劉海琴 胡文博 劉文花 李瑜琳 王愛兵

(青海省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，青海 西寧 810007)

糖尿病腎病(DN)是臨床常見的糖尿病微血管病變之一，也是導(dǎo)致終末腎衰竭的常見原因〔1〕。老年人DN起病隱匿、早期癥狀不明顯，確診時多已發(fā)展至臨床DN期，腎功能漸進(jìn)性減退呈不可逆性損害，最終導(dǎo)致腎衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。前列地爾和貝前列腺素鈉均為臨床常用的治療DN的藥物，具有改善微循環(huán)、降低機(jī)體炎癥水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)腎臟功能等作用。目前，前列地爾和貝前列腺素鈉用于DN多為單藥治療，兩種藥物序貫治療DN的療效及對機(jī)體炎癥因子、免疫水平的影響報道較少。本研究擬探討前列地爾與貝前列腺素鈉片序貫療法治療DN對腎功能、炎癥因子水平及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014 年1 月至2017 年1月青海省人民醫(yī)院腎病科收治的首次診斷為DN的240 例老年患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的2型糖尿病(T2DM)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕；(2)初次診斷臨床期DN，糖尿病史1～10年，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓、腎功能受損等癥狀；(3)按照Mogenson的DN分期標(biāo)準(zhǔn)〔3〕為DN早期病變；(4)肝功能正常，糖化血紅蛋白(HbA1c)≤8.0%，血糖控制平穩(wěn)；(5)臨床資料完整，患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性腎臟疾病；(2)嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎功能不全者；(3)泌尿系統(tǒng)感染和其他感染性疾??；(4)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；(5)急性心腦血管疾病；(6)原發(fā)性高血壓；(7)對研究方案相關(guān)藥物有禁忌；(8)自身免疫力低下及酮癥酸中毒者；(9)數(shù)據(jù)資料不全、脫落、失訪患者。隨機(jī)將240例患者分為對照組、前列地爾組、貝前列腺素鈉組及序貫治療組，每組60例。4組性別、年齡、病程等一般資料無明顯差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)。

表1 4組一般資料比較

1.2方法 (1)對照組給予常規(guī)的基礎(chǔ)治療，包括糖尿病健康教育宣教，低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，適當(dāng)運(yùn)動鍛煉，規(guī)范作息時間，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，增強(qiáng)自身免疫力，對于血壓、血脂異常者給予控制血壓、降血脂治療，口服降糖藥或注射胰島素調(diào)控FPG<6.0 mmol/L和餐后2 h血糖(2 h PG)<8.0 mmol/L。(2)前列地爾組在對照組的基礎(chǔ)上給予前列地爾注射液(生產(chǎn)廠家：北京泰德制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980023，規(guī)格：2 ml:10 μg×10支/盒)治療，將10 μg前列地爾注射液加入0.9%生理鹽水100 ml中緩慢靜滴2 w，1次/d，之后繼續(xù)常規(guī)治療2 w。(3)貝前列腺素鈉組在對照組的基礎(chǔ)上給予貝前列腺素鈉片(生產(chǎn)廠家：北京泰德制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20083589，規(guī)格：40 μg/片)40 μg，3次/d，連續(xù)治療2 w后繼續(xù)常規(guī)治療2 w。(4)序貫治療組在對照組的基礎(chǔ)上先給予前列地爾注射液(用法用量同前列地爾組)靜滴2 w，后給予貝前列腺素鈉片(用法、用量同貝前列腺素鈉組)連續(xù)給藥2 w。

1.3觀察指標(biāo) 所有受試者治療前后晨起空腹靜息狀態(tài)下抽取靜脈血，測定：(1)腎功能〔血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血清胱抑素(Cys)-C、尿白蛋白排泄率(UAER)、尿β2-微球蛋白(MG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)水平〕；(2)炎癥水平〔腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平；(3)免疫功能(CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件，計(jì)量資料采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Holm-Sidak檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.14組治療前后腎功能水平比較 4組治療后SCr，BUN，Cys-C，UAER，β2-MG和RBP水平均顯著下降，序貫治療組上述指標(biāo)水平均顯著低于其他三組(P<0.05)，見表2，表3。

表2 4組治療前后SCr、BUN及Cys-C水平比較

與對照組比較:1)P<0.05;與前列地爾組比較:2)P<0.05;與貝前列腺素鈉組比較:3)P<0.05；下表同

表3 4組治療前后UAER、β2-MG及RBP水平比較

2.24組治療前后炎癥水平比較 4組治療后TNF-α，IL-6和hs-CRP水平均顯著下降，序貫治療組TNF-α，IL-6和hs-CRP水平均顯著低于其他三組(均P<0.05)，見表4。

2.34組治療前后免疫功能比較 4組治療后CD4+和CD4+/CD8+比值均顯著升高，序貫治療組CD4+和CD4+/CD8+比值均顯著高于其他三組(均P>0.05)，4組治療后CD8+顯著下降，序貫治療組CD8+顯著低于其他三組(均P>0.05)，見表5。

表4 4組治療前后炎癥水平比較

表5 4組治療前后免疫功能比較

3 討 論

DN臨床主要為蛋白尿、高血壓、水腫、漸進(jìn)性腎功能損害及晚期嚴(yán)重的腎衰竭，是糖尿病患者的重要死因之一〔4〕。老年人DN初期癥狀不典型，確診時常已處于晚期，給治療造成了較大困難。當(dāng)前，臨床上DN的治療主要采用血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，加之飲食干預(yù)、運(yùn)動鍛煉等綜合療法進(jìn)行治療，但對于病程較長、臨床表現(xiàn)頑固性水腫及大量蛋白尿的臨床期患者而言，上述方法治療效果欠佳，且長期使用易導(dǎo)致患者耐受性下降、不良反應(yīng)較多。

DN的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，考慮與血糖代謝紊亂、腎血流動力學(xué)異常、高血壓、遺傳等多種因素相關(guān)。糖尿病患者因長期高血糖易造成微血管內(nèi)皮病變，引發(fā)腎實(shí)質(zhì)缺血、缺氧，導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，誘發(fā)大量TNF-α、IL-6等炎癥因子釋放，引發(fā)血管炎癥反應(yīng)〔5〕。此外，酶基化蛋白及腎小球基底膜糖蛋白水平升高、腎小球?yàn)V過功能降低，導(dǎo)致基底膜濾過屏障功能降低，逐漸出現(xiàn)微量白蛋白尿直至大量蛋白尿，最終導(dǎo)致腎臟損傷。因此，及時采取有效的措施降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善腎臟血流動力學(xué)異常，減少尿白蛋白，保護(hù)腎臟功能是臨床治療DN的關(guān)鍵。前列地爾作為天然前列腺素(PG)類物質(zhì)，可通過抑制血小板釋放血栓烷A2，具有較強(qiáng)的改善機(jī)體血流動力學(xué)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、擴(kuò)張血管、抑制血小板活化和血栓形成及改善機(jī)體微循環(huán)的作用〔6〕。此外，該藥在肺循環(huán)失活性較低，且因微脂球在體內(nèi)具有靶向分布的特點(diǎn)，在腎小球周圍能夠高濃度聚集，直接作用于病變的腎小球及血管，降低腎小球毛細(xì)血管壓力，從而有效改善腎臟缺血、缺氧的狀態(tài)，保護(hù)腎小管功能，從而延緩DN進(jìn)展。但前列地爾注射液具有一定的血管刺激性，不宜長期靜脈注射，因此單獨(dú)應(yīng)用具有一定的局限性。貝前列腺素鈉是一種可口服的PGI2類似物，與前列地爾注射液的藥理作用相似，用于DN的治療能夠有效擴(kuò)張血管，改善血流動力學(xué)和微循環(huán)血流灌注，抑制血小板聚集、黏附及血小板活化和微血栓形成，降低機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥水平，保護(hù)腎臟形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)及腎小管細(xì)胞功能〔7〕。此外，貝前列素鈉口服用藥方便快捷，患者依從性較好。

Cys-C 是近年來發(fā)現(xiàn)的評價早期腎小球損傷的敏感指標(biāo)，在體內(nèi)的濃度相對穩(wěn)定，其水平主要由腎小球?yàn)V過率決定，能夠較準(zhǔn)確地反映腎臟的濾過功能。β2-MG作為一種分子量較小的單鏈多肽，當(dāng)腎小球?yàn)V過功能或腎小管重吸收功能障礙時，其濃度即顯著升高。RBP、BUN、SCr、UAER均為臨床早期考察腎功能的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果提示，前列地爾序貫治療方案對于DN患者腎小球?yàn)V過功能的改善效果優(yōu)于前列地爾和貝前列腺素鈉單藥治療。

炎癥反應(yīng)是DN的主要發(fā)病機(jī)制之一，因此，降低機(jī)體的炎癥水平是治療DN的重要靶點(diǎn)。本研究結(jié)果提示，前列地爾序貫治療方案與單藥治療相比更有利于降低DN患者的炎癥水平。

研究指出〔8〕，DN患者機(jī)體內(nèi)存在不同程度的T淋巴細(xì)胞活化功能紊亂，CD4+T淋巴細(xì)胞作為細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，其水平的降低標(biāo)志著機(jī)體免疫功能損傷。CD8+T淋巴細(xì)胞是抑制靶細(xì)胞分化的T細(xì)胞，此外，該淋巴細(xì)胞還具有一定的細(xì)胞毒性，其水平異常上升可加劇機(jī)體免疫功能紊亂。本研究結(jié)果提示，序貫治療組與單藥治療組相比，能夠更大程度地優(yōu)化機(jī)體細(xì)胞免疫功能。

綜上所述，前列地爾序貫療法可降低老年早期DN患者的炎癥反應(yīng)，優(yōu)化免疫功能，改善腎小球?yàn)V過功能，保護(hù)腎功能。