李艷嬌，李 苗，張四喜*

0 引言

成人生長激素缺乏癥(Adult growth hormone deficiency，AGHD)是指成人時期表現(xiàn)的與生長激素(Growth hormone，GH)缺乏相關(guān)的臨床癥狀及相應(yīng)生化特點的一類疾病，主要分為以下3類[1]：①繼發(fā)于顱腦損傷：是AGHD最常見原因，通常由于腫瘤、手術(shù)、放療或創(chuàng)傷而導(dǎo)致腦垂體或下丘腦受損；②兒童期生長激素缺乏癥延續(xù)至成人；③特發(fā)性AGHD。AGHD的特征往往具有非特異性[1]，其臨床表現(xiàn)為疲勞和虛弱、脂肪量增加、瘦肉組織減少、肌肉力量和運動能力下降、心理健康受損、骨折率增加、心血管風(fēng)險增加、血脂異常和生存率下降等。目前，臨床確診一般采用GH興奮試驗，在排除全垂體功能減退和其他原因?qū)е碌难逡葝u素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor，IGF-1)低于同年齡和性別水平的情況下，AGHD的診斷需要至少1次GH興奮試驗的生物化學(xué)試驗證實。目前，國內(nèi)外推薦的GH興奮試驗方法[2]如下：①胰島素耐量試驗(ITT)：ITT是診斷AGHD的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，靈敏度為96%，特異性為92%[3]。但其存在重復(fù)性差、受肥胖影響、低血糖風(fēng)險以及在冠狀動脈疾病、癲癇發(fā)作和老年患者中禁忌[2]等缺點。②促生長激素釋放激素(GHRH)聯(lián)合精氨酸試驗：精氨酸+GHRH聯(lián)合已被多項共識指南推薦為ITT禁忌的主要替代方案，靈敏度為95%，特異性為91%[3]，有臨床研究表明其對診斷不明原因性生長激素缺乏意義較大，但對鞍區(qū)腫瘤造成的繼發(fā)性生長激素缺乏敏感性不強[4]。③GHRH聯(lián)合生長激素釋放肽-6(GHRP-6)試驗：由于肥胖患者可能對上述激發(fā)試驗不敏感，有專家提出GHRH與GHRP-6聯(lián)合可作為ITT的補充實驗，有助于鑒別診斷肥胖和AGHD[5]。但由于GHRH與GHRP-6價格昂貴、不易獲取，且過度刺激CH釋放會出現(xiàn)假陽性反應(yīng)使其應(yīng)用受限[5]。

macimorelin acetate是阿斯利康公司研發(fā)的一種新型口服活性生長激素釋放肽受體激動劑，在AGHD診斷中具有使用方便、分辨率高、重復(fù)性好且不良反應(yīng)少的優(yōu)點，已于2017年12月20日經(jīng)美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于AGHD的診斷，推薦單次口服劑量為0.5 mg/kg，于空腹后至少8 h服用，臨床研究已確定刺激后血清GH水平低于2.8 ng/ml即存在AGHD。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制

macimorelin acetate商品名為Macrilin，其分子式為C28H34N6O5，分子量為534.6 g/mol，溶解度為0.3 mg/ml，化學(xué)名稱為D-色氨酰胺2-甲基丙氨酰-N-[(1R)-1-(甲酰胺基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-醋酸鹽，結(jié)構(gòu)式見圖1。

GH是腺垂體細(xì)胞分泌的肽類激素，其分泌受下丘腦產(chǎn)生的GHRH直接興奮和生長抑素(SRIH)直接抑制調(diào)節(jié)，還可通過自身和外周介質(zhì)如IGF-1反饋機制調(diào)節(jié)自身分泌。生長激素釋放肽(Ghrelin)是生長激素促泌素受體[也稱為生長激素釋放肽受體(GHSR)]的內(nèi)源性配體，由胃中的壁細(xì)胞分泌，直接作用于下丘腦和垂體上的GHS-R1a促進(jìn)GH釋放[6]。macimorelin acetate作為人工合成的生長激素釋放肽受體激動劑，具有與ghrelin相似的親和力，能夠與GHS-R1a結(jié)合刺激GH分泌[7-8]。

圖1 macimorelin acetate的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

在一項評價macimorelin acetate對GHS-R1a親和力的體外動物試驗中，以125I標(biāo)記的ghrelin作為放射性配體結(jié)合下丘腦和垂體膜GHS-R1a，使用8種不同濃度的macimorelin acetate(0.1～1 μmol/L)進(jìn)行競爭性結(jié)合抑制試驗，并通過迭代法擬合非線性曲線計算半數(shù)抑制濃度(IC50)，以未標(biāo)記的ghrelin和hexarelin(HEX)作為參照物。結(jié)果顯示,macimorelin acetate以劑量依賴性方式置換125I標(biāo)記的垂體中結(jié)合的ghrelin，IC50值(3次實驗的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)分別為：未標(biāo)記的ghrelin (10.2±1.1)nmol/L，未標(biāo)記HEX (12.3±0.7)nmol/L，未標(biāo)記的macimorelin acetate (15.6±0.4)nmol/L，由此可知macimorelin acetate對GHS-R1a的親和力與生長激素釋放肽(ghrelin)與HEX相似[9]。另外，該試驗顯示在下丘腦中的結(jié)合可重疊。

2 藥代動力學(xué)

macimorelin acetate是一種GHS模擬肽[9]，與GHRP-6等其他GHS相比具有更高的穩(wěn)定性和口服生物利用度[8]。在一項36例健康男性志愿者參與的單中心、隨機、對照、劑量遞增的Ⅰ期臨床研究中(藥代動力學(xué)部分)，隨機分為3組。第1階段每組中9例受試者分別口服給予macimorelin acetate 0.00 5、0.05、0.5 mg/kg，其余3例患者給予安慰劑；其中有6例受試者還分別給予macimorelin acetate 0.125、0.25 mg/kg。第2階段按隨機順序依次分別給予小腸灌注生理鹽水、十二指腸(ID)給藥macimorelin acetate 0.2、0.35、0.5 mg/kg，觀察口服和ID給藥后macimorelin acetate的藥代動力學(xué)特征。結(jié)果顯示，口服和ID給藥后血漿藥物濃度呈現(xiàn)快速劑量依賴性增加。線性回歸分析顯示，口服和ID給藥AUC與劑量(P<0.004，R=0.992)、Cmax與劑量(P<0.002，R=0.999)呈相關(guān)性，當(dāng)給予0.5 mg/kg劑量時，藥時曲線下面積(AUC)和Cmax最大，十二指腸給藥比口服給藥血漿平均峰濃度高20%～30%。口服給藥后血漿藥物濃度在50～75 min內(nèi)達(dá)到峰值，十二指腸給藥后血漿藥物濃度在25～50 min內(nèi)達(dá)到峰值，口服給藥0.5 mg/kg劑量時達(dá)峰時間最短?？诜騃D給藥后，macimorelin acetate消除半衰期在73～114 min范圍內(nèi)與劑量無相關(guān)性[10]。

在一項確定食物對單次口服macimorelin acetate(0.5 mg/kg)生物利用度影響的開放、隨機、交叉研究中，共有16例健康受試者(男8例，女8例)參加，第1階段服用試驗餐+macimorelin acetate，第2階段間隔至少7 d后只服用macimorelin acetate，通過液相色譜法聯(lián)用質(zhì)譜法對血漿藥物動力學(xué)進(jìn)行定量分析。結(jié)果顯示，沒有服用食物者的AUC0-24(27.8±4.1)大約是服用食物者的2倍(13.7±1.2，P=0.002)；沒有服用食物者的Cmax[(10.6±1.6) ng/ml]是服用食物者的2倍以上[(4.4±0.5)ng/ml，P=0.001)，兩者的達(dá)峰時間相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.073)。因此，食物對macimorelin acetate的吸收有明顯影響[11]。

3 藥效學(xué)

在2例健康男性青年志愿者的初步資料中顯示，單次靜脈或口服給予macimorelin acetate 1.0 μg/kg，甚至低至0.06 mg/kg均引起GH強烈和選擇性分泌增加[9]。

在一項36例健康男性志愿者參與的單中心、隨機、對照、劑量遞增的Ⅰ期臨床研究中(藥效學(xué)部分)，第1部分試驗方案同藥代動力學(xué)，第2部分間隔7 d后給予GHRH興奮試驗，受試者于禁食過夜后靜脈注射給予GHRH 1 μg/kg，要求受試者在給藥前1.5 h致采樣結(jié)束時保持臥位。分別于第1部分給藥前后-30、-15、0、15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、240、300 min及第2部分給藥前后-30、-1、30、60、90、120、180、240 min采血測定GH水平。結(jié)果顯示,口服或ID給藥后，macimorelin acetate以劑量依賴性方式刺激GH釋放，>0.125 mg/kg的所有劑量組GH顯著增加。在口服該藥0.5 mg/kg劑量后約60 min達(dá)到峰值，這與血藥濃度達(dá)峰時間非常吻合，macimorelin acetate口服或ID給藥后GH峰值水平持續(xù)大約120 min。在與GHRH興奮試驗對照中發(fā)現(xiàn)靜脈內(nèi)注射GHRH后的GH響應(yīng)峰值小于macimorelin acetate給藥后[10]。

在一項確定食物對口服macimorelin acetate(0.5 mg/kg)藥效學(xué)(GH釋放，IGF-1濃度)影響的開放隨機交叉研究中(方法同食物對藥代動力學(xué)影響)，空腹口服macimorelin acetate引起GH顯著釋放。在空腹口服給藥后約60 min時，GH釋放達(dá)到峰值[Cmax=(37.13±5.3)ng/ml]，非空腹給藥的峰值略微延遲，但兩組GH釋放達(dá)峰時間與血藥濃度達(dá)峰時間完全一致。非空腹口服macimorelin acetate的GH峰值顯著降低[Cmax=(12.97±3.47)ng/ml，P=0.001]。在空腹情況下服用macimorelin acetate其AUC0-6高于非空腹給藥時的2倍(P<0.001)[11]。研究表明，GH釋放減少最可能歸因于2個因素：①進(jìn)食后藥物吸收減少；②進(jìn)食后血糖水平升高[4]。此外，本實驗還觀察了IGF-1對macimorelin acetate的反應(yīng)，空腹情況下在距最近測量的時間點24 h內(nèi)觀察到的IGF-1平均濃度(257 ng/ml)略高于非空腹時，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

在一項評估m(xù)acimorelin診斷療效和安全性的開放性交叉多中心研究(AGHD患者53例，健康受試者48例)比較macimorelin與精氨酸+GHRH的診斷準(zhǔn)確性，該研究按體重指數(shù)、激素狀態(tài)、性別和年齡相匹配。在43例AGHD患者和10例健康受試者進(jìn)行macimorelin與精氨酸+GHRH測試后，由于GHRH類似物Geref Diagnostic在美國市場上退出，故其余10例AGHD患者和38例對照者僅服用macimorelin。所有受試者在禁食過夜后早晨單次口服macimorelin 0.5 mg/kg。在給藥前15～30 min內(nèi)和給藥后30、45、60、75、90、120、150 min檢測GH水平，并且在給藥前和150 min后檢測IGF-1[12]。結(jié)果顯示，①AGHD患者和健康受試者，服用macimorelin：GH峰值水平分別為(2.36±5.69)ng/ml和(17.71±19.11)ng/ml(P<0.000 1)。接受者操作特征曲線分析顯示，將2.7 ng/ml作為最佳GH切點時，靈敏度為82%，特異性為92%，錯誤分類率為13%[13]。給藥前兩組IGF-1濃度分別為(58.1±37.29)ng/ml和(128.1±52.47)ng/ml(P<0.000 1)，給藥后沒有顯著增加，分別為(53±34.57)ng/ml和(125.9±54.26)ng/ml。GH峰值水平與BMI呈負(fù)相關(guān)[14]，接受者操作特征曲線分析顯示，使用6.8 ng/ml作為非肥胖和2.7 ng/ml作為肥胖受試者的單獨切點，靈敏度為86%，特異性為92%，錯誤分類率為11%。②AGHD患者和健康受試者接受macimorelin與精氨酸+GHRH兩種測試。macimorelin與精氨酸+GHRH診斷準(zhǔn)確性相當(dāng)(受試者操作特征曲線下面積分別為0.99和0.94，P>0.05)。③口感和偏好測試結(jié)果顯示，大多數(shù)受試者認(rèn)為無味的macimorelin溶液具有不舒服的口感，但在偏好測試時與精氨酸+GHRH試驗相比受試者更愿意選擇macimorelin[12]。

4 不良反應(yīng)

在臨床研究中受試者對macimorelin acetate的耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，且為輕度或中度[4]。其中報告有1例與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件，即心電圖顯示無癥狀的QT間期延長和非特異性T波異常，且在24 h內(nèi)自發(fā)消退，但由于選擇住院作為治療措施而被判為嚴(yán)重不良事件[13]。值得注意的是，該受試者在參加試驗前曾服用西酞普蘭，F(xiàn)DA報告西酞普蘭與該患者QT間期延長有關(guān)(該患者在此次試驗給藥前7 d已經(jīng)停服該藥)。其他一些較常見的不良反應(yīng)有味覺障礙、眩暈、頭痛、惡心等。

5 結(jié)語

macimorelin acetate作為第一種新型口服生長素釋放肽受體激動劑，易于被胃腸道吸收，與其他生長素釋放肽受體激動劑相比具有更高的穩(wěn)定性和口服生物利用度，食物對其吸收有明顯的影響，建議至少空腹8 h后服用。一系列臨床研究表明，macimorelin acetate在診斷AGHD方面靈敏度高、特異性好，準(zhǔn)確性等同于以往診斷AGHD的刺激試驗，且不存在低血糖的風(fēng)險和某些禁忌證。此外，其具有良好的安全性和耐受性，可以作為診斷AGHD的一種簡便、安全、準(zhǔn)確的方法。