劉濤，姬秋和

空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710032

自從1979年首臺胰島素泵——丹納泵問世以來，胰島素泵治療已使全球近百萬糖尿病患者受益。盡管胰島素泵技術不斷突飛猛進，但在臨床應用中仍存在諸如管路堵塞、漏液、感染、胰島素穩(wěn)定性不理想等問題。本文將討論胰島素泵的臨床應用現(xiàn)狀與優(yōu)勢、潛在問題及胰島素制劑的選擇，目的是幫助臨床醫(yī)生和患者更合理地使用及管理胰島素泵治療。

1 胰島素泵的臨床應用現(xiàn)狀及優(yōu)勢

40年來，胰島素泵技術和胰島素制劑日新月異。2016年美國內(nèi)分泌協(xié)會《成人持續(xù)皮下胰島素輸注指南》[1]指出，2012年糖尿病?？崎T診中56%的成年1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者使用持續(xù)皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion,CSII)，即胰島素泵治療，其血糖控制優(yōu)于每日多次胰島素注射(multiple daily insulin injections,MDI)的患者。對我國長期使用胰島素泵的患者調(diào)查數(shù)據(jù)[2]顯示，44%為T1DM患者，54%為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者，其余2%為其他原因引起的糖尿病患者。約有3000家中國醫(yī)院開展了胰島素泵治療，據(jù)推測接受短期胰島素泵治療的患者已超過百萬。盡管胰島素泵設備和耗材花費不菲，但由于其可更好地控制血糖，減少低血糖風險，提高患者生活質(zhì)量等優(yōu)勢，在需要接受MDI治療的糖尿病患者中越來越受歡迎。在我國，使用胰島素泵的T2DM患者甚至已經(jīng)超過T1DM患者。

眾多臨床研究提示，對于T2DM患者，CSII控制血糖的效果較MDI更顯著，且低血糖風險顯著降低，胰島素用量減少[3-5]。多中心隨機對照研究[3]顯示，對于MDI血糖控制不佳的T2DM患者進行為期2個月的劑量優(yōu)化，然后隨機接受CSII或繼續(xù)MDI治療。經(jīng)6個月治療，CSII組的糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)降幅顯著大于MDI組(1.1%vs0.4%，P＜0.0001)，且CSII治療組更多比例患者HbA1c≤8%(55%vs28%，P＜0.0001)，CSII組胰島素劑量更少(97IUvs122IU，P＜0.0001)。作者認為，對于MDI控制不佳的T2DM患者，CSII是安全和有價值的治療方式選擇。CSII可獲得更好血糖控制的可能原因為基礎成分胰島素在皮下組織吸收的變異性小，24h胰島素濃度穩(wěn)定，也可能得益于因胰島素泵使用方便而增加了患者依從性。薈萃分析[4]顯示，與MDI相比，CSII顯著減少整體胰島素用量[-0.25IU/kg(-0.31～-0.19)]。而且，該分析還發(fā)現(xiàn)，對于血糖控制較差和基線胰島素用量較高的患者，CSII控制血糖的效果較MDI更好，且基線時胰島素劑量越高者，接受CSII治療時胰島素劑量的減低幅度越大。

CSII不僅療效確切，而且在降低低血糖風險方面，同樣具有優(yōu)勢。中國研究[5]顯示，CSII組低血糖發(fā)生率明顯低于MDI組(1.63%vs5.94%，P＜0.01)。此外，CSII治療的達標時間顯著縮短[(5.44±2.22)dvs(6.90±2.10)d]。提示需要長期接受每日多次胰島素治療的T2DM患者，采取胰島素泵治療的低血糖風險顯著更低。低血糖、體重增加是胰島素治療的主要不良反應，所有這些因素都會增加心血管疾病和胰島素抵抗的風險。因此，對T2DM患者而言，使用節(jié)省胰島素劑量的CSII治療勢必會帶來長期獲益。

在T1DM患者中，胰島素泵治療的經(jīng)驗更為豐富，與MDI治療相比，優(yōu)勢明顯。2016年發(fā)表的一篇綜述總結(jié)了大量近年來發(fā)表的文獻，認為對于成人和兒童T1DM患者，CSII治療可獲得比MDI治療更好的血糖控制，同時可減少胰島素用量，降低低血糖風險[6]。納入22項研究的薈萃分析[7]顯示，T1DM患者CSII治療期間的嚴重低血糖發(fā)生率顯著低于MDI治療[RR 4.19(2.86～6.13)]，MDI治療中嚴重低血糖發(fā)生率最高和糖尿病病程最長的患者使用CSII的獲益最多(P＜0.001)。這意味著有望通過CSII解決強化降糖帶來的嚴重低血糖風險增加的問題，有利于解除患者對胰島素治療的擔憂。一項研究[8]比較了CSII和MDI對黎巴嫩青少年T1DM患者生活質(zhì)量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與MDI相比，CSII治療者的HbA1c水平更低(P＜0.001)，健康感知更好(P=0.029)，生活滿意度更高(P=0.002)，疾病影響更小(P=0.002)，對疾病的擔憂也更少(P=0.029)，CSII組總體生活質(zhì)量評分顯著高于MDI組(P=0.001)。提示青少年T1DM患者使用CSII可獲得更好的代謝控制和更高的生活質(zhì)量。多數(shù)糖尿病專家認為社會心理問題對糖尿病患者的遠期預后具有重要決定意義。盡管短期治療成本有所增加，但CSII可提高患者生活質(zhì)量/患者滿意度，最終結(jié)果很可能是患者預后的顯著改善。目前已廣泛推薦將CSII用于成年和兒科T1DM患者[1,2]。

2 胰島素泵使用中面臨的技術問題和解決方案

隨著對胰島素泵血糖管理優(yōu)勢的認識提高和胰島素泵技術的改進，胰島素泵的用戶正在迅猛增加。但胰島素泵使用過程中仍存在一些技術問題，最常見的技術問題為輸注裝置堵塞和漏液等。由于胰島素泵中使用的通常為短效胰島素和速效胰島素類似物，很少在局部皮下組織形成胰島素儲存庫。因此，如果輸注裝置堵塞，就會導致胰島素輸注失敗，進而就會使血糖在短時間內(nèi)急劇升高。如未及時發(fā)現(xiàn)和處理，甚至會誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒等嚴重代謝障礙[9]。故必須給予足夠重視。

胰島素穩(wěn)定性問題(胰島素沉淀或結(jié)晶)是導致輸注管路堵塞和胰島素輸注失敗的重要促發(fā)因素[9,10]。在CSII期間，胰島素較長時間儲存于儲藥器中，受不同環(huán)境因素的影響，可能引起胰島素分子構(gòu)象和(或)性質(zhì)改變，導致胰島素等電點沉淀或胰島素纖維化，從而增加管路堵塞風險。此外，pH改變、暴露于較高溫度、震蕩和(或)接觸疏水表面都可能誘導胰島素構(gòu)象改變，導致胰島素沉淀、化學降解和(或)纖維化。在纖維化過程中，胰島素分子異常折疊和相互黏附，形成大分子量纖維，可能影響胰島素輸注。當藥劑的pH變?yōu)樗嵝詴r，則可能發(fā)生等電點沉淀[11,12]。

等電點沉淀是指當溶液的pH處于蛋白質(zhì)的等電點時，蛋白質(zhì)分子主要以兩性離子形式存在，其分子凈電荷為零(即正負電荷相等)，此時蛋白質(zhì)分子顆粒在溶液中因沒有相同電荷的相互排斥，分子相互之間的作用力減弱，其顆粒極易碰撞、凝聚而產(chǎn)生沉淀，所以蛋白質(zhì)在等電點時，其溶解度最小，最易形成沉淀物[13]。目前CSII中使用的速效胰島素類似物分子結(jié)構(gòu)和化學成分不同，故等電點(一般介于pH 4.5～6.5之間[12])不同。當胰島素制劑pH值降低至接近等電點時，就會發(fā)生等電點沉淀。在使用胰島素泵給藥過程中，pH值通常會發(fā)生微小幅度的降低(如儲藥器中pH為7.4，導管末端為7.2)，提示pH值變化主要發(fā)生在輸注部位。而且在使用期間，由于二氧化碳不斷滲入，也會使導管內(nèi)溶液不斷酸化，pH值逐漸趨于等電點。此外，輸注部位感染也會導致pH值降低。胰島素制劑的pH值降低會使其逐漸接近等電點，進而發(fā)生等電點沉淀。等電點沉淀將改變胰島素的藥代動力學性質(zhì)，如推遲起效時間和延長作用時間，使血糖水平的變異性增加，嚴重時甚至導致輸注導管堵塞[14]。

鑒于胰島素泵管路堵塞可能造成嚴重代謝異常，故為了降低堵塞風險，應盡量選擇理化性質(zhì)穩(wěn)定、等電點低、不易產(chǎn)生沉淀或結(jié)晶、纖維化的胰島素制劑。同時加強胰島素泵使用培訓，定期更換輸液管、儲藥器，經(jīng)常輪換注射部位等[11]。

3 速效胰島素類似物在泵中使用的優(yōu)勢

《中國胰島素泵治療指南(2014年版)》推薦在胰島素泵中使用速效胰島素類似物或短效人胰島素，并認為速效胰島素類似物效果更佳，中、長效、預混胰島素等不能用于胰島素泵治療[2]。

多項研究[15-18]顯示，與短效人胰島素相比，速效胰島素類似物用于CSII治療達標更快，血糖控制更優(yōu)，低血糖風險和胰島素用量更低，且更少發(fā)生結(jié)晶化。其中在納入40項國內(nèi)研究、包含累計3482例患者的一項薈萃分析[15]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是基礎-餐時(basal-bolus,BB)胰島素注射還是CSII治療，門冬胰島素組早、午、晚餐后2h血糖(2 hours postprandial blood glucose,2hPG)和空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平均低于常規(guī)人胰島素組，且門冬胰島素組血糖達標更快，低血糖風險更低(P＜0.05)，胰島素日劑量更低。這意味著對于中國糖尿病患者而言，使用門冬胰島素的CSII治療在控制餐后2hPG、縮短血糖達標時間、降低低血糖風險和節(jié)約胰島素劑量等方面均較常規(guī)人胰島素更有優(yōu)勢。一項對T1DM患者的研究[17]結(jié)果顯示，7周的門冬胰島素或可溶性人胰島素在CSII治療中均可有效維持良好的血糖控制且耐受性良好，但門冬胰島素組在儲藥器[(0.3±0.3)vs(1.1±0.4)，P≤0.05]和導管內(nèi)[(0.3±0.3)vs(0.7±0.4)，P≤0.05]結(jié)晶化更少。Bode等[18]的另一項對146例成年T1DM患者的研究顯示，門冬胰島素組、常規(guī)人胰島素組和谷賴胰島素組在降低HbA1c水平方面，三組沒有顯著差異，但門冬胰島素組晚餐后90min血糖控制優(yōu)于常規(guī)胰島素和谷賴胰島素組(P=0.019)，常規(guī)胰島素組凌晨2:00血糖低于門冬胰島素組和谷賴胰島素組(P=0.002)。在3個月的治療期間內(nèi)，門冬胰島素組無夜間低血糖的患者比例高于常規(guī)胰島素和谷賴胰島素組(分別為41%、20%、25%)。提示門冬胰島素有效降低血糖的同時，低血糖風險少。上述中外研究結(jié)果均支持胰島素泵治療指南中的建議，即CSII中使用速效胰島素類似物更為有效和安全。

門冬胰島素作為速效胰島素類似物之一，在減少胰島素泵管路堵塞和胰島素穩(wěn)定性方面的表現(xiàn)更為突出。這些優(yōu)勢主要源于含鋅制劑更為穩(wěn)定，以及其等電點低、不易形成沉淀的特性。

門冬胰島素為含鋅胰島素制劑，鋅作為穩(wěn)定劑已廣泛應用于胰島素制劑中，其目的是增加胰島素的穩(wěn)定性，有利于胰島素結(jié)合成六聚體，并可減少胰島素纖維化[12,19]，從而達到增加胰島素穩(wěn)定性和減少管路堵塞的目的。目前含鋅胰島素制劑包括門冬胰島素、賴脯胰島素、所有人胰島素以及生理分泌的胰島素；無鋅胰島素制劑為谷賴胰島素，是利用表面活性劑聚山梨酯20作為穩(wěn)定劑[20]。Senstius的研究[21]中將門冬胰島素于(37±2)oC儲藥器中保存不超過7天，并暴露于穩(wěn)定每日24h機械震蕩等模擬最差CSII臨床使用條件下，評估門冬胰島素的穩(wěn)定性和效力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)7天時門冬胰島素保持≥99%的效力，pH值、轉(zhuǎn)化產(chǎn)物或防腐劑均與對照組無顯著差異，且未見發(fā)生纖維化或沉淀。證實門冬胰島素具有很好的穩(wěn)定性。

此外，不同胰島素制劑一般具有不同的等電點，理論上，等電點越低，在pH值降低過程中產(chǎn)生沉淀越晚。門冬胰島素等電點低，穩(wěn)定性良好，不易形成沉淀。一項研究[14]比較了門冬胰島素、賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素逐漸發(fā)生沉淀的pH值(等電點分別為5.1、5.4和5.65)。結(jié)果顯示，使門冬胰島素、賴脯胰島素、常規(guī)人胰島素發(fā)生10%沉淀的pH值分別為5.90、6.41、6.18；使門冬胰島素、賴脯胰島素、常規(guī)人胰島素發(fā)生90%沉淀的pH值分別為5.67、6.30、5.95。由于不同胰島素的等電點不同，門冬胰島素達到10%沉淀所需H+當量最高(5.49nmol/μL)，賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素幾乎相同，分別為4.46nmol/μL和4.32nmol/μL。暴露于富含二氧化碳環(huán)境導致的胰島素沉淀順序與使用稀釋HCl降低pH過程中檢測的三種產(chǎn)品的沉淀順序相同。這就意味著門冬胰島素對抗等電點沉淀的能力最強，其次為常規(guī)人胰島素，賴脯胰島素最弱。Poulsen等[22]的另一項研究中，通過加入稀釋的HCl降低pH值，使用反相高效液相色譜方法檢測具有相同等電點(均為5.1)的門冬胰島素和谷賴胰島素發(fā)生等電點沉淀的程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使50%的門冬胰島素和谷賴胰島素發(fā)生沉淀的pH值分別為5.86和6.64，誘導50%的胰島素發(fā)生等電點沉淀所需H+的數(shù)量分別為5.27nmol/μL和4.14nmol/μL，即谷賴胰島素較門冬胰島素更早發(fā)生等電點沉淀。

上述Poulsen的兩項研究提示，在賴脯胰島素、常規(guī)人胰島素、谷賴胰島素和門冬胰島素的比較中，隨著胰島素溶液向酸性轉(zhuǎn)化，門冬胰島素都是對抗等電點沉淀能力最強和產(chǎn)生沉淀最晚的一個。這是由于門冬胰島素等電點低、自身pH值更低而決定的[14,22]?？梢?，在上述胰島素泵常用的胰島素制劑中，門冬胰島素產(chǎn)生沉淀的傾向性最低，最不易發(fā)生管路堵塞。在一項在T1DM患者中使用胰島素泵的研究結(jié)果也顯示，門冬胰島素治療患者中無法解釋的高血糖和(或)導管堵塞的發(fā)生率均低于谷賴胰島素[23]。

基于充分的臨床研究證據(jù)，國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)分別于2009年5月、2008年4月和2010年3月批準將門冬胰島素用于妊娠合并糖尿病、2歲以上兒童及青少年糖尿病患者和老年糖尿病患者。廣泛的適用人群是對門冬胰島素療效和安全性的又一佐證。

隨著胰島素泵的深入臨床應用，在糖尿病管理過程中，需要重視胰島素泵堵管等機械問題。速效胰島素——尤其是門冬胰島素，因其本身的理化特性，可用于更廣泛人群，包括妊娠合并糖尿病、兒童及青少年糖尿病患者、老年糖尿病患者，在有效控制血糖的同時、顯著降低低血糖發(fā)生風險，且結(jié)晶更少，堵管發(fā)生率更低，在胰島素泵治療中更具優(yōu)勢。