秦金霞，張 曼，秦 琴，萬 宏

0 引言

克林霉素為林可霉素類藥物，對革蘭陽性菌及厭氧菌有效，其靜脈滴注吸收快，體內(nèi)分布范圍廣，價格適中，多年在我院抗菌藥物銷售金額排序中處于前列，尤其是其與β-內(nèi)酰胺類藥物無交叉過敏反應(yīng)，2015年版《抗菌藥物指導(dǎo)原則》推薦可代替對β-內(nèi)酰胺類藥物過敏的患者圍手術(shù)期預(yù)防用藥[1]，此外，其在我院婦產(chǎn)科和普外科被用于圍手術(shù)期預(yù)防厭氧菌感染。急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)是克林霉素嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。朱曼等[2]報道，2009-2013年解放軍不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中抗感染藥物相關(guān)的藥源性腎損傷報告209例，其中克林霉素55例，占26.31%。2009年3月國家食品藥品監(jiān)督管理局的《藥品不良反應(yīng)信息通報(第20期)》發(fā)布了“對克林霉素注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是腎毒性的警示”[3]。趙震華[4]對克林霉素致AKI的因素進行分析，結(jié)果顯示，不合理用藥是克林霉素致AKI的主要誘因。為規(guī)范克林霉素臨床合理用藥，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，特別是AKI的發(fā)生率，本研究采用病例對照研究，以2016年1月至2018年2月我院住院患者使用克林霉素且發(fā)生AKI的患者為研究對象，應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理分別探討克林霉素致AKI的危險因素，為克林霉素合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用自制Excel數(shù)據(jù)表，回顧性分析2016年1月至2018年2月我院住院患者使用克林霉素的臨床病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：克林霉素用藥時間超過48 h，無用藥禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<4歲、克林霉素用藥前測定血肌酐>2 mg/dl、內(nèi)生肌酐清除率<30 ml/min、尿毒癥患者及資料、數(shù)據(jù)不完整的患者。①肌酐清除率(Ccr)采用Cockcroft-Gault公式計算，即Ccr=(140-年齡)×體重(kg)/[0.818×血肌酐(μmol/L)]，女性則Ccr×0.85[5]。②急性腎損傷(AKI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：根據(jù)2012年發(fā)布的KDIGO的AKI臨床指南標(biāo)準(zhǔn)，符合以下情況之一的即可診斷為AKI：①48 h內(nèi)血肌酐升高26.5 μmol/L；②血肌酐超過基礎(chǔ)值的1.5倍及以上，且明確或經(jīng)推斷上述情況發(fā)生在7 d以內(nèi)；③尿量減少<0.5 ml/(kg·h)，且持續(xù)6 h以上。

1.2 方法 依據(jù)相關(guān)參考文獻[7-8]，主要調(diào)查患者以下資料：①患者基本信息：性別、年齡、APACHEⅡ評分；②住院基本情況：入住ICU、住院時間；③實驗室基本情況：血清白蛋白、肌酐清除率；④合并疾病基本情況：糖尿病、惡性腫瘤、高血壓、呼吸衰竭、心力衰竭；⑤合并用藥情況：利尿劑、血管升壓藥、質(zhì)子泵抑制劑、ACEI或ARB、免疫抑制劑、β-內(nèi)酰胺類藥物、氟喹諾酮類、硝基咪唑類、抗真菌藥、抗病毒藥物、中藥注射劑；⑥藥物情況：酸根類別、用藥目的、用藥天數(shù)、用藥濃度、日均劑量等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以率(%)表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗。有統(tǒng)計學(xué)差異的單因素納入Logistic回歸進行多因素分析，計算比值比(OR)及95%置信區(qū)間(CI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 克林霉素致AKI的患者基本情況 共納入有效病歷1 257份，共發(fā)生AKI 106例，發(fā)生率為8.43%。106例AKI主要發(fā)生在使用克林霉素3～14 d，平均(8.6±2.3)d。

2.2 單因素危險因素分析 將納入有效病歷按照是否發(fā)生AKI分為AKI組和非AKI組，對各危險因素進行單因素χ2分析，見表1。結(jié)果顯示，兩組在患者性別、住院時間(≥14 d)、合并糖尿病、合并高血壓、合并惡性腫瘤、合并心力衰竭、聯(lián)用血管升壓藥、聯(lián)用ACEI或ARB、聯(lián)用免疫抑制劑、聯(lián)用β-內(nèi)酰胺類藥物、聯(lián)用氟喹諾酮類、聯(lián)用硝基咪唑類、聯(lián)用抗病毒藥、聯(lián)用中藥注射劑、用藥目的、日均劑量(>1.2 g)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。同時，單因素分析顯示，兩組患者年齡(≥65歲)、APACHEⅡ評分(≥25分)、入住ICU、肌酐清除率(<30 ml/min)、血清白蛋白(<30 g/L)、合并呼吸衰竭、聯(lián)用利尿劑、聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑、聯(lián)用抗真菌藥、克林霉素不同酸根、克林霉素藥物濃度(≥0.6 g/100 ml)、克林霉素用藥時間(≥7 d)因素差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 AKI組與非AKI組的單因素分析

續(xù)表

2.3 多因素危險因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的因素代入Logistic回歸進行多因素分析，見表2。結(jié)果顯示，克林霉素藥物濃度(>0.6 g/100 ml)、APACHEⅡ評分(≥25分)、克林霉素用藥時間(≥7 d)、肌酐清除率(≤30 ml/min)、聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑、血清白蛋白(<30 g/L)、合并呼吸衰竭、入住ICU、聯(lián)用利尿劑和年齡(≥65歲)是克林霉素引起AKI的獨立危險因素。

表2 AKI組危險因素的Logistic回歸分析

2.4 AKI患者應(yīng)對處理 發(fā)生AKI的患者中，48例(45.28%)未接受任何相關(guān)性處理措施，38例(35.85%)停用克林霉素或更換抗菌藥物，20例(18.87%)予以保護性措施。所有患者轉(zhuǎn)歸較好，無繼發(fā)嚴(yán)重腎功能衰竭或尿毒癥患者。

3 討論

單因素χ2分析和多因素Logistic回歸分析顯示，克林霉素藥物濃度(>0.6 g/100 ml)、APACHEⅡ評分(≥20分)、克林霉素用藥時間(≥7 d)、肌酐清除率(≤30 ml/min)、聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑、血清白蛋白(<30 g/L)、入住ICU、合并呼吸衰竭、聯(lián)用利尿劑和年齡(≥65歲)是克林霉素引起AKI的獨立危險因素。本研究中，AKI組患者的克林霉素藥物濃度(>0.6 g/100 ml)高于非AKI組，說明藥物濃度越大，發(fā)生AKI的風(fēng)險也越大。說明書指出，克林霉素藥物濃度應(yīng)≤0.6 g/100 ml，100～200 ml輸注時間應(yīng)≥30 min，1 h輸注量應(yīng)≤1.2 g[9]。邱波等[10]研究顯示，克林霉素的藥物濃度在0.24 g/100 ml即引起急性腎功能損傷，其中藥物濃度對鹽酸克林霉素引起AKI的風(fēng)險性大于克林霉素磷酸酯。APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評分，其分值越高，表明患者病情越重，其各臟器功能的貯備越差，因此發(fā)生腎毒性的危險也越大[11]。馬雪等[12]研究表明，APACHEⅡ評分≥20分的患者使用萬古霉素后，發(fā)生腎功能不全的幾率明顯升高，本研究也顯示，APACHEⅡ評分(≥20分)是克林霉素發(fā)生AKI的獨立危險因素?？肆置顾刂翧KI的平均發(fā)生時間為(8.6±2.3)d，其中用藥時間超過7 d的發(fā)生率>7，說明用藥時間越長，AKI發(fā)生率越高，這與長時間用藥導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積有關(guān)。肌酐清除率是評價腎功能的重要指標(biāo)，肌酐清除率≤30 ml/min為失代償期，患者體內(nèi)藥物濃度顯著大于腎功能正常者，使患者對克林霉素的清除率下降，處于克林霉素高暴露劑量之下，發(fā)生腎功能損傷的風(fēng)險增大。越來越多的證據(jù)表明，質(zhì)子泵抑制劑的使用使慢性腎臟疾病、疾病進展、終末期腎臟疾病(ESRD)的發(fā)生風(fēng)險增加，使用時間越長，風(fēng)險越大[13]。孟瑞霞等[14]研究發(fā)現(xiàn)，大劑量、超療程使用質(zhì)子泵抑制劑是慢性腎臟疾病合并急性腎損傷的獨立危險因素之一，本次調(diào)查的1 257例住院患者中，克林霉素聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑的使用率為29.67%(373/125 7)，平均用藥療程為(7.8±1.7)d，248例(66.49%，248/373)患者質(zhì)子泵抑制劑日給藥劑量達到說明書推薦劑量上限，其中137例(36.73%，137/373)患者的奧美拉唑日給藥劑量為80 mg，85例(22.79%，85/373)患者的蘭索拉唑日劑量為60 mg，說明我院存在克林霉素與大劑量、超療程的質(zhì)子泵抑制劑使用現(xiàn)象。入住ICU的患者一般病情較重，常伴有多種危險因素，如高齡、糖尿病、心力衰竭等，多種因素綜合作用導(dǎo)致其發(fā)生AKI的風(fēng)險性明顯增加[15]。血清白蛋白<30 g/L的患者處于低蛋白狀態(tài)，又稱為蛋白營養(yǎng)不良，導(dǎo)致腎臟的蛋白質(zhì)供給不足，因此,易加重腎功能不全。使用利尿劑的患者多見于重癥患者，這類患者即使存在輕微腎功能不全也會予以強效利尿劑，以維持體內(nèi)容量平衡，減輕心臟負荷或組織水腫，長期使用腎毒性較大的強效利尿劑，使發(fā)生AKI的風(fēng)險性增加[16]。老年患者多伴有多種基礎(chǔ)疾病，如心力衰竭、呼吸衰竭等，機體免疫力明顯下降，同時,老年患者組織器官退化，機體代謝速度減慢，易產(chǎn)生藥物蓄積[17]，因此,增加AKI的發(fā)生風(fēng)險。

文獻報道，克林霉素致AKI大多為可逆性，停用腎毒性藥物后，腎損傷不嚴(yán)重的患者大多可自愈[18]。本研究中大部分程度較輕的AKI患者未接受相關(guān)干預(yù)措施，較重的AKI者停用克林霉素，更換其他抗菌藥物，或予以相應(yīng)腎臟保護措施，均恢復(fù)較好，無嚴(yán)重腎功能衰竭或尿毒癥現(xiàn)象發(fā)生。但是為避免AKI進展性惡化，早期的干預(yù)是非常必要的，如及時停用克林霉素，更換其他抗菌藥物，同時口服包醛氧淀粉膠囊降低血液中非蛋白氮及尿素氮或黃葵膠囊等降低尿蛋白含量及血清肌酐水平。

綜上，臨床應(yīng)嚴(yán)格按照說明書合理使用克林霉素，避免藥物濃度過大，輸注時間過短，且避免用于肌酐清除率≤30 ml/min的患者，同時，應(yīng)定期監(jiān)測患者腎功能指標(biāo)，對于APACHEⅡ評分≥20分、克林霉素用藥時間≥7 d、聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑、血清白蛋白<30 g/L、入住ICU、合并呼吸衰竭、聯(lián)用利尿劑和年齡≥65歲的患者，當(dāng)肌酐清除率≤30 ml/min時，停用克林霉素，更換其他抗菌藥物，以降低AKI的發(fā)生率。