李碧慧

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 桂林 541001

肺癌是世界范圍內(nèi)較常見的惡性腫瘤之一，位居中國(guó)城市人口惡性腫瘤致死原因的首位。鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌及腺癌等非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%，是肺癌的主要類型，具有腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分裂相對(duì)較慢，擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚的特征[1]。多數(shù)肺癌患者在確診時(shí)已處于中晚期，患者的5年生存率較低。NSCLC的高發(fā)病率和高病死率使其對(duì)患者的生命造成嚴(yán)重威脅。外科手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療是臨床治療晚期NSCLC的主要傳統(tǒng)治療手段，在手術(shù)治療前后輔助放射治療、化學(xué)治療，能夠使手術(shù)的治愈率和患者的生存率得到提升，在臨床治療中能夠發(fā)揮一定的效果。近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究的逐漸深入，人們對(duì)于免疫治療的認(rèn)知和重視程度逐漸提升，其在晚期NSCLC治療中的顯著效果被逐步發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PDCD1，也稱PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）等免疫抑制劑在晚期肺癌中的應(yīng)用效果和范圍被證實(shí)[2]，越來越多的研究人員對(duì)免疫治療的效果進(jìn)行研究。本文就晚期非小細(xì)胞肺癌免疫治療的作用機(jī)制與研究進(jìn)展作一綜述。

1 免疫監(jiān)測(cè)

晚期NSCLC的高度異質(zhì)性特征，使其在臨床治療中對(duì)治療的全面性和個(gè)體性具有較高的要求[3]。隨著肺癌分子機(jī)制研究的不斷深入，及分子靶向藥物、免疫抑制劑、抗血管生成藥物等多種新型藥物的研發(fā)和應(yīng)用，臨床對(duì)晚期NSCLC患者治療效果的觀察和評(píng)價(jià)已不再單純地使用瘤體大小變化的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。蛋白質(zhì)與核酸水平的分子影像學(xué)特征、分子病理學(xué)和液體活檢等方法和指標(biāo)，為晚期NSCLC患者的療效監(jiān)測(cè)提供了新的研究和發(fā)展方向[4]。吳穎芳和王懿娜[5]研究指出，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和清除作用，使其在腫瘤的預(yù)防和抵抗中發(fā)揮重要作用。在腫瘤細(xì)胞清除階段，先天性與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞。免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除可以達(dá)到完全清除的效果，這在黑色素瘤自發(fā)性消退病例中曾被觀察證實(shí)[6]。若腫瘤細(xì)胞未被免疫系統(tǒng)完全清除，免疫系統(tǒng)和腫瘤則會(huì)形成一種平衡狀態(tài)，同時(shí)免疫系統(tǒng)會(huì)有選擇性地清除一部分易感腫瘤細(xì)胞，從而預(yù)防腫瘤疾病的惡化[7]。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制和效果

2.1 免疫檢查點(diǎn)

相關(guān)研究表明，免疫檢查點(diǎn)屬于免疫系統(tǒng)中重要的抑制性通路，能夠?qū)γ庖呦到y(tǒng)的過度激活起到抑制作用，從而避免對(duì)正常組織的生理功能產(chǎn)生損害[8-9]。PD-1和PD-L1是目前研究較多的免疫檢查點(diǎn)受體，其在晚期NSCLC中的效果被廣泛關(guān)注。相關(guān)研究表明，PD-1能夠與PD-L1進(jìn)行結(jié)合，從而抑制外周組織中效應(yīng)T細(xì)胞的活性，阻斷PD-1的T細(xì)胞負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)，從而發(fā)揮顯著的抗腫瘤效果，最終達(dá)到控制和治療晚期NSCLC的目的[10-13]。

腫瘤細(xì)胞能夠通過部分免疫檢查點(diǎn)通路逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視作用。已有研究指出，以免疫檢查點(diǎn)作為晚期NSCLC治療的方向，能夠取得較為顯著的治療效果，尤其是腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的抑制性受體及配體[14-15]。PD-1、PD-L1及抑制性受體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）均是目前研究較為廣泛的免疫檢查點(diǎn)受體，并且臨床研究已經(jīng)證實(shí)了抗PD-1、PD-L1單克隆抗體在晚期NSCLC治療中的有效性[16]。

2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

抗PD-1單克隆抗體藥物納武利尤單抗（nivolumab）在晚期NSCLC的治療中具較好的有效性和安全性[17-18]。相關(guān)研究表明，接受納武利尤單抗治療的晚期NSCLC患者的客觀緩解率為17.1%，1年生存率為42.0%，但治療過程中患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高[19-20]。帕博利珠單抗（pembrolizumab）是一種抗PD-1免疫抑制劑，其治療晚期NSCLC的療效較好。KEYNOTE-021試驗(yàn)[21]納入123例ⅢB期或Ⅳ期非鱗狀轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中60例患者接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案治療，63例患者接受單純化療方案治療，結(jié)果顯示與單純化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在非鱗狀轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療中顯示優(yōu)勢(shì)，而且與PD-L1水平無關(guān)。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療過程中的不良反應(yīng)較為輕微，通過對(duì)癥治療與護(hù)理均能夠有效緩解[22-23]。

MPDL3280A是一種針對(duì)PD-L1的人免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）單克隆抗體，具有無抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，理論上可以避免殺傷腫瘤直接激活的T細(xì)胞。趙文華[24]研究指出，MPDL3280A治療晚期NSCLC患者的客觀緩解率為15.0%。黃德良等[25]研究表明，MPDL3280A能夠加倍延長(zhǎng)高表達(dá)PD-L1的NSCLC患者的生存期，將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%。劉雷等[26]研究指出，MEDI4736同樣是針對(duì)PD-L1的單克隆抗體。將MEDI4736應(yīng)用于晚期NSCLC的治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療12周后患者的疾病控制率達(dá)41.0%，且PD-L1陽性患者的客觀緩解率高達(dá)25.0%，高于PD-L1陰性患者的7.8%[27-29]。已有研究指出，基于PD-1、PD-L1和CTLA4在晚期NSCLC患者T細(xì)胞活化不同階段的作用，采用免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合治療的方式，能夠取得更加顯著的協(xié)同效果[30]。相較于單抗治療，PD-L1和CTLA4聯(lián)合抗體治療能夠形成更強(qiáng)的抗腫瘤作用，將其逐步應(yīng)用于晚期NSCLC的治療中能夠取得更加顯著的治療效果[31]。

3 免疫治療與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用

盡管免疫治療在晚期NSCLC的治療中能夠發(fā)揮良好的治療效果，但其單藥治療的有效率目前仍有限[32]。已有研究表明，PD-1、PD-L1抑制劑聯(lián)合化療能夠提高晚期NSCLC患者的治療有效率[33-35]。白璐等[35]研究指出，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療晚期NSCLC患者的客觀緩解率達(dá)46.0%。已有研究表明，納武利尤單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療后，NSCLC患者的無進(jìn)展生存期可以延長(zhǎng)6個(gè)月[36-38]。潘敏等[39]研究表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合納武利尤單抗治療NSCLC的客觀緩解率達(dá)50%，30%的患者病情穩(wěn)定，患者的中位無進(jìn)展生存期為10.5個(gè)月。目前，免疫治療聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的療效已得到證實(shí)，相關(guān)研究顯示，接受過放療的晚期NSCLC患者再實(shí)施免疫治療，其生存期能夠得到明顯改善[40-41]；魯廣等[42]采用免疫治療聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示患者的無進(jìn)展生存期能延長(zhǎng)2個(gè)月以上，總生存期延長(zhǎng)5個(gè)月以上，表明免疫治療聯(lián)合化療方案在延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存期方面具有顯著的效果。

4 小結(jié)

對(duì)免疫治療研究的逐漸深入，使其在晚期NSCLC的治療中發(fā)揮著愈加顯著的效果，PD-1、PD-L1及CTLA4單克隆抗體的治療效果被逐漸證實(shí)，在傳統(tǒng)的放療和化療的基礎(chǔ)上合理使用免疫治療，能夠取得顯著的治療效果。針對(duì)晚期NSCLC，免疫治療具有十分廣闊的發(fā)展前景和空間，在下一步的臨床研究中，需要對(duì)單抗治療和聯(lián)合治療的效果進(jìn)行深入研究，逐步形成治療有效性更加顯著的治療方案。