進前列腺癌細胞的生長，從而促進前列腺癌的發(fā)生發(fā)展[22]。另有研究認為，后門通路（backdoor pahtway）可能是另一個從孕烯醇酮至雙氫睪酮的代謝通路，雙氫睪酮的合成可能不單獨依賴于T途徑[23]，亦被認為是促進前列腺癌發(fā)生發(fā)展的重要機制之一，但仍存在爭議。③雄激素可能通過神經(jīng)生長因子受體通路影響前列腺癌的發(fā)生發(fā)展[24]，硫酸脫氫表雄酮在前列腺癌中可能有著至關(guān)重要的作用，并有望成為前列腺癌的特異性腫瘤標志物。Harshman等[25]的研究表明，降低前列腺癌患者對硫酸脫氫表雄酮的吸收，可加強他汀類藥物延緩去勢治療前列腺癌患者病情進展的作用，間接證實了硫酸脫氫表雄酮在前列腺癌中的作用。④前列腺癌細胞中基因型及雄激素代謝酶的表達水平不同，可促進雄激素的合成，抑制其降解，從而促進前列腺癌細胞生長增殖，表明雄激素與前列腺癌之間可能有惡性循環(huán)的關(guān)系。⑤正常狀態(tài)下，中間細胞或腔細胞不受雄激素/雄激素受體復(fù)合物調(diào)節(jié)；病理狀態(tài)下，雄激素與雄激素受體結(jié)合形成的復(fù)合物可增強雄激素受體信號自主細胞的存活能力，并上調(diào)靶細胞增殖相關(guān)基因的表達[26]。⑥雄激素可能通過芳香酶轉(zhuǎn)化為雌激素促進前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，研究顯示，雌激素通過沉默抑癌基因的表達，上調(diào)原癌基因的表達或增強組織癌變的易感性，促進前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展[27-28]，表明雄激素可通過轉(zhuǎn)化為雌激素間接作用于前列腺癌。此外，雄激素還很有可能通過其他途徑在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，但目前的研究水平尚無法證實雄激素與前列腺癌之間存在因果關(guān)系，尚需進一步深入研究。

2.4 雄激素與其他激素依賴性惡性腫瘤

雄激素與其他激素依賴性惡性腫瘤也具有一定的相關(guān)性。研究顯示，雄激素水平升高可促進卵巢上皮細胞增殖，增加卵巢癌的發(fā)病風險[29]。體外研究顯示，雄激素可上調(diào)卵巢癌細胞基因的表達，增強卵巢癌細胞的增殖、侵襲能力，并延長卵巢癌細胞的存活時間，上述過程可能通過促進端粒酶的磷酸化、活性及表達，抑制細胞周期抑制因子p27的表達實現(xiàn)[30]。Sheach等[31]研究顯示，雄激素可提高表達雄激素受體的卵巢癌OVCAR-3細胞的增殖能力，明顯上調(diào)卵巢癌細胞鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）酶的表達，從而提高卵巢癌細胞的增殖及遷移能力。表明雄激素可能與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但具體機制還需要進一步研究。此外，研究顯示，雄激素受體可能促進結(jié)腸癌HCT-8細胞的增殖、遷移及侵襲過程[32]，但雄激素受體促進結(jié)腸癌增殖、轉(zhuǎn)移的分子機制尚不明確，表明雄激素與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展可能有一定的聯(lián)系，但目前暫無研究證據(jù)支持。

3 小結(jié)

綜上所述，雄激素在激素依賴性惡性腫瘤中的作用機制十分復(fù)雜，雖然各學(xué)者的觀點尚未達成一致，但雄激素與激素依賴性腫瘤密切相關(guān)已被公認。目前，只有少部分雄激素相關(guān)治療應(yīng)用于部分雄激素依賴性惡性腫瘤，雄激素在激素依賴性腫瘤中作用機制尚需進一步深入探索，為激素依賴性腫瘤的內(nèi)分泌治療提供理論基礎(chǔ)和新的思路。