鄭拉潔，蘇衛(wèi)東，黃育丹

(溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 溫州市兒童醫(yī)院新生兒科，浙江 溫州 325000)

與舊“支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)”不同的是，“新型BPD”更多的與肺泡、肺血管延遲發(fā)育有關(guān)，病理特點(diǎn)包括肺泡結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化、毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)異型化、肺間充質(zhì)細(xì)胞不同程度纖維增生[1-2]。雖然已有較多文獻(xiàn)闡述了那些存在“新型BPD”的早產(chǎn)兒早期肺功能異常表現(xiàn)，但對(duì)于這部分患兒不成熟肺的發(fā)育狀況及今后的修復(fù)情況卻了解甚少。本文通過(guò)對(duì)發(fā)展為BPD的極低出生體質(zhì)量?jī)哼M(jìn)行隨訪跟蹤，闡述了其對(duì)嬰兒期呼吸道疾病的影響及積極防治BPD的重要性。

1資料與方法

1.1基本資料

選取2017年2月至2018年2月入住溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院新生兒科的極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒286例為研究對(duì)象(胎齡<37周，出生體重為1 000～<1 500g)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①母親有吸煙病史；②各種先天畸形，如消化道及呼吸道畸形、復(fù)雜性先天性心臟病、染色體疾病、遺傳代謝性疾??；③嚴(yán)重腦損傷，如重度缺氧缺血性腦損傷、癲癇發(fā)作病情控制欠佳、Ⅲ度及以上顱內(nèi)出血、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化、嚴(yán)重膽紅素腦??；④中途放棄治療，出院時(shí)仍未脫氧者。本次共剔除38例，剩余248例在出院前1周內(nèi)順利完成首次潮氣呼吸肺功能檢測(cè)。出院后矯正胎齡3個(gè)月時(shí)行第2次潮氣呼吸肺功能檢測(cè)，剔除測(cè)測(cè)前1～2周有呼吸道感染者4例，因重癥肺炎死亡3例，檢測(cè)過(guò)程失敗5例，共236例順利完成第2次潮氣呼吸肺功能檢測(cè)，詳細(xì)記錄各指標(biāo)并進(jìn)行分析研究。依據(jù)是否發(fā)展為BPD將236例患兒分為BPD組59例和非BPD組177例，其中再以病情程度將BPD組分為輕度組28例，中度組28例，重度組13例。所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2支氣管肺發(fā)育不良的診斷

任何氧依賴(lài)[吸氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)>21%]超過(guò)28天的新生兒，BPD嚴(yán)重程度分級(jí)：①胎齡<32周，根據(jù)矯正胎齡36周或出院時(shí)需FiO2分為輕度(未用氧)、中度(FiO2<30%)、重度(FiO2≥30%或需機(jī)械通氣)；②胎齡≥32周，根據(jù)生后56天或出院時(shí)需FiO2及需氧濃度分為輕、中、重度[3]。急性呼吸窘迫綜合征(respiratorydistress syndrome，RDS)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考《實(shí)用新生兒學(xué)》[3]。動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(pediatric patent ductus arteriosus，PDA)診斷由常規(guī)篩查心臟B超確診。晚發(fā)型敗血癥(late onset sepsis，LOS)指在出生72小時(shí)后發(fā)生的敗血癥[4]。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)指機(jī)械通氣48小時(shí)后至拔管后48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的肺部感染[5]。出院時(shí)宮外發(fā)育遲緩(extrauterine growth retardation，EUGR)指出院時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)在相應(yīng)宮內(nèi)生長(zhǎng)速度期望值的第10百分位水平以下[6]。

1.3檢測(cè)方法

所有接受檢測(cè)的患兒均記錄體質(zhì)量、身長(zhǎng)及頭圍，由本院完全不了解患兒病史的專(zhuān)業(yè)醫(yī)師行潮氣呼吸肺功能檢測(cè)，患兒生命體征穩(wěn)定，大氣吸入下經(jīng)皮氧飽和度為90%以上。檢測(cè)儀器為德國(guó)JAEGER公司生產(chǎn)的Master Screen Paed肺功能儀。第1次在喂奶后安靜入睡下進(jìn)行檢測(cè)，第2次在10%水合氯醛灌腸鎮(zhèn)靜下進(jìn)行檢測(cè)?；純禾幱谘雠P位，頸部無(wú)支撐，選擇大小適合的面罩，輕扣于患兒口鼻上，選取5次(每次15～20次呼吸)最佳(呼吸曲線最平穩(wěn))檢測(cè)結(jié)果，取平均值。記錄各組患兒潮氣量(tidal volume，VT)，呼吸頻率(respiratory rate，RR)，呼吸峰流速(peak tidal expiratory flow，PTFE)，75%、50%、25%潮氣量時(shí)呼氣流速(TEF75、TEF50、TEF25)，達(dá)峰容積比(VPEF/VE)，達(dá)峰時(shí)間比(TPEF/tE)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩次生長(zhǎng)指標(biāo)檢測(cè)及一般情況

第1次檢測(cè)時(shí)體質(zhì)量比較，重度組均較輕度組、中度組和非BPD組輕(t值分別-2.872、-2.087、-3.487，均P<0.05)；第2次檢測(cè)時(shí)體質(zhì)量比較，重度組較非BPD組輕(t=-2.737，P<0.05)，其余生長(zhǎng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩次檢測(cè)時(shí)各組患兒生長(zhǎng)指標(biāo)比較結(jié)果

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05；矯正胎齡(postmenstrual age，PMA)。

各組患兒一般情況顯示，各組患兒的絨毛膜羊膜炎、機(jī)械通氣、PDA、VAP和EUGR的發(fā)生率，及出生體質(zhì)量、出生胎齡、用氧時(shí)間，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。絨毛膜羊膜炎發(fā)生率比較，中度組、重度組較非BPD組、輕度組高；出生體質(zhì)量比較，重度組均較其余三組低，中度組較非BPD組、輕度組低；胎齡比較，重度組均較中度組、輕度組、非BPD組小(t值分別為-1.862、-3.678、-6.242)，中度組、輕度組均較非BPD組小(t值分別為-5.010、-3.746)；機(jī)械通氣率比較，重度組較輕度組、非BPD組高(χ2值分別為6.850、23.819)，中度組、輕度組較非BPD組高(χ2值分別為11.996、6.000)；用氧時(shí)間比較，BPD組中的輕度組、中度組、重度組均較非BPD組長(zhǎng)(t值分別為37.388、45.806、39.726)，重度組、中度組均較輕度組長(zhǎng)(t值分別為12.263、10.947)，重度組較中度組長(zhǎng)(t=2.811)，隨BPD程度加重用氧時(shí)間越長(zhǎng)；PDA發(fā)生率比較，BPD組中的輕度組、中度組、重度組均較非BPD組高(χ2值分別為5.427、4.570、5.370)；VAP發(fā)生率比較，重度組較非BPD組高(χ2=8.157)；EUGR發(fā)生率比較，中度組、重度組均較非BPD高(χ2值分別為10.684、25.031)，重度組高于輕度組(χ2=7.299)，以上指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。各組產(chǎn)期激素使用率、胎膜早破發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、男女比例、小于胎齡兒比例、1分鐘和5分鐘Apgar評(píng)分、RDS發(fā)生率、LOS發(fā)生率、NEC發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 各組患兒一般情況比較

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05。

2.2各組第1次檢測(cè)潮氣呼吸肺功能指標(biāo)情況

各組第1次檢測(cè)潮氣呼吸肺功能指標(biāo)中，RR、PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，潮氣量(VT)各組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。RR比較中度組、重度組均較輕度及非BPD組快(t值分別為3.556、5.869、5.555、8.069)，重度組較中度組快(t=8.069)；PTEF(t值分別為8.619、5.200、6.352)、TEF75(t值分別為12.343、7.240、10.547)、TEF50(t值分別為8.919、5.666、6.920)、TEF25(t值分別為5.634、3.761、4.861)比較重度組均較輕度組、中度組和非BPD組快，而非BPD組(t值分別為2.786、5.384、4.788、2.395)及中度組(t值分別為3.269、4.919、3.056、1.721)較輕度組快；VPEF/VE(t值分別為-5.067、-2.457、-9.725)、TPEF/tE(t值分別為-5.351、-2.566、-9.571)比較重度組均較輕度組、中度組和非BPD組低，中度組均較輕度組(t值分別為-2.852、-3.041)和非BPD組低(t值分別為-7.495、-7.195)，輕度組較非BPD組低(t值分別為-3.839、-3.301)，以上指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，提示隨著B(niǎo)PD程度加重，下降越明顯，見(jiàn)表3。

表3 各組第1次檢測(cè)潮氣呼吸肺功能指標(biāo)的比較結(jié)果

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05。

2.3各組第2次檢測(cè)潮氣呼吸肺功能指標(biāo)情況

各組第2次檢測(cè)潮氣呼吸肺功能指標(biāo)中，PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。重度組PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE與輕度組(t值分別為5.869、5.835、3.357、2.662、-2.962、-4.344)、中度組(t值分別為2.380、4.420、2.312、2.316、-2.963、-3.685)、非BPD組(t值分別為8.069、7.223、3.568、3.367、-4.764、-5.807)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而非BPD組、輕度組、中度組各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 各組第2次檢測(cè)潮氣呼吸肺功能指標(biāo)的比較結(jié)果

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05。

3討論

3.1 BPD的病理特點(diǎn)

早產(chǎn)打破了宮內(nèi)正常發(fā)育的程序，使早產(chǎn)兒過(guò)早暴露于相對(duì)高氧的環(huán)境中，同時(shí)存在的一些危險(xiǎn)因素，如絨毛膜羊膜炎、肺部感染、機(jī)械通氣、氧療等，也在肺功能障礙中扮演了重要角色[7]。支氣管肺發(fā)育不良是影響早產(chǎn)兒的一種嚴(yán)重慢性肺部疾病，病理異常表現(xiàn)在肺腺泡的異常發(fā)育(肺泡發(fā)育停滯)，彈性纖維異常沉積，異常的肺泡毛細(xì)血管生長(zhǎng)，導(dǎo)致肺泡數(shù)量少，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化[1]，其均是導(dǎo)致這部分患兒肺功能異常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，從出生至兒童時(shí)期甚至到青春期都存在氣道阻塞及氣道高反映的表現(xiàn)[8]。

3.2潮氣呼吸肺功能檢測(cè)結(jié)果分析

國(guó)外已有對(duì)在出院前有異常肺功能的患兒進(jìn)行跟蹤隨訪研究，發(fā)現(xiàn)極早早產(chǎn)兒存在持續(xù)肺泡損傷，不管有無(wú)支氣管肺發(fā)育不良，均存在兒童時(shí)期的肺功能障礙[9]。本研究中顯示，胎齡及出生體質(zhì)量均對(duì)早產(chǎn)兒是否發(fā)生BPD及BPD嚴(yán)重程度有明顯影響。雖然張偉等[10]對(duì)不同體質(zhì)量新生兒潮氣呼吸肺功能特征研究發(fā)現(xiàn)體重越小肺功能障礙越明顯，但并未對(duì)造成肺功能影響的其他因素進(jìn)行分析。目前尚無(wú)法明確支氣管肺發(fā)育不良時(shí)肺部的發(fā)育機(jī)制，也不清楚未成熟肺如何恢復(fù)。其他一些因素，如定植在人類(lèi)泌尿生殖系統(tǒng)的某些微生物在特定條件下通過(guò)逆行上傳，引起絨毛膜羊膜炎，導(dǎo)致女性圍產(chǎn)期不良妊娠結(jié)局如早產(chǎn)、新生兒肺部感染等[11]，增加了其生后肺部的暴露損傷。有研究顯示母親患絨毛膜羊膜炎較未患絨毛膜羊膜炎者，早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)高[12]。本研究顯示中、重度BPD患兒母親絨毛膜羊膜炎發(fā)病率明顯高于其余組，與其結(jié)論一致。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)極低出生體質(zhì)量?jī)捍嬖诔掷m(xù)PDA開(kāi)放時(shí)，大量的左向右分流導(dǎo)致肺循環(huán)血量增加，引起肺水腫，肺順應(yīng)性下降，造成持續(xù)的低氧血癥及高碳酸血癥，這部分患兒更容易發(fā)生BPD，與本研究結(jié)果一致；同時(shí)機(jī)械通氣率的增加、伴隨VAP發(fā)生率也相應(yīng)增加；BPD患兒呼吸做功增加，救治過(guò)程中液體量的限制，利尿劑的使用，均使得患兒生長(zhǎng)所需熱卡難以得到滿(mǎn)足，造成宮外發(fā)育遲緩[14]。

既往研究發(fā)現(xiàn)發(fā)展為BPD的患兒在出生1周左右氣道阻力就已經(jīng)增加[15]，可能由于氣道上皮細(xì)胞增生肥大，后期暴露于高氧、機(jī)械通氣，合并白三烯、血小板活化因子等炎癥介質(zhì)的釋放至纖毛受損，黏膜水腫，成為BPD患兒氣流受阻、氣道高反應(yīng)的病理基礎(chǔ)。本研究中第1次檢測(cè)潮氣呼吸肺功能，體現(xiàn)氣道阻力的指標(biāo)PTEF、TEF75、TEF50、TEF25比較提示，BPD程度越重，上述指標(biāo)越快，同時(shí)為了維持氧合及清除二氧化碳潴留，呼吸頻率代償性增快，通過(guò)狹窄的氣道，氣流速度則越快，而輕度BPD患兒氣道狹窄程度尚不足以導(dǎo)致氣體流速增加。VPEF/VE、TPEF/tE則更能體現(xiàn)小氣道阻塞情況，隨著B(niǎo)PD程度加重，VPEF/VE和TPEF/tE下降明顯。

Ehrenkranz[16]認(rèn)為，在BPD患兒中，生后兩年內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)狀況直接影響今后的肺部發(fā)育，建議尤其在生后兩年內(nèi)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，以防止兒童時(shí)期出現(xiàn)的不良后遺癥。Filbrun等[17]發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量增長(zhǎng)理想的BPD患兒(>18g·kg-1·d-1)，肺功能指標(biāo)有顯著改善[用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、0.5秒用力呼氣量(0.5 second forced expiratory volume，F(xiàn)EV0.5)、肺總?cè)萘?total lung capacity，TLC)和殘氣量/肺總量(residual volume/total lung capacity，RV/TLC)的Z評(píng)分比較]，再次說(shuō)明了2歲內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀況與肺部發(fā)育具有顯著相關(guān)性。而Sanchez-Solis等[18]通過(guò)對(duì)71個(gè)早產(chǎn)兒生后6個(gè)月及1年時(shí)分別進(jìn)行肺功能檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)BPD患兒的肺功能較非BPD患兒低下[FVC，F(xiàn)EV0.5，25%、25%～75%肺容量時(shí)用力呼氣流速(forced expiratory flow，F(xiàn)EF)]，但生后兩年內(nèi)無(wú)論存在BPD與否，這些患兒的肺功能都不存在追趕現(xiàn)象，卻與生長(zhǎng)指標(biāo)呈正比(身長(zhǎng))，其認(rèn)為BPD患兒因頻繁使用糖皮質(zhì)激素，可能存在影響身長(zhǎng)，故研究結(jié)果顯示肺功能恢復(fù)與身長(zhǎng)呈正相關(guān)，其認(rèn)為最后發(fā)展為慢性阻塞性肺病的高危因素早已存在生命早期，同時(shí)指出到底是因?yàn)榉喂δ墚惓５幕純喝菀装l(fā)展為BPD，還是肺功能異常是BPD的不良結(jié)局，目前無(wú)法得到明確答案。本研究進(jìn)行追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比較，重度組仍較其余各組低下，其余指標(biāo)各組間比較無(wú)差異，考慮隨患兒生長(zhǎng)發(fā)育(第2次檢測(cè)時(shí)生長(zhǎng)指標(biāo)如體質(zhì)量有一定追趕現(xiàn)象)，肺功能得到一定改善，同上述國(guó)外研究有相似之處。Vom等[19]發(fā)現(xiàn)早期患有BPD的孩子在學(xué)齡期及青少年期仍存在肺功能異常，狹窄的氣道口徑反應(yīng)了肺功能損傷程度，在生后的最初幾年內(nèi)，成了發(fā)展為哮喘的高危因素，一旦遭遇病毒侵入，氣道的狹窄程度更加嚴(yán)重，呼吸道疾病體現(xiàn)地更加危重。Rosane等[20]研究認(rèn)為，隨著患兒長(zhǎng)大，肺功能等得到一定改善，但肺的順應(yīng)性仍較那些非BPD兒童低下，氣道阻力也相對(duì)較高，提示肺功能的結(jié)局似乎被從出生早產(chǎn)、生后的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及臨床救治手段所決定。與其一致的是Yagli等[21]發(fā)現(xiàn)，BPD患兒肺部順應(yīng)性隨年齡增長(zhǎng)有改善，但到2～3歲時(shí)也只是同齡正常兒童的80%～90%。

3.3小結(jié)

本研究通過(guò)對(duì)發(fā)展成為BPD患兒肺功能進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)隨生長(zhǎng)指標(biāo)追趕生長(zhǎng)極低出生體質(zhì)量?jī)悍喂δ苡兴纳?，但重度BPD患兒氣道阻塞程度仍較嚴(yán)重，這部分患兒發(fā)展為成年慢性肺部疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，由于慢性肺部疾病能影響終身生命質(zhì)量，故肺功能的跟蹤隨訪貫穿于終身，生命早期氣道功能下降的重要性才能得到重視，定期評(píng)估有利于其在兒童期、青春期，甚至終老年期肺部疾病的救治與護(hù)理。

[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：李小權(quán)]