乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，腫瘤大小、腋窩淋巴結狀態(tài)及組織學級別等是評估乳腺癌的預后因素，分子分型是乳腺癌個體化治療，尤其是內(nèi)分泌治療及靶向治療的重要依據(jù)［1］。表觀擴散系數(shù)（apparent dif?fusion coefficient，ADC）是磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）的定量參數(shù)，能很好地反映腫瘤的細胞數(shù)量和含水量等特征。直方圖分析方法可以細化ADC值，如偏度及峰度等。研究表明，ADC直方圖在評估乳腺癌預后等方面具有一定的價值［2-3］。目前大多數(shù)研究只運用單一b值，并且得到的結果有所不同。本研究旨在探討多b值擴散加權成像ADC直方圖參數(shù)與乳腺癌分子分型及預后因素的相關性，并評估ADC直方圖在不同b值下的診斷效能。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年3月至2016年1月114例天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院收治的乳腺癌患者的臨床病理資料，其中乳腺單側單發(fā)病變?yōu)?12例、雙側單發(fā)病變?yōu)?例，共116個病灶，均為女性，年齡27～75歲，中位平均年齡為46歲。部分患者于MRI檢查后行新輔助化療，手術病理無組織學級別。共有112例患者（112個病灶）納入組織學級別研究。腫瘤的最大徑中位數(shù)為2.2（0.9～5.0）cm。隨機選取的Luminal B型病灶數(shù)為Luminal A型、HER-2過表達型及三陰性乳腺癌病灶數(shù)總和。納入標準：1）經(jīng)手術病理證實為浸潤性導管癌；2）術前行乳腺MRI檢查，且表現(xiàn)為腫塊型病變。排除標準：1）行MRI檢查前進行過穿刺活檢或新輔助化療等治療；2）圖像質(zhì)量不佳，不能用于分析。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 采用Discovery 750 3.0 T MR掃描儀（美國GE公司），乳腺專用8通道相控表面線圈?；颊呷「┡P位，雙側乳腺自然下垂。平掃采用橫軸面快速自旋回波（FSE）T1WI（TR 782 ms、TE 7.1 ms），橫軸面及患側乳腺矢狀面脂肪抑制T2WI（TR 6003 ms、TE 82 ms），層厚為4.5 mm，層間距為0.5 mm，矩陣為320×224，激勵次數(shù)（NEX）為3次。多b值DWI采用單次激發(fā)自旋平面回波序列，TR為3120 ms，TE為64 ms，矩陣為96×96，層厚為4.5 mm，層間距為0.5 mm，b值為0、10、25、50、100、150、200、400、500、800、1 000、1 200、1 500 s/mm2，采用乳腺優(yōu)化的并行采集三維快速梯度回波序列雙側乳腺矢狀面容積成像技術，動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI）。掃描參數(shù)：TR為4.1 ms，TE為1.7 ms，翻轉角15°，矩陣為192×320，視野（FOV）為26 cm×26 cm，層厚為1.8mm，NEX為1次。動態(tài)增強前先掃蒙片，然后由高壓注射器經(jīng)手背靜脈團注對比劑Gd-DTPA，劑量為0.2mL/kg，速率為2.0 mL/s，對比劑注射完成后立即注射等量生理鹽水，即刻連續(xù)掃描5個時相，單期掃描時間為90～100s。

1.2.2 圖像分析 運用AW 4.6工作站的Function Tool軟件進行后處理（美國GE公司），重建ADC圖。DWI受b值影響，b值越高，正常組織與病變組織對比度越高，b值過高可能導致圖像信噪比降低，因此本研究從全部13個b值中選取5個，分別為0、500、800、1000、1500s/mm2。由2名高年資乳腺MRI診斷醫(yī)生操作，將多b值ADC圖輸入計算機Image J軟件進行直方圖分析，在病變中心層面根據(jù)病變繪制感興趣區(qū)（region of interest，ROI）。ROI的大小取決于病變大小且通常略小于病變范圍，且參考DCE-MRI圖和DWI原始圖。記錄ADC直方圖參數(shù)，包括ADC最小值（ADCmin）、ADC平均值（ADCmean）、ADC眾數(shù)（ADCmode）、ADC最大值（ADCmax）、偏度及峰度，并同時生成ADC直方圖。偏度及峰度反映圖像的像素分布，不受ADC絕對值影響，偏度反映的是分布對稱性，峰度是衡量分布峰值的指標［4］。

1.2.3 組織病理學分析 分析患者組織病理學資料，包括腫瘤的T分期、組織學分級、淋巴結情況、分子分型。腫瘤大小分為T1期及T2～3期。組織學Ⅰ級、Ⅱ級定義為低級別組，組織學Ⅲ級定義為高級別組。根據(jù)淋巴結轉移與否分為淋巴結陽性組和淋巴結陰性組。將分子亞型分為Luminal型與非Luminal型、三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌、HER-2過表達型與非HER-2過表達型。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。各ADC直方圖參數(shù)均方差不齊，采用Mann-Whitney U檢驗比較不同兩組間直方圖參數(shù)的差異，并進行Spearman等級相關分析。采用Med Calc軟件繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），使用Z檢驗比較各參數(shù)曲線下面積（area under ROCcurve，AUC）的差異。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理資料與分子分型情況

116個病灶中T1期腫瘤為84個（72.0%）、T2～3期為32個（28.0%），淋巴結陰性為83個（72.0%）、淋巴結陽性33個（28.0%）；病灶中Luminal A型為24個（20.7%）、Luminal B型為58個（50.0%）、HER-2過表達型為16個（13.8%）、三陰性乳腺癌為18個（15.5%）。112個病灶中組織學低級別病灶為82個（73.0%），高級別為30個（27.0%）。

2.2 ADC直方圖參數(shù)與分子分型的關系

b值為500、800、1 000、1 500 s/mm2時，Luminal型的偏度均低于非Luminal型（均P＜0.05）。各參數(shù)在三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。HER-2過表達型的ADCmin與非HER-2過表達型比較差異具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，表1）。

2.3 ADC直方圖參數(shù)與乳腺癌預后因素的關系

b值為500、800、1 000、1 500 s/mm2時，T1期腫瘤的峰度均低于T2～3期（均P＜0.05），且峰度與腫瘤大小具有相關性（r分別為0.227、0.133、0.243、0.307，P分別為0.015、0.045、0.009、0.001）。b值為500 s/mm2時，組織學低級別組的ADCmode及ADCmean均較組織學高級別組高（均P＜0.05）。各參數(shù)在淋巴結陽性與陰性兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表2）。

2.4 各b值下ADC直方圖參數(shù)ROC曲線分析

b值為1 500 s/mm2時，Luminal型的偏度與非Lu?minal型進行比較AUC最大；HER-2過表達型的AD?Cmin與非HER-2過表達型進行比較AUC最大；T1期的峰度與T2～3期進行比較AUC最大。在不同b值下，差異具有統(tǒng)計學意義的各直方圖參數(shù)的AUC無顯著性差異（均P＞0.05，表3）。

表1 各b值下ADC直方圖參數(shù)與分子分型的關系

表2 各b值下ADC直方圖參數(shù)與預后因素的關系

表3 各b值下ADC直方圖參數(shù)ROC曲線分析結果

3 討論

ADC直方圖分析，可體現(xiàn)ADC值分布的不均質(zhì)性。本研究探討了多b值擴散加權成像ADC直方圖參數(shù)與乳腺癌的分子分型及預后因素的相關性，并評估ADC直方圖在不同b值下的診斷效能，為臨床提供了更多的信息。

對于偏度，正偏度分布的不對稱形態(tài)尾部趨向于平均值的右側，負偏度則趨向于左側。本研究發(fā)現(xiàn)，在多b值下Luminal型的偏度較非Luminal型小，提示Luminal型低ADC值占多數(shù)；HER-2過表達型的ADCmin較非HER-2過表達型高，與Kim等［5］研究結果基本一致，考慮可能與HER-2表達通過誘導血管內(nèi)皮生長因子生成導致血供增加，以及腫瘤血管不連續(xù)導致細胞外液總量增加有關［5-6］。本研究中，三陰性乳腺癌組與非三陰性乳腺癌組的各直方圖參數(shù)無顯著性差異，而有報道三陰性乳腺癌平均ADC值高于非三陰性乳腺癌［7-8］。

在多b值下，本研究中T1期與T2～3期兩組比較，T2～3期峰度較高，提示T2～3期腫瘤ADC值分布更為集中，且腫瘤大小與峰度具有相關性。淋巴結陽性組與陰性組比較各參數(shù)無顯著性差異，而劉鴻利等［2］研究在b值為50、800 s/mm2時，分析ADC直方圖發(fā)現(xiàn)ADCmean、ADC10等參數(shù)在淋巴結陽性組較高。組織學級別亦可評估腫瘤侵襲性，本研究顯示在b值為500 s/mm2時，組織學高級別的ADCmode與ADCmean較組織學低級別低，可能是因組織學級別高腫瘤具有細胞多、細胞外間隙小等特點，導致水分子擴散受限，從而使ADC值降低［9］。

擴散加權成像受b值影響，本研究選取5個b值，分別為0、500、800、1 000、1 500 s/mm2，除偏度及峰度外，ADCmin、ADCmean、ADCmode、ADCmax均隨b值增加而減小。ROC曲線分析顯示，在b值為1 500 s/mm2時，差異具有統(tǒng)計學意義的各直方圖參數(shù)AUC最大，但在不同b值下，差異具有統(tǒng)計學意義各參數(shù)AUC進行比較無顯著性差異，可能由于樣本量較小所致。而Lu等［10］研究表明，高b值ADC直方圖參數(shù)較標準b值具有更好的診斷效能。

多b值擴散加權成像ADC直方圖是一種腫瘤異質(zhì)性的定量分析方法，在一定程度上反映乳腺癌的生物學行為和預后，各b值間ADC直方圖對乳腺癌分子分型及預后因素診斷效能無顯著性差異。本研究仍存在一些局限性：1）本研究為回顧性分析，可能導致不可避免的選擇偏差；2）本研究直方圖分析僅在腫瘤最大層面，可能尚不能完全反映腫瘤的整體情況；3）本研究中僅包括浸潤性導管癌，為了消除不同病理學類型對ADC值的混雜影響，有待進一步擴大樣本量對以上結果進行驗證。