郭一丹, 羅洋

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院腎內(nèi)科(北京 100038)

隨著血液透析(hemodialysis，HD)患者生存時間逐步延長，有效提高HD患者生存質(zhì)量已成為重要的研究方向之一[1-3]。認知功能損傷在HD患者中并不少見，并且顯著影響著患者的生活質(zhì)量，因此，HD患者認知功能損傷的相關(guān)研究受到廣泛關(guān)注[4-5]。研究顯示，HD患者輕度認知功能損傷(mild cognitive impairment，MCI)患病率較健康社區(qū)人群高4～6倍以上，其中HD患者年齡、教育程度、高血壓及高血脂與認知功能損傷的發(fā)生顯著相關(guān)[6-8]。此外，新近的研究還顯示，維生素D除在鈣、磷代謝方面具有重要的生理調(diào)節(jié)作用外，還參與免疫系統(tǒng)、細胞增殖分化及心血管系統(tǒng)的調(diào)控作用[9]。既往研究顯示，25羥基維生素D(25-OH-D)具有抗氧化、神經(jīng)血管保護作用，HD患者有相當(dāng)比例的患者存在缺乏的情況[9-11]。但是，25-OH-D缺乏是否與HD患者認知功能相關(guān)，目前尚缺乏充分的臨床報道。本研究選擇年齡60歲以上的老年維持性HD患者，通過橫斷面分析研究HD患者血清25-OH-D與認知功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年8—10月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院HD患者106例，年齡60～86歲，平均(73.1±12.9)歲；其中男58例(54.7%)；女48例(45.3%)；透析齡3～110個月，平均(32.7±29.6)個月；受教育程度6～16年，平均(11.2±5.8)年。HD原發(fā)病分別為糖尿病腎病36例(34.0%)，高血壓病34例(32.1%)，慢性腎小球腎炎20例(18.9%)，馬兜鈴酸腎病4例(3.8%)，多囊腎3例(2.8%)，乙型肝炎相關(guān)腎損害1例(0.9%)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例(1.9%)，原發(fā)病不詳者6例(5.7%)。按血清25-OH-D水平分組，患者的一般資料中年齡、血紅蛋白、血清白蛋白、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)認知評估分數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而性別、受教育程度、吸煙史糖尿病史、高血壓史患者構(gòu)成比、透析齡、衡量透析充分性的尿素清除指數(shù)(Kt/V)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血壓、血脂等指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

項目25-OH-D缺乏組25-OH-D不足組25-OH-D正常組P值人數(shù)[例(%)]49(46.2)38(35.8)19(17.9)0.003年齡(歲)70.2±14.468.6±13.864.5±10.20.03男性[例(%)]27(55.1)22(57.9)10(52.6)0.08受教育程度(年)9.2±3.18.8±3.010.0±2.8 0.16吸煙史[例(%)]23(46.9)17(44.7)9(47.4)0.47高血壓史[例(%)]44(89.8)35(92.1)17(87.4)0.58糖尿病史[例(%)]15(30.6)10(26.3)5(26.3)0.66透析齡(月)60.5±14.260.6±13.655.8±13.80.30Kt/V1.4±0.31.4±0.41.3±0.30.60BMI(kg/m2)27.0±4.228.2±4.628.8±5.20.34收縮壓(mmHg)142.4±28.3144.4±24.2140.8±23.00.09舒張壓(mmHg)72.0±21.870.8±22.069.8±18.90.08血紅蛋白(g/L)10.2±2.111.1±2.311.6±2.00.02白蛋白(g/L)3.6±0.73.7±0.74.0±0.90.04總膽固醇(mmol/L)6.0±1.25.6±1.35.9±1.50.56三酰甘油(mmol/L)1.8±0.61.9±0.51.9±0.60.35低密度脂蛋白(mmol/L)4.1±1.34.0±1.44.3±1.00.4525-OH-D(ng/mL)12.3±3.824.5±4.334.8±4.10.001MoCA(分)22.1±5.223.8±4.826.2±5.00.02

納入標準:(1)慢性腎臟病5期維持性HD治療患者；(2)透析時間>3個月;(3)年齡≥60歲;(4)自愿配合完成神經(jīng)心理學(xué)量表。排除標準:(1)急性腎功能衰竭患者；(2)接受透析治療時間不足3個月；(3)先天性智力障礙者或具有精神病病史者；(4)因視力障礙、聽力障礙肢體功能障礙等原因不能完成神經(jīng)心理學(xué)量表；(5)每周透析時間<12 h。本研究方案通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院倫理委員會批準，已向患者介紹試驗內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 記錄患者一般狀況及基線資料 性別、年齡、受教育年限、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、透析齡、進行認知功能評價當(dāng)天采集透前血壓、BMI、單室尿素清除指數(shù)(spKt/V)、血常規(guī)、白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、25-OH-D。

1.2.2 認知功能評估 對患者采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)中文版評估[12]。該量表共包括“視空間/執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語言、抽象能力、定向力”7個部分。評分按照蒙特利爾量表評分說明進行，范圍為0～30分，受教育時間≤12年者加1分。得分<26 分認為存在認知功能損害。由經(jīng)過培訓(xùn)的調(diào)查員在安靜不受打擾的環(huán)境下，依照MoCA量表標準指導(dǎo)語進行認知功能測評。所有測試均在行HD治療前30 min內(nèi)完成，耗時不超過15 min。全部調(diào)查員經(jīng)過集中培訓(xùn)，統(tǒng)一調(diào)查方法并開展預(yù)調(diào)查。整個研究過程進行嚴格的質(zhì)量控制。

1.2.3 血清25-OH-D水平檢測及分組 研究對象均于認知功能檢測當(dāng)天晨起留取空腹外周靜脈血3 mL，靜止30 min后以3 000 r/min離心5 min，取上清液-80℃保存。ELISA(IDS Ltd，批號LOT201806)檢測25-OH-D水平，操作嚴格按照試劑盒說明書執(zhí)行。根據(jù)2011年美國內(nèi)分泌協(xié)會《維生素D 缺乏治療和預(yù)防臨床指南》將受試者分為25-OH-D水平缺乏組(<20 ng/mL)、25-OH-D水平不足組(20～<30 ng/mL)及25-OH-D水平正常組(≥30 ng/mL)[13]。

2 結(jié)果

2.1 血清不同25-OH-D水平的HD患者認知功能損傷患病率的比較 維生素D缺乏組、不足組、正常組認知功能損傷的患病率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 血 清不同25-OH-D水平HD患者認知功能

2.2 HD患者認知功能損傷的獨立危險因素分析 多元logistic回歸分析顯示，本組HD患者認知功能損傷與年齡、受教育程度低、糖尿病史、貧血及血清維生素D水平降低相關(guān)。見表3。

表3 HD患者認知功能損傷危險因素的多元logistic回歸分析

3 討論

隨著HD治療的普及和進步，提高HD患者生存質(zhì)量成為該領(lǐng)域的熱點話題，其中防控HD患者認知功能障礙是提高HD患者生存質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)之一[14-16]。本組HD患者認知功能損傷總體患病率為65.1%；血清25-OH-D水平降低與年齡、教育程度、貧血、糖尿病等因素成為影響患者認知功能損傷的獨立風(fēng)險因素；既往研究提示維生素D具有抗氧化、神經(jīng)血管保護作用，而認知功能損傷恰恰與腦部神經(jīng)血管損傷密切相關(guān)。HD患者有相當(dāng)比例的患者存在缺乏的情況，由此而引發(fā)的神經(jīng)血管保護作用也就相對減弱。本研究結(jié)果為兩者的相關(guān)關(guān)系提供了臨床證據(jù)，并為后續(xù)和相關(guān)機制研究打下了一定的基礎(chǔ)。

HD患者認知功能損傷的研究近年逐步受到重視，Murray等[17]通過對338例HD患者進行認知功能評估，結(jié)果顯示，不同程度的認知功能損傷比例高達85.3%，其中年齡、教育程度、高血壓、糖尿病均為認知功能損傷的獨立影響因素。本研究中認知功能損傷患病率65.1%，略低于上述美國HD患者，其原因可能有如下幾個方面，首先，本研究患者平均年齡低于美國相應(yīng)研究中HD患者[(73.1±12.9)歲vs.(79.1±12.9)歲]，因此暴露于認知功能損傷的風(fēng)險因素的時間也存在一定差異；其次，本研究中HD患者原發(fā)病為糖尿病腎病者與美國上述研究存在差異(46.2%vs.58.5%)，也一定程度上造成了上述患病率的差異。能夠準確反映我國HD患者認知功能損傷患病率水平的研究尚有待后續(xù)大樣本方案給予揭示。

此外，本研究的重點內(nèi)容是評估血清不同水平的25-OH-D對認知功能損傷的影響。既往研究顯示，維生素D除具有調(diào)節(jié)鈣、磷代謝方面的作用外，還參與免疫系統(tǒng)、細胞增殖分化及心血管系統(tǒng)的調(diào)控[18-20]。新近一項包含18個隨機對照試驗的薈萃分析顯示，補充維生素D治療與全因死亡率下降呈現(xiàn)顯著的相關(guān)關(guān)系，雖然其具體機制尚未明了，目前普遍認為可能與維生素D在心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及抗腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的有益作用相關(guān)[21]。Slinin等[22]對6 257例腎功能正常的老年女性的研究發(fā)現(xiàn)，血清25-OH-D水平<25 ng/mL組較≥25 ng/mL組患者輕度認知損傷發(fā)生率增加1.6倍，隨訪4年后，上述患者輕度認知損傷發(fā)生率增加3.8倍。本研究選中了維持性HD患者，結(jié)果可見在其血清25-OH-D水平缺乏組和不足組，其輕度認知損傷發(fā)生率顯著升高，同時， 多元回歸分析結(jié)果也揭示，血清25-OH-D水平與HD患者認知損傷發(fā)生存在顯著相關(guān)性。目前關(guān)于維生素D保護認知功能的具體機制尚不完全清楚。其可能機制為維生素D 在β樣-淀粉樣蛋白清除、氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子以及炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮作用。

綜上所述，本研究通過橫斷面分析方法對老年HD患者血清25-OH-D與認知功能損傷的關(guān)系進行了橫斷面分析。結(jié)果表明，老年HD患者中不同程度的認知功能損傷存在較高的發(fā)生率；年齡、教育程度、貧血、糖尿病以及25-OH-D水平是其發(fā)生的獨立影響因素，有效改善HD患者維生素D缺乏的狀況有望減少HD患者認知功能損傷。