徐國海，嚴軍，胡春平，馮珍鳳，陳見紡，劉曼曼，張藝

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201899)

糖耐量減低(Impaired glucose tolerance，IGT)是糖代謝介于正常與糖尿病之間的中間狀態(tài)，是糖尿病前期階段，與空腹血糖受損合(Impaired fasting glucose, IFG)稱為葡萄糖糖調節(jié)受損(Impaired glucose regulation ，IGR)[1]。糖調節(jié)受損與T2DM的患病率呈逐年上升的趨勢，我國20歲以上的人群中糖尿病發(fā)病率已經(jīng)提高至9.7%，而IGR的患病率已經(jīng)高達15.5%[2]。嘉定區(qū)IGR者1年內(nèi)糖尿病轉換率為6.19%，2年隨訪的年糖尿病轉換率10.5%[3]。因此糖尿病前期人群的干預治療是阻止或減少2型糖尿病發(fā)生的主要措施[4]。目前對于糖耐量減低的治療包括行為治療與藥物治療，我科將中醫(yī)理論中“治未病”的思想運用到糖耐量減低的治療中，采用連蘭六君免煎顆粒治療糖耐量減低，取得了較好的效果，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源為上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的明確診斷為糖耐量減低的患者。132名患者隨機分為兩組，每組66例。最后完成治療例數(shù)，對照組64例，治療組63例，兩組患者在性別、年齡、IGT病程、BMI等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。具體情況見表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]中IGT診斷標準。糖耐量減低(IGT)：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L(126 mg/dl)，及糖耐量試驗中服糖后2 h血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L(140 mg/dl)，<11.l mmol/L(200 mg/dl)。

1.2.2 中醫(yī)證型標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]及中國中醫(yī)藥學會糖尿病專業(yè)委員會的分期辨證標準:消渴病(糖尿病)隱匿期[7]，制定脾虛痰濕證辨證標準。主癥：體形肥胖，四肢倦怠，胸脘腹脹或食后飽滿；次癥：頭身困重，納呆嘔惡或口中黏膩，心胸煩悶，大便溏瀉；舌淡或胖，或邊有齒痕，苔白膩，濡滑或細弱。

1.3 納入標準

1)符合西醫(yī)診斷標準；2)符合中醫(yī)脾虛痰濕證的診斷標準；3)年齡在20～50歲之間，性別不限；4)近1個月內(nèi)未接受過中藥制劑等治療；5)簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1)年齡在20歲以下或50歲以上患者，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者；2)合并甲亢或甲低者；3)3個月內(nèi)服用糖皮質激素、β-阻滯劑、噻嗪類利尿劑者；4)同時患有其他疾病或合并癥者，如充血性心力衰竭、肝功能異常、原發(fā)性高血壓或合并其他嚴重原發(fā)性疾?。?)6個月前有惡性高血壓或心肌梗塞、腦血管意外史者；6)不合作者，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者，或因患有精神病未能合作者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

1)飲食干預:每天按照125 kJ/(kg·d)的熱量進行飲食，食物中碳水化合物:蛋白質:脂肪比例約為6∶2.5∶1.5，每餐熱量參照食物熱量換算表計算。每日進餐時間為7:00、11:30和18:00，每天可進食1種水果，水果熱量計入總熱量中。

2)運動療法：每天以快走、有氧操等中體力強度體力活動為宜，每天1次，餐后進行，持續(xù)30 min～1 h。

3)其他包括戒煙、限酒等生活方式的改變[5]。

1.5.2 治療組

在對照組基礎上口服連蘭六君免煎顆粒劑(佩蘭、澤蘭、黃連、黨參、白茯苓、生白術、甘草、制半夏和陳皮)，每日1次，溫開水飯后沖服。兩組療程均為12周。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床癥狀

采用中醫(yī)癥狀積分法：治療前后各評價1次。癥狀積分標準：主癥(體形肥胖，四肢倦怠，胸脘腹脹或食后飽滿)每項無癥狀計0分，輕微計2分，中度計4分，明顯計6分；次癥(頭身困重，納呆嘔惡或口中黏膩，心胸煩悶，大便溏瀉)每項無癥狀計0分，輕微計1分，中度計2分，明顯計3分；舌苔、脈不符計0分，符合各計1分。其改善情況根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]制定的痊愈、顯效、有效、無效進行判定。

1.6.2 實驗室指標

1)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)：采用氧化酶法檢測；2)空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素(2 hINS)：采用化學發(fā)光法；3)糖化血紅蛋白：采用高壓液相色譜分析法測定；4)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5 ；5)胰島β細胞功能指數(shù)(HBCI)：HBCI=FINS(mIU/L)×20/(FPG(mmol/L)-3.5)。治療前后各檢測1次。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 臨床療效分析

對照組總有效率為40.6%(26/64)，治療組總有效率為87.3%(57/63)，組間比較治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。結果見表2。

表2 兩組臨床癥狀療效分析[例(%)]

2.2 治療前后HbA1c比較

對照組HbA1c治療前后無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療組HbA1c較治療前有明顯下降(P<0.01)，且治療組治療后HbA1c水平較對照組下降明顯(P<0.05)。結果見表3。

2.3 治療前后FPG、2 hPG比較

對照組與治療組治療前FPG、2 hPG水平無明顯差異(P>0.05)。治療后治療組的FPG、2 hPG水平較治療前明顯下降(P<0.05，P<0.01)，且治療組治療后FPG、2 hPG水平顯著低于對照組(P<0.05，P<0.01)。結果見表4。

表3 兩組治療前后HbA1c的比較

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對照組治療后比較，*P<0.05。

表4 兩組治療前后血糖的比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與對照組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.4 治療前后FINS、2 hINS比較

兩組治療后FINS水平均明顯低于治療前(P<0.01)，雖治療組治療后FPG降低較對照組更明顯，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后2 hINS均有不同程度下降(P<0.05，P<0.01)，且治療組較對照組降低更明顯(P<0.05)。結果見表5。

表5 兩組治療前后空腹胰島素、餐后2 h胰島素的比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與對照組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.5 治療前后HOMA-IR、HBCI比較

兩組治療后HOMA-IR均較治療前有不同程度降低(P<0.01)，且治療組較對照組降低更為明顯(P<0.01)；兩組治療后HBCI均較治療前有不同程度增加(P<0.05，P<0.01)，雖治療組較對照組增加更為明顯，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果見表6。

表6 兩組治療前后HOMA-IR、HBCI的比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與對照組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01。

3 討論

2010年的中國慢病監(jiān)測及糖尿病專題調查結果顯示:中國成人糖尿病患病率為 11.6%，糖尿病前期人群達50.1%[8]，其中不良的生活方式是糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，因此我們要重點關注糖尿病的高危人群，并重點實施預防控制，對IGT人群轉化為糖尿病患者意義重大。研究顯示，中國人從正常糖耐量至糖耐量異常的變化過程中，存在胰島素抵抗和胰島素分泌功能的衰退，但以胰島素抵抗為主因[9-11]。2013版《中國2型糖尿病防治指南》指出，盡管降糖藥物如雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類以及減肥藥奧利司他等均有降低IGT人群發(fā)生糖尿病的風險，但尚無充分的證據(jù)表明藥物干預具有長期療效和衛(wèi)生經(jīng)濟學益處，因此國內(nèi)外相關指南均尚未廣泛推薦口服藥物干預作為預防糖尿病的主要手段[5]，加之部分患者對降糖藥物存在“一日服藥，終身服藥”等排斥和恐懼等心理問題，人們逐漸將目光轉向傳統(tǒng)中醫(yī)藥。

IGT屬于中醫(yī)“脾癉”范疇，《素問·奇病論》曰:“有病口甘者……此五氣之溢也,名為脾癉。夫五味入口藏于胃,脾為之行精氣,精液在脾……此人必數(shù)食甘美而多肥也……”,說明脾癉的成因為五谷之氣過盛，脾虛運化功能失職是脾癉形成的主要病機。筆者認為，脾虛失運引起痰濕內(nèi)壅是脾癉形成的主因。脾主運化，為生痰之源，脾虛健運失職，升降失司，水濕內(nèi)生，氣血運行不暢，滯而成瘀，濕、痰、瘀互結，易形體肥胖，產(chǎn)生糖脂代謝等異常，久之，痰濕蘊而化熱，傷津耗液，則進一步進展為消渴病。故脾癉的主要臨床表現(xiàn)為喜食肥甘、形體肥胖、口干口渴及胸脘痞悶等。治療脾癉當先理脾，加以燥濕、化痰，配合合理規(guī)律的飲食、運動，終將“正氣存內(nèi)，邪不可干”?！端貑枴て娌≌摗分惺觥捌D治之以蘭”，其中的“蘭”即為佩蘭和澤蘭[12]。連蘭六君免煎顆粒即由佩蘭、澤蘭、黃連及六君子湯組成，方中佩蘭芳香醒脾，祛濕化濁，澤蘭功能活血祛瘀，《本草綱目》言其“氣香而溫，味辛而散，陰中之陽，足太陰、厥陰經(jīng)藥也?！秉S連具有清熱燥濕，六君子湯健脾理氣化濕?，F(xiàn)代藥理學研究肯定了黃連在糖尿病發(fā)展進程中的重要作用，其所含的小檗堿主要是通過以下途徑實現(xiàn)控制血糖、改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性[13]。1)激活蛋白激酶C，促進胰高血糖素原 mRNA表達以及 L腸細胞增殖，增加胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌，體促進胰島素分泌，改善胰島β細胞功能[14]；2)通過調節(jié)脂肪細胞因子、增強葡萄糖激酶活性，糖原合成增加，改善胰島素抵抗[15]；3)通過增強葡糖轉運蛋白1的表達促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取和利用，抑制腸上皮細胞雙糖酶活性，從而減少腸道對葡萄糖的吸收[16]；4)激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)，增強糖代謝，刺激糖酵解，減少脂肪合成[17]。黨參中所含的黨參多糖對模型小鼠的高血糖有一定的抑制作用，并且能夠提高其胰島素敏感性[18]。茯苓中所含的茯苓多糖可降低糖尿病模型大鼠的血糖且具有抗脂質過氧化的作用[19]。澤蘭提取物可提高糖尿病小鼠肝糖原含量、降低血糖水平[20]。諸藥聯(lián)合，共奏健運脾氣、化濕濁祛痰滯之功，以防脾癉痰濕蘊而化熱轉為消渴之效。

本次研究結果顯示治療組臨床總有效率87.3%，明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且其在降低糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后2 h胰島素水平方面也優(yōu)于對照組(P<0.05)，在降低餐后2 h血糖水平、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)方面明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)，治療后兩組胰島β細胞功能指數(shù)(HBCI)較治療前均有不同程度改善(P<0.05，P<0.01)，雖治療組HBCI明顯升高，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但治療后治療組較對照組2 hINS分泌水平更低、2 hPG控制更好，也是胰島β細胞功能的改善和胰島素敏感性增加的體現(xiàn)。綜上所述，對于IGT患者，在飲食控制、運動療法、改善生活習慣等基礎上加用連蘭六君免煎顆?？诜軌蝻@著改善患者體形肥胖，四肢倦怠，胸脘腹脹、口中黏膩等中醫(yī)臨床癥候，更好的降低血糖和糖化血紅蛋白水平，改善胰島β細胞功能，增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗。

“治未病”思想是中醫(yī)理論的重要組成部分，強調“未病先防、既病防變、瘥后防復”[21]。將中醫(yī)理論中重要的“治未病”思想運用到治療IGR，預防糖尿病的發(fā)生，具有重要的指導意義?；诒痉娇缮埔葝uβ細胞功能、改善胰島素抵抗，可進一步假設本方可延緩糖尿病的發(fā)病進程。由于本研究觀察周期僅12周，暫無本方應用后IGT轉化為糖尿病的數(shù)據(jù)，后面我科將進一步跟蹤隨訪上述患者、同時進一步擴大觀察樣本量，了解本方應用后糖尿病年轉化率情況，以拓展其臨床應用的內(nèi)涵與外延。