夏照帆，朱 峰

0 引 言

膿毒癥是臨床各學(xué)科較為常見的一種狀態(tài)或綜合征，定義為繼發(fā)于嚴(yán)重感染后危及生命的器官功能障礙[1]。在過去幾十年里，我們從臨床角度對(duì)膿毒癥的病因、病理生理、臨床表現(xiàn)、生物標(biāo)志物、綜合治療策略進(jìn)行深入的研究和歸納，為這類患者的救治及預(yù)后提供了巨大幫助，使其受益。同時(shí)，許多臨床前研究也取得了較好的結(jié)果并進(jìn)入臨床試驗(yàn)，以期能改善膿毒癥預(yù)后。其中一些干預(yù)措施在早期試驗(yàn)中已初見成效，并正在進(jìn)行進(jìn)一步大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

然而，目前的研究表明，尚無一項(xiàng)措施或一個(gè)藥物能真正改善膿毒癥預(yù)后。當(dāng)前針對(duì)膿毒癥的治療仍局限于抗生素、感染源控制、血流動(dòng)力學(xué)復(fù)蘇等[2]。臨床上，病因的多樣性、宿主對(duì)膿毒癥以及對(duì)治療反應(yīng)性的差異一度讓臨床醫(yī)師質(zhì)疑指南和綜合治療策略的可靠性和可操作性。這也促使我們對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行重新審視。當(dāng)治療出現(xiàn)爭(zhēng)議時(shí)，我們應(yīng)該回到疾病的病理生理，重新審視我們對(duì)它的理解，反饋臨床，指導(dǎo)治療。

1 膿毒癥異質(zhì)性及其定義演變

膿毒癥不是一種疾病，而是與某種感染性疾病相關(guān)的異質(zhì)性比較強(qiáng)的綜合征。膿毒癥可以由不同的病原菌引起，影響不同器官，導(dǎo)致多種不同病理過程及相互作用。宿主和病原菌存在遺傳多樣性和變異，合并癥以及感染的時(shí)間過程可影響疾病的表現(xiàn)。Levy等[3]將這些因素歸納為PIRO：P代表傾向(即患膿毒癥之前的因素，如基因因素、合并癥、免疫抑制、嗜酒等)，I代表感染(微生物類型，感染部位)，R代表反應(yīng)(宿主反應(yīng)程度和類型，包括PCT水平及其他標(biāo)志物)，O代表器官功能障礙(類型和受累器官的嚴(yán)重度)。上述多重因素可以解釋膿毒癥表型的多樣性。這些異質(zhì)性的存在導(dǎo)致了較強(qiáng)的干擾，使得我們很難發(fā)現(xiàn)某一預(yù)措施在膿毒癥中的作用，抑或同樣的疾病狀態(tài)同樣的干預(yù)手段而結(jié)局卻完全不同?；诖耍词乖诖蠖鄶?shù)臨床試驗(yàn)中證實(shí)有效的干預(yù)措施也不會(huì)在所有膿毒癥患者中有效。

膿毒癥的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷也標(biāo)志著對(duì)其異質(zhì)性認(rèn)識(shí)的深入。1991年美國危重病醫(yī)學(xué)會(huì)和美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)召開聯(lián)席會(huì)議，將膿毒癥定義為感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，即膿毒癥1.0到2016年正式頒布的膿毒癥3.0，我們摒棄的不僅是過于寬泛且敏感度及特異度均較低的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)，更重要的是強(qiáng)調(diào)當(dāng)今對(duì)宿主對(duì)感染產(chǎn)生的失控反應(yīng)，并出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙的理念，即膿毒癥期間宿主反應(yīng)的高度異質(zhì)性將阻礙具有高風(fēng)險(xiǎn)死亡率患者的識(shí)別及其目標(biāo)治療策略的選擇，雖然膿毒癥3.0一經(jīng)發(fā)表也遭到質(zhì)疑和挑戰(zhàn)[4]，但對(duì)膿毒癥3.0的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)體現(xiàn)了認(rèn)識(shí)的進(jìn)步與審慎思考，也反映出膿毒癥的復(fù)雜性和臨床診療的重要性。盡管如此，膿毒癥和感染性休克的新定義較以往的定義更深入地概述了感染導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生失控反應(yīng)和器官功能損害的病理生理機(jī)制，顯示了對(duì)該病探索和研究的進(jìn)展與進(jìn)步。

以危重?zé)齻@個(gè)疾病模型為例。作為一種特殊形式的創(chuàng)傷，危重?zé)齻缙诩纯捎行穆士?、呼吸急促、血壓低、血象急劇升高、血小板顯著降低、PCT輕-中度升高以及急性肝腎功能損害等一系列指向膿毒癥診斷的表現(xiàn)和檢驗(yàn)結(jié)果。上述種種我們認(rèn)為不是膿毒癥，而僅僅是高應(yīng)激狀態(tài)下的非感染性炎癥狀態(tài)，即使有器官損害，因此處理上可能與膿毒癥的綜合治療策略有較大差異。隨著研究的深入，傳統(tǒng)理解的燒傷休克是低容量性休克的理念已然受到挑戰(zhàn)，越來越多的人更愿接受燒傷休克是以低容量性休克為主，同時(shí)可有心功能不全及分布性休克因素參與其中的復(fù)合型休克[5]。其中分布性休克是危重?zé)齻笳T發(fā)了累及全身的炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性增加，血管張力差甚至麻痹，而非感染性休克。然而，上述狀態(tài)不是每個(gè)危重?zé)齻颊叨紩?huì)經(jīng)歷，即便是同樣的燒傷面積和燒傷深度。

2 膿毒癥異質(zhì)性可能機(jī)制和相互影響

2.1病原菌與膿毒癥異質(zhì)性不同菌種和其他非細(xì)菌類病原體對(duì)膿毒癥致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)等呈現(xiàn)出復(fù)雜性。G-菌的內(nèi)毒素或脂多糖、G+菌的外毒素、兩者的其他成分亦或是病原體基因變異等都導(dǎo)致膿毒癥的非線性反應(yīng)。G-菌對(duì)應(yīng)的冷休克和G+菌對(duì)應(yīng)的暖休克雖然已被心功能與外周血管阻力的組合分型所替代，但其交叉性和重疊性也正說明了病原菌所帶來的膿毒癥異質(zhì)性。

2.2炎癥反應(yīng)/宿主免疫應(yīng)答的核心地位在膿毒癥急、慢性階段，失平衡的促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)、炎癥消退障礙和持續(xù)的炎癥反應(yīng)、組織分解起著十分重要的作用[6]。在膿毒癥的發(fā)病過程中，并非總是處于一成不變的SIRS狀態(tài)。機(jī)體在炎癥反應(yīng)啟動(dòng)的同時(shí)，會(huì)生成大量的抗炎癥介質(zhì)抵消過度增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，如果抗炎癥反應(yīng)的過度增強(qiáng)即代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS)，則處于免疫麻痹狀態(tài)。更為復(fù)雜的是有些膿毒癥或膿毒癥的某一階段機(jī)體表現(xiàn)為SIRS和CARS并存，即混合抗炎癥反應(yīng)綜合征。膿毒癥早期免疫紊亂到后期免疫抑制是導(dǎo)致早期死亡和后期遲發(fā)性死亡的主要原因。膿毒癥所致免疫抑制的主要機(jī)制包括：免疫細(xì)胞凋亡、T細(xì)胞功能受損、T細(xì)胞衰竭和抗原表達(dá)受損；內(nèi)毒素耐受或細(xì)胞因子反應(yīng)受損。事實(shí)上，免疫系統(tǒng)的損害部分是由炎癥引起的。免疫反應(yīng)的程度與年齡、伴隨疾病、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、致病病原體的種類、感染部位及遺傳背景密切相關(guān)。近年來發(fā)現(xiàn)在感染性疾病發(fā)病的高危因素中基因變異具有重要的作用，這些基因變異通過影響炎癥介質(zhì)的表達(dá)和生成，從而導(dǎo)致機(jī)體的免疫反應(yīng)不同[7]。

2.3膿毒癥器官功能障礙異質(zhì)性膿毒癥致心肌功能障礙時(shí)，心肌細(xì)胞會(huì)進(jìn)入一種低氧耗和收縮功能下調(diào)為特征的冬眠樣自身保護(hù)機(jī)制，以預(yù)防心肌進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重?fù)p傷。因此對(duì)膿毒性休克要區(qū)分心臟、前負(fù)荷、后負(fù)荷3個(gè)因素進(jìn)行單一干預(yù)或綜合干預(yù)。膿毒癥相關(guān)性急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)或呼吸衰竭有肺源性和肺外源性的區(qū)別，其病因、病理生理、臨促表現(xiàn)以及處置策略有異質(zhì)性。此外還有膿毒癥相關(guān)性腦病、膿毒癥相關(guān)腸源性損害等，膿毒癥存在一定規(guī)律選擇致單器官損傷還是特定組合的多器官功能障礙綜合征 (multiple organ dysfunction syndrome, MODS)即異質(zhì)性還有待臨床觀察和進(jìn)一步研究。除了炎癥應(yīng)答和免疫應(yīng)答機(jī)制，膿毒癥還通過神經(jīng)應(yīng)答、內(nèi)分泌代謝應(yīng)答、凝血等機(jī)制產(chǎn)生腎上腺、心血管、呼吸、腦神經(jīng)等的功能或器質(zhì)性影響外，還會(huì)對(duì)免疫防御、出凝血、肝、腎、胃腸道等誘發(fā)多樣性的膿毒癥器官損傷或功能障礙。

3 表型和內(nèi)型

隨著對(duì)膿毒癥異質(zhì)性理解的深入，從臨床表型和分子內(nèi)型進(jìn)行分型，為膿毒癥發(fā)病機(jī)制提供新見解，并為精確醫(yī)學(xué)創(chuàng)造機(jī)會(huì)，促使目標(biāo)導(dǎo)向的治療，改善預(yù)后。

在表型方面，國內(nèi)有回顧性研究將膿毒癥分為4種表型，即profile 1-4。profile 1為基本型，profile 2為呼吸功能障礙型，profile 3為多器官功能障礙型(腎、凝血、肝以及休克)，profile 4為神經(jīng)功能障礙型[8]。其中profile 3病死率最高。前48 h的累積液體輸入量越高，profile 3的醫(yī)院病死率越低，而profile 4的死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。在小兒嚴(yán)重膿毒癥合并多器官衰竭 (multiple organ failure,MOF) 中，3種炎癥病理生物學(xué)表型分類(免疫麻痹相關(guān)MOF、血小板減少相關(guān)MOF、序貫性MOF合并肝膽功能障礙)證實(shí)與炎癥反應(yīng)升高、巨噬細(xì)胞活化綜合征以及死亡顯著相關(guān)[9]。在內(nèi)型方面，Davenport等[10]通過檢測(cè)英國ICU內(nèi)膿毒癥患者外周血白細(xì)胞全基因，分析轉(zhuǎn)錄組個(gè)體間的變異，得出2類明顯的膿毒癥反應(yīng)特征(sepsis response signatures, SRS)類型：SRS1和SRS2。SRS1具有免疫抑制的表型，包括內(nèi)毒素耐受、T細(xì)胞耗竭和人白細(xì)胞抗原Ⅱ類下調(diào)。結(jié)果顯示，SRS1組14 d病死率顯著高于SRS2組。而在另一項(xiàng)來自荷蘭2所ICU內(nèi)膿毒癥患者全血基因表達(dá)產(chǎn)物全基因組分析的研究中，膿毒癥患者被分為4種分子內(nèi)型即Mars1-4。其中Mars1的28 d病死率最高，且在140個(gè)基因表達(dá)標(biāo)志的可靠性分層中持續(xù)與28 d病死率相關(guān)[11]。結(jié)合臨床與分子內(nèi)型進(jìn)行的膿毒癥重分組能夠顯著提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力；且為了臨床方便應(yīng)用，研究組驗(yàn)證了每一個(gè)分子內(nèi)型的生物標(biāo)志物，其中雙磷酸甘油酸變位酶和抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體2被確認(rèn)為Mars1的臨床生物標(biāo)志物，這也是具有臨床意義的。

4 膿毒癥個(gè)體化治療——集結(jié)與分離的博弈

長(zhǎng)久以來，針對(duì)膿毒癥相似的病理生理過程以及有限且相似的臨床處理，臨床工作者和研究者們都試圖努力將膿毒癥的癥狀和體征集結(jié)在一起，這樣有利于早期識(shí)別、診斷和及時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)化治療，這就形成了臨床膿毒癥指南和共識(shí)。這些指南和共識(shí)使ICU內(nèi)的實(shí)踐對(duì)大多數(shù)膿毒癥患者是有效的。同時(shí)，它們指導(dǎo)和提升中下水平的醫(yī)師的臨床實(shí)踐，使其把醫(yī)術(shù)提高到平均水平。2001和2016年的共識(shí)膿毒癥定義都依賴于臨床標(biāo)準(zhǔn)。這些綜合征定義是可靠和及時(shí)的，具有良好的結(jié)構(gòu)效度、預(yù)測(cè)效度和較低的測(cè)量負(fù)擔(dān)。這些臨床定義促進(jìn)了膿毒癥早期識(shí)別和及時(shí)治療，有助于觀察到的這些綜合征的病死率下降。

如同幾個(gè)世紀(jì)以來醫(yī)師們把相似的患者聚集在一起一樣，他們也觀察到，個(gè)體患者的特征既會(huì)影響對(duì)疾病的易感性，也會(huì)影響對(duì)治療的反應(yīng)。個(gè)性化醫(yī)學(xué)的原則-為正確的患者找到正確的治療可以追溯到公元前5世紀(jì)希波克拉底的著作。而且，隨著最近許多備受期待的新型膿毒癥治療試驗(yàn)的失敗，人們對(duì)尋找有意義的亞型以使正確的治療與正確的患者相匹配重新感興趣。對(duì)于符合膿毒癥臨床定義的患者，總會(huì)有一些亞組患者或多或少地受益于某種特定的治療，因?yàn)椋孩僖恍┓夏摱景Y臨床定義的患者(懷疑感染加順序器官衰竭評(píng)估評(píng)分>2)實(shí)際上沒有膿毒癥。例如，如果器官衰竭實(shí)際上不是由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起的；②即使在膿毒癥患者中，感染、宿主炎癥反應(yīng)或潛在生物學(xué)上的其他差異也可能使某些療法或多或少受益；③即使在更多的同質(zhì)性疾病(如肺炎球菌引起的肺膿毒癥)患者中，病情的嚴(yán)重程度和病程仍可能使某些療法或多或少受益。臨床醫(yī)師從本質(zhì)上認(rèn)識(shí)到，年輕健康的肺炎球菌性肺炎患者的膿毒癥不同于免疫抑制移植患者合并真菌感染的膿毒癥。然而，盡管存在這種臨床直覺，我們現(xiàn)有的治療模式仍然推薦給2位患者相同的治療方法。而對(duì)于其他治療，如免疫調(diào)節(jié)劑，我們沒有推薦意見，即使它可能更好地針對(duì)特定亞型患者[12]。

集結(jié)與分離的博弈因膿毒癥異質(zhì)性理解的深入和宿主免疫狀態(tài)精準(zhǔn)評(píng)估而統(tǒng)一。介于此，有望實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的免疫調(diào)節(jié)、液體復(fù)蘇以及抗炎等治療，改善膿毒癥預(yù)后。

4.1關(guān)于免疫調(diào)理治療膿毒癥免疫狀態(tài)精準(zhǔn)評(píng)估導(dǎo)向的個(gè)體化免疫調(diào)理治療是熱點(diǎn)研究方向之一。目前已有部分調(diào)理免疫的藥物進(jìn)入2期或3期臨床試驗(yàn)，包括逆轉(zhuǎn)單核細(xì)胞失活(粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子等)；抑制膿毒癥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(IL-17/15)以及調(diào)節(jié)免疫通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)(抗程序性細(xì)胞死亡-1/程序性細(xì)胞死亡配體-1抗體)[13]。

4.2關(guān)于液體復(fù)蘇多版國內(nèi)外指南或共識(shí)對(duì)膿毒癥早期液體復(fù)蘇都有推薦，即標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)蘇流程。這些推薦在臨床確實(shí)發(fā)揮了重要的指導(dǎo)作用，即使有多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)陰性結(jié)果。然而，臨床醫(yī)師根據(jù)公式或復(fù)蘇綜合治療策略并無法滿足要求，臨床復(fù)蘇效果、宿主反應(yīng)以及預(yù)后不盡相同。由于膿毒癥異質(zhì)性，提示我們需要目標(biāo)導(dǎo)向的治療，多指標(biāo)多參數(shù)支撐和指導(dǎo)的個(gè)體化治療，而不爭(zhēng)論多與少。我們需要的不是公式導(dǎo)向/指標(biāo)導(dǎo)向，而是目標(biāo)導(dǎo)向的膿毒癥復(fù)蘇。很難想象，不同燒傷原因和傷前基礎(chǔ)狀態(tài)，即使燒傷面積和深度相似會(huì)有相同的復(fù)蘇反應(yīng)和救治結(jié)局。

4.3關(guān)于抗炎抗感染治療在抗炎抗感染方面，最新2016版SSC指南[14]建議糖皮質(zhì)激素在膿毒癥救治中使用要有嚴(yán)格的指征，即充分且適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇和血管活性藥物使用仍無效的難治性休克。低劑量的糖皮質(zhì)激素使用會(huì)引起血糖和血鈉的明顯升高，大劑量使用不但生存率無法提高甚至危害生命。而在控制感染源方面，外科性疾病相對(duì)容易做到根除病灶，因此患者對(duì)于復(fù)蘇和抗炎的反應(yīng)相對(duì)較好；而內(nèi)科疾病患者由于病灶隱匿或難以根除，需要更多地措施進(jìn)行膿毒癥干預(yù)。

5 結(jié) 語

膿毒癥不是一種疾病，而是需要研究并實(shí)施個(gè)體化治療的一種一致性紊亂狀態(tài)。隨著研究的深入，未來會(huì)制定出恰當(dāng)?shù)脑\斷標(biāo)準(zhǔn)以體現(xiàn)感染及其導(dǎo)致的機(jī)體失控反應(yīng)，從而有助于實(shí)現(xiàn)膿毒癥的早期診斷并體現(xiàn)病情動(dòng)態(tài)變化；有助于實(shí)現(xiàn)以分子生物學(xué)導(dǎo)向的膿毒癥診斷，從而提高診斷的敏感性和特異性；并有助于分層診斷；有助于實(shí)現(xiàn)以感染基因組學(xué)為基礎(chǔ)的膿毒癥預(yù)測(cè)、診療和預(yù)后評(píng)價(jià)等的個(gè)體化和精準(zhǔn)化綜合診療。