彭曉鵬 周成斌 黃勁松▲ 吳 敏

1.廣東省心血管病研究所 廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學科學院 廣東省華南結(jié)構(gòu)性心臟病重點實驗室，廣東廣州 510080；2.東莞康華醫(yī)院心血管中心心外科，廣東東莞 523000

心臟瓣膜外科術(shù)后華法林抗凝出血、血栓并發(fā)癥仍然影響長期生存和生活質(zhì)量。中國抗凝管理現(xiàn)狀：我國仍然以傳統(tǒng)抗凝門診隨訪管理模式為主，特別是偏遠地區(qū)患者依從性差，患者凝血酶原時間國際標準化比值（PT-INR）維持在理想范圍內(nèi)顯得相當困難，無法保證抗凝效果及降低抗凝風險。對于廣東省人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）心臟瓣膜外科術(shù)后需要進行口服華法林抗凝監(jiān)測的患者，引進國外先進的抗凝管理模式-自我檢測聯(lián)合遠程抗凝管理平臺新型抗凝模式，以期探索互聯(lián)網(wǎng)大背景下新型醫(yī)患互動溝通安全有效的隨訪模式，選取我院心外科成人二區(qū)接受心臟瓣膜外科手術(shù)并需要口服華法林抗凝治療的患者107 例，對比監(jiān)測PT-INR 兩種不同方法的相關(guān)性及優(yōu)劣性，佐證便攜式深圳qLabs 凝血檢測儀對比醫(yī)院大型儀器相關(guān)性良好，可作為一種自我檢測手段，尤其在需要長期抗凝治療心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝遠程隨訪管理中推廣應(yīng)用，構(gòu)建新型抗凝隨訪管理模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院心外科成人二區(qū)2019 年1～3 月接受心臟瓣膜外科手術(shù)并需要口服華法林抗凝治療的患者107 例，男51 例，女56 例，年齡19～82 歲。瓣膜類型：單純二尖瓣或三尖瓣成形環(huán)術(shù)23 例，單純二尖瓣或主動脈瓣人工瓣膜置換術(shù)49 例，瓣膜成形環(huán)術(shù)加人工瓣膜置換術(shù)35 例。納入標準：心臟瓣膜外科術(shù)后病情穩(wěn)定；需要口服華法林抗凝；研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。排除標準：Bentall 術(shù)、孫氏手術(shù)+主動脈瓣置換術(shù)、機械瓣膜置換+冠狀動脈旁路移植術(shù)、感染性心內(nèi)膜炎、人工生物瓣置換術(shù)患者；嚴重并發(fā)癥預后不良患者；嚴重肝腎功能不全及血液系統(tǒng)疾病患者；不能依從研究課題患者；華法林過敏、同時服用其他抗凝藥及維生素K 等藥物者；孕產(chǎn)婦及精神疾病患者。

1.2 方法及觀察指標

同一患者根據(jù)監(jiān)測手段不同分為兩組。對照組：抽取枸櫞酸鈉靜脈抗凝血送至我院檢驗科，應(yīng)用法國思塔高公司生產(chǎn)的STAGO-E 監(jiān)測儀器（試劑批次：252304）得出PT-INR 結(jié)果。實驗組：取兩滴指尖末梢全血，應(yīng)用深圳qLabsPT-INR（Q1/Q3 型號，試劑卡批次：3050J10 03）凝血檢測儀得出PT-INR 結(jié)果。對兩組抗凝治療結(jié)果PT-INR 進行相關(guān)性及偏差分析，探討兩種監(jiān)測手段的優(yōu)劣性。

1.3 實際樣本分布

總樣本108 例，實際樣本107 例根據(jù)INR 不同分層：＜2.0（74 例，69%）；2.0～2.8（31 例，29%）；＜2.8～3.7（2 例，2%）；＜3.7～4.5/＜4.5～6.0（0 例）。已剔除的1 例樣本，兩臺qLabs 儀器均無數(shù)據(jù)；靜脈血采集時間控制在1 h以內(nèi)。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件，對檢測結(jié)果INR 進行配對t 檢驗，并繪制相應(yīng)的散點圖作相關(guān)性分析和偏差分析。

2 結(jié)果

2.1 儀器測定INR 結(jié)果的相關(guān)性分析

2.1.1 Q3 儀器與醫(yī)院對照結(jié)果的相關(guān)性 qLabs Q3 系統(tǒng)與對照系統(tǒng)相對照（n=107），其斜率以及解決分別為1.0607 和-0.0831，斜率在0.9～1.1 以及較小的截距，說明qLabs Q3 系統(tǒng)與對照儀器相比，準確度很好，其線性系數(shù)（R）達到了92.94%，滿足WHO 標準的要求（R＞0.9），即qLabs INR 監(jiān)測系統(tǒng)在準確度方面能滿足醫(yī)院使用的STAGO-E 凝血測試系統(tǒng)監(jiān)測INR 的要求。見圖1。

圖1 Q3 與醫(yī)院對照機（STAGO-E）INR 的相關(guān)性

2.1.2 Q1 儀器與醫(yī)院對照結(jié)果的相關(guān)性 Q1 系統(tǒng)與對照系統(tǒng)相對照（n=104），斜率以及截距分別為1.0338 和-0.115，較小的截距以及斜率在1 左右，說明兩個系統(tǒng)之間的一致性很高。從圖2 相關(guān)性結(jié)果可知，兩個系統(tǒng)的R 達到了93.69%，也滿足標準的要求（R＞0.9）。見圖2。

圖2 Q1 與醫(yī)院對照機（STAGO-E）INR 的相關(guān)性

2.1.3 Q1 儀器與Q3 結(jié)果的相關(guān)性 qLabs 系統(tǒng)兩種機型測試的INR 結(jié)果一致性較好，R 也達到了94.12%，兩種機型均可以滿足凝血檢測的標準要求，即不同機型間的差異性對測試結(jié)果并無影響。見圖3。

圖3 Q3 與Q1 儀器INR 的相關(guān)性

2.2 儀器測定INR 結(jié)果的偏差分析

2.2.1 Q3 儀器與醫(yī)院對照結(jié)果的偏差分布 圖4 中紅線表示可接受的上限范圍，綠線表示可接受的下限范圍。從圖中可以看出，在目前已測試的樣本結(jié)果中，Q3 儀器測試結(jié)果與醫(yī)院對照機測試結(jié)果的偏差絕大部分都位于可接受的上下限范圍內(nèi)，符合本方案中對偏差的標準（90%的結(jié)果位于偏差的標準范圍內(nèi)），同時，偏差結(jié)果基本均勻分布于X 軸的兩側(cè)，表明了qLabs 檢測卡（Q3 機型）具有較好的穩(wěn)定性。測試的數(shù)據(jù)中，有3 個點超過可接受范圍的上下限，發(fā)生概率為2.8%（3/107），這3 個數(shù)據(jù)點的結(jié)果列于如下，需要指出的是，可能的原因包括方法學的差異［比如參考儀器為1.54 的這組數(shù)據(jù)，qLabs 的測試結(jié)果一致的測試低，分別為1.09（Q3）和1.26（Q1）］、操作帶來的問題（因POCT 增加了終端操作的風險）。

圖4 Q3 與對照機（STAGO-E）INR 的偏差分布

2.2.2 Q1 儀器與醫(yī)院對照結(jié)果的偏差分布 在Q1 儀器測試的結(jié)果中，qLabs 系統(tǒng)結(jié)果與醫(yī)院對照機測試結(jié)果的偏差也絕大部分都位于可接受的上下限范圍內(nèi)，符合本方案中的標準，表明qLabs 檢測卡（Q1 機型）具有較好的穩(wěn)定性。相比較而言，Q1 的分布中，超出可接受標準的有2 例數(shù)據(jù)，發(fā)生概率為1.9%（2/104）。見圖5。

圖5 Q1 儀器與對照機（STAGO-E）INR 的偏差分布

2.3 qLabs 系統(tǒng)與對照機測試結(jié)果的偏差分布做進一步分析

2.3.1 對INR＜2.0 的部分 從表1 可知，在此范圍內(nèi)的Q3 儀器，其INR 測試偏差結(jié)果有98.65%的數(shù)據(jù)均位于偏差為±0.4 的區(qū)間，滿足可接受標準中90%的結(jié)果位于可接受的范圍內(nèi)（±0.4）的要求，而Q1 儀器（除去報錯的3 例數(shù)據(jù)），其INR 測試偏差結(jié)果全部位于偏差為±0.4 的區(qū)間，說明了qLabs 檢測系統(tǒng)在INR＜2.0的低值測試范圍內(nèi)，與醫(yī)院STAGO 凝血檢測儀相比，具有較好的一致性和穩(wěn)定性。

2.3.2 對2.0≤INR≤4.5 的部分 從表2 可知，本測試范圍內(nèi)的33 組數(shù)據(jù)中，Q3 儀器INR 偏差結(jié)果有97%的數(shù)據(jù)位于±25%的標準范圍內(nèi)，而Q1 儀器INR偏差結(jié)果則全部位于±25%的標準范圍內(nèi)，滿足可接受標準中90%的結(jié)果位于可接受范圍之內(nèi)的要求，進而也說明了qLabs 凝血檢測系統(tǒng)在INR 高值檢測結(jié)果（2.0～4.5）中與醫(yī)院大型凝血檢測儀的結(jié)果也具有良好的比對性。

表1 INR＜2.0 的偏差分布

2.3.3 對INR＞4.5 的部分 在本次測試的樣本中，醫(yī)院對照機并無INR＞4.5 的測試數(shù)據(jù)，因此不再分析此種情況。但WHO 中也對此范圍內(nèi)的INR 沒有明確的標準，理論上只要兩種系統(tǒng)表現(xiàn)出相同的趨勢，應(yīng)足以判斷系統(tǒng)的性能。

3 討論

心臟瓣膜外科術(shù)后患者需要短期或者長期口服華法林抗凝，尤其是心臟機械瓣膜置換術(shù)后的患者需終身抗凝治療［1-2］。華法林是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物，主要用來長期抗凝治療，因其治療窗相對較狹窄，且個體差異較大，影響其抗凝效果的因素較多［3-4］。因此需要頻繁按期監(jiān)測INR 并進行口服華法林抗凝藥物劑量調(diào)整，以維持華法林使用的有效性和安全性［5-6］，達到抗凝目標治療窗范圍內(nèi)的時間比TTR 越多，才能說明抗凝效果狀態(tài)最佳，出現(xiàn)的抗凝出血、血栓、機械瓣膜功能障礙等不良事件就更少［7-8］。

表2 INR 在2.0～4.5 范圍內(nèi)的偏差分布

我國仍然以傳統(tǒng)抗凝門診隨訪管理模式為主，特別是偏遠地區(qū)需要抗凝治療患者時間、人力、財力耗費大，生活質(zhì)量低，規(guī)律使用華法林進行抗凝治療患者比例低及抗凝的依從性差［9-10］；患者PT-INR 維持在比較理想強度范圍內(nèi)顯得相當困難，無法保證抗凝效果及降低抗凝風險［11-13］。傳統(tǒng)的抗凝管理模式是需要抗凝治療患者定期頻繁到相應(yīng)的醫(yī)療機構(gòu)抽血檢測PT-INR，臨床醫(yī)師再根據(jù)醫(yī)院大型儀器檢測的INR 結(jié)果給出抗凝具體方案及建議。人力、財力、時間耗費、出血及栓塞等并發(fā)癥對口服華法林抗凝的患者都是一個沉重的負擔［14-15］。所以引進國外先進的抗凝管理模式-自我檢測聯(lián)合遠程抗凝隨訪平臺管理新型抗凝模式成為必要。自我檢測技術(shù)：患者自采指尖一滴血，即時獲得自己INR 報告，為調(diào)整抗凝治療提供依據(jù)；因此必須保證該項技術(shù)在國內(nèi)應(yīng)用的準確性，目前國內(nèi)多位學者進行了相關(guān)研究，通過自我檢測技術(shù)與醫(yī)院實驗室檢測技術(shù)對比，均指出便攜式凝血檢測儀使用起來方便、快捷，兩種檢測技術(shù)能用于華法林抗凝治療監(jiān)測中［16-19］。遠程抗凝隨訪平臺管理模式是患者將自我檢測的INR 結(jié)果上傳到抗凝隨訪管理平臺，由在線心外科專科醫(yī)生及時給出抗凝建議及方案［20-21］。佐證國產(chǎn)化便攜式檢測INR 抗凝指標的深圳qLabs凝血檢測儀性能穩(wěn)定性成為研究熱點，本研究探討抗凝INR 監(jiān)測策略：選取心臟瓣膜術(shù)后口服華法林抗凝治療107 例患者進行qLabs 凝血檢測儀（Q1/Q3 型號，平行對比）和我院檢驗科大型儀器所測的INR 結(jié)果匯總詳細分析，以期望qLabs 凝血檢測儀可作為一種成熟可靠的INR 自我檢測手段，結(jié)合遠程抗凝隨訪平臺管理，提出新型抗凝隨訪管理模式的構(gòu)想。

有研究表明［22-24］，qLabs 凝血檢測儀作為床旁實驗POCT 凝血儀在心臟瓣膜手術(shù)后抗凝治療中應(yīng)用，因增加了INR 監(jiān)測的頻次，可對期間出現(xiàn)的抗凝異常及時進行口服華法林劑量的調(diào)整，達到抗凝治療要求的治療窗范圍內(nèi)TTR 比例越高，INR 變異越小說明，抗凝效果最佳，能一定程度降低出血及血栓等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。醫(yī)院大型儀器的實驗室方法的檢測INR 結(jié)果固然準確可靠，但在方便、及時、節(jié)約用血量、創(chuàng)傷小等方面差于便攜式POCT 凝血儀，尤其對于離大型醫(yī)院較遠或者靜脈血管不易多次采血的特殊心臟瓣膜病手術(shù)后需要長期抗凝治療的患者，后者明顯具有優(yōu)勢［25-26］。同時，POCT 凝血儀的檢測過程相當快速，只需要一滴血，5 min 出結(jié)果，在自己家里便可完成自我檢測，而常規(guī)實驗室檢測INR 時間大概需要88 min，必須到當?shù)匾?guī)模較大的醫(yī)院，其中的花費及來回路途的時間經(jīng)濟學效應(yīng)更是差別巨大。

本研究對象實驗組qLabs 凝血檢測儀Q1 及Q3儀器與醫(yī)院對照組STAGO-E 凝血測試儀INR 結(jié)果的相關(guān)性及偏差分布分析可以看出：兩種凝血監(jiān)測儀之間顯示了良好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)R 均＞0.9（分別為0.929、0.936、0.941）；其結(jié)果偏差較小。根據(jù)國內(nèi)專家共識表明，心臟機械瓣膜置換術(shù)后口服華法林抗凝治療要求INR 值，維持高比例TTR 治療窗范圍內(nèi)INR（1.5～2.5），可以起到最佳的抗凝效果，避免嚴重抗凝并發(fā)癥及不良事件。對INR 樣本進行更深入研究分析可見所選取患者107 例中，有84 例行心臟機械瓣膜置換術(shù)，且抗凝指標INR 基本集中分布在＜2.0 及2.0～2.8，可進一步推測qLabs 凝血檢測儀（Q1 及Q3儀器），在心臟機械瓣膜置換術(shù)后患者口服華法林抗凝治療中INR 的監(jiān)測效果可靠及精確度高、性能穩(wěn)定，可作為長期監(jiān)測INR 的手段。

綜上所述，深圳便攜式qLabs 系統(tǒng)（Q1 和Q3 儀器）與我院大型儀器對照系統(tǒng)測試結(jié)果的準確度一致和偏差結(jié)果小，能夠滿足監(jiān)測INR 的目的，性能可以達到醫(yī)院STAGO 凝血分析儀器的要求，可作為一種口服華法林抗凝患者自我檢測手段，結(jié)合遠程抗凝管理隨訪平臺，為新型抗凝隨訪管理模式的建立奠定基礎(chǔ)，尤其適合心臟機械瓣膜置換術(shù)后需要口服華法林抗凝治療的患者。