秦凌云 陳亞偉 于靜

(1鄭州兒童醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450053；2鄭州大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科)

非甾體抗炎藥物(NSAIDs)和幽門螺桿菌(H.pylori)感染是消化性潰瘍的2個獨(dú)立危險因素〔1〕，尤其是高齡(大于70歲)、長期服用NSAIDs(阿司匹林)和(或)其他抗凝藥、既往有胃十二指腸病史的老年患者，消化性潰瘍甚至消化道大出血及穿孔的風(fēng)險極高，且消化道出血的風(fēng)險隨著年齡的增長而增加〔2,3〕。遵循國內(nèi)外指南〔2～4〕，對于這些老年患者根除H.pylori至關(guān)重要，但現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法療效欠佳〔4〕且對于老年人副作用大，尋找新的治療方法尤為重要。查閱文獻(xiàn)后，本文選取標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、布拉酵母菌聯(lián)合三聯(lián)療法、布拉酵母菌及荊花胃康聯(lián)合三聯(lián)療法，對比分析上述3種治療方案對于需長期服用阿司匹林等NSAIDs老年H.pylori陽性患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年1月至2015年6月就診于河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，需長期服用阿司匹林等NSAIDs的H.pylori陽性老年患者150例，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組(A組)、布拉酵母菌聯(lián)合三聯(lián)組(B組)、布拉酵母菌及荊花胃康聯(lián)合三聯(lián)組(C組)，每組50例。其中男62例，女88例，平均年齡(66.19±3.092)歲。A組男19例，女31例，平均年齡(66.32±2.889)歲；B組男22例，女28例，平均年齡(66.50±3.138)歲；C組男21例，女29例，平均年齡(65.74±3.250)歲。各組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①治療前行C-13尿素呼氣試驗陽性(呼氣值>4)；②年齡≥65歲；③簽署知情同意書，同意長期隨訪。

1.3剔除標(biāo)準(zhǔn) ①4 w內(nèi)使用過質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護(hù)劑、鉍劑、抗菌藥物、微生態(tài)制劑藥物患者；②胃鏡下懷疑為惡性潰瘍者；③有消化道出血、胃穿孔或幽門梗阻等并發(fā)癥病史者；④合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全者；⑤對于本次治療所用藥物過敏者。

1.4治療方法 A組：雷貝拉唑鈉腸溶片(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)，10 mg，2次/d+阿莫西林分散片(聯(lián)邦制藥)，1 000 mg，2次/d+克拉霉素分散片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，500 mg，2次/d。療程14 d。B組：布拉酵母菌散(法國百科達(dá)制藥廠)，1袋，2次/d+雷貝拉唑鈉腸溶片，10 mg，2次/d+阿莫西林分散片，1 000 mg，2次/d+克拉霉素分散片，500 mg，2次/d。C組：布拉酵母菌散，1袋，2次/d+荊花胃康膠丸(天士力制藥集團(tuán)股份有限公司)，2粒，2次/d+雷貝拉唑鈉腸溶片，10 mg，2次/d+阿莫西林分散片，1 000 mg，2次/d+克拉霉素分散片，500 mg，2次/d。其中雷貝拉唑腸溶片、荊花胃康膠丸餐前0.5 h服用，阿莫西林分散片、克拉霉素分散片及布拉酵母菌散餐后即服，各組療程均為14 d。

1.5療效評價標(biāo)準(zhǔn) H.pylori根除情況：各組均在H.pylori根治治療結(jié)束4 w后行C-13呼氣試驗，結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn)值(≤4)可判斷為H.pylori根除。臨床癥狀評分：在各組治療前及治療結(jié)束4 w后針對包括腹痛、腹脹、早飽、噯氣等消化不良癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行評分。無癥狀(0分)；輕度(1分),經(jīng)提醒后患者方能記起有癥狀；中度(2分),有癥狀但不影響正常生活；重度(3分)，有癥狀主訴，且影響日常生活。臨床癥狀緩解標(biāo)準(zhǔn)：治療后癥狀程度減低1分或1分以上，或者癥狀完全消失。藥物不良反應(yīng)：記錄所有患者治療期間藥物不良反應(yīng)(腹瀉、腹痛、腹脹，惡心、嘔吐及味覺障礙)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1各組H.pylori根除率比較 A組有效28例，無效22例，有效率56%；B組有效38例，無效12例，有效率76%；C組有效40例，無效10例，有效率80%，B組、C組有效率明顯高于A組(χ2=4.456,P=0.035;χ2=6.618,P=0.01)；B組與C組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.233,P=0.629)。

2.2各組消化不良癥狀緩解情況 A組23例(46%)緩解，B組30例(60%)緩解，C組43例(76%)緩解，各組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.443，P=0.009)。

2.3各組不良反應(yīng)發(fā)生情況 3組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.507,P=0.014)，見表1。

表1 各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,n=50)

3 討 論

老年人因組織器官衰老、血管硬化而致心腦血管疾病發(fā)病率高；胃黏膜上皮腺體萎縮、血供減少而致胃腸道功能衰退。因此對于患心腦血管疾病需長期服用NSAIDs(阿司匹林)和(或)其他抗凝藥的老年患者，消化性潰瘍及出血甚至穿孔的風(fēng)險極高，根據(jù)國內(nèi)外指南，根除H.pylori可減少消化性潰瘍及出血的風(fēng)險〔1～4〕。目前由于抗生素的廣泛使用，H.pylori耐藥的問題不可避免，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法H.pylori根除率已低于標(biāo)準(zhǔn)根除率(>80%)，研究表明我國根除H.pylori抗生素耐藥率甲硝唑達(dá)60%～70%，克拉霉素達(dá)20%～38%，左氧氟沙星達(dá)30%～75%，而阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素耐藥率仍很低(1%～5%)〔5～7〕。兩種抗生素的大劑量聯(lián)合口服可導(dǎo)致胃腸道菌群失調(diào)，使致病菌過度繁殖并產(chǎn)生大量損害胃腸黏膜的毒素進(jìn)而導(dǎo)致胃腸功能紊亂，嚴(yán)重時可致抗生素相關(guān)性腹瀉、艱難梭菌感染，甚至引起偽膜性腸炎，Tong 等〔8〕進(jìn)行的包括1 671例患者的薈萃分析顯示5%～30%的患者在接受H.pylori根除治療時，會因發(fā)生藥物不良反應(yīng)而中止治療使治療失敗。故而探索有效地根除H.pylori方案已然成為研究焦點(diǎn)。

益生菌的出現(xiàn)為根除H.pylori開拓了廣闊前景，大量體外研究、動物實(shí)驗及臨床試驗均顯示益生菌可通過競爭拮抗H.pylori定植、增加胃黏膜分泌型免疫球蛋白(sIg)A的分泌、增強(qiáng)黏膜的完整性及減少致炎因子而抑制或殺滅H.pylori〔9～12〕。第四次全國H.pylori感染處理共識報告亦指出某些微生態(tài)制劑可以減輕或消除根除H.pylori治療導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡〔4〕。劉鵬鴻等〔13〕發(fā)表的Meta分析顯示益生菌可以提高三聯(lián)療法對H.pylori的根除率，同時降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。但標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)或四聯(lián)療法中的抗生素會殺滅或削弱細(xì)菌類微生態(tài)制劑的活性，使其療效削弱甚至無效。布拉酵母菌為一種真菌類益生菌，因抗生素不能與其核蛋白體結(jié)合而具有天然耐抗生素性，因此與三聯(lián)療法聯(lián)合應(yīng)用抗H.pylori感染時性質(zhì)更穩(wěn)定,2010年國外首次報道單獨(dú)使用布拉酵母菌對H.pylori根除率可達(dá)到13%〔14〕，可能的機(jī)制是：①體積(約10 μm)較大，是常見細(xì)菌類益生菌體積(1 μm)的10倍，該結(jié)構(gòu)增大了菌體表面積，可更好地黏附病原菌，影響H.pylori在胃黏膜的定植，使之排出體外；②其連續(xù)服用3 d后在胃腸道的濃度趨于穩(wěn)定，可加強(qiáng)上皮細(xì)胞之間緊密連接，從而降低黏膜的通透性，增強(qiáng)黏膜屏障的抗感染能力；③抑制絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)和核因子(NF)-κB DNA結(jié)合活性而減少促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-8和腫瘤壞死因子(TNF)-α的合成，抑制中性粒細(xì)胞趨化和脫顆粒造成的黏膜局部炎癥，從而減輕H.pylori感染的炎癥反應(yīng)〔15〕。Maastricht共識意見中亦指出，布拉酵母菌輔助根除H.pylori治療，可降低藥物不良反應(yīng)〔16〕。Szajewska等〔14〕匯總了包括1 307例患者的薈萃分析結(jié)果顯示布拉酵母菌聯(lián)合三聯(lián)療法根除率為80%，比三聯(lián)療法根除率(71%)高，而且能顯著降低H.pylori治療中的腹瀉。

第四次全國H.pylori感染處理共識〔4〕提出某些中藥有提高H.pylori根除率的作用，Ye等〔9〕研究提示土荊芥(荊花胃康膠丸的主要成分)在體內(nèi)及體外試驗中均有殺滅H.pylori的作用，但體內(nèi)試驗表明其與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法對比差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。因10 d和14 d的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案和7 d療程相比，對H.pylori的根治率分別可以提高4%和6%〔17〕，故本研究療程制定為2 w。本研究結(jié)果提示，布拉酵母菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)可以提高H.pylori根除率，減少抗生素相關(guān)性腹瀉,這與國外報道一致〔14〕；再加用荊花胃康，可以進(jìn)一步提高H.pylori根除率，且患者癥狀改善方面療效顯著，尤為重要的是，其可顯著降低治療期間藥物不良反應(yīng)，使得老年患者更易耐受。