亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        線粒體DNA-Toll樣受體9通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

        2019-02-26 12:36:26孫慧林
        醫(yī)學(xué)綜述 2019年21期

        楊 丹,孫慧林,胡 喆,唐 靖

        (廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科,廣東 湛江524000)

        當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌、病毒或創(chuàng)傷刺激等外源性病原相關(guān)分子模式或機(jī)體受損時(shí)釋放的損傷相關(guān)分子模式(damage-related molecular patterns,DAMPs)刺激時(shí),可通過(guò)Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)等模式識(shí)別受體,誘導(dǎo)自身免疫或免疫耐受。TLRs家族是一種系統(tǒng)遺傳保守的天然免疫介質(zhì),對(duì)微生物的識(shí)別至關(guān)重要,哺乳動(dòng)物TLRs是一個(gè)具有豐富的細(xì)胞外亮氨酸重復(fù)序列和胞質(zhì)Toll/白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1受體同源域的大家族[1]。TLR9是TLRs家族中的一員,是一種內(nèi)體DNA識(shí)別受體,主要在骨髓細(xì)胞中表達(dá),并被微生物病原體相關(guān)分子模式和哺乳動(dòng)物DAMPs激活[2]。人類(lèi)線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)是一個(gè)16 569 kb的環(huán)狀DNA,編碼rRNA和tRNA以及13個(gè)呼吸鏈亞基,包含一個(gè)非編碼環(huán),含大量非甲基化的二核苷酸片段,稱(chēng)為CpG島[3]。mtDNA與細(xì)菌DNA同源,與細(xì)菌DNA相似,均具有大量未甲基化的CpG DNA序列,可引起與細(xì)菌感染相似的炎癥反應(yīng)[4]。研究表明,mtDNA作為一種DAMPs,不僅促進(jìn)抗菌免疫和調(diào)節(jié)抗病毒信號(hào),還有助于細(xì)胞損傷和應(yīng)激后的炎癥性疾病[5]?,F(xiàn)就mtDNA-TLR9通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)予以綜述。

        1 mtDNA釋放的機(jī)制

        鈣離子吸收可以引起線粒體形態(tài)和功能活動(dòng)的劇烈變化,通過(guò)線粒體內(nèi)膜開(kāi)放的非特異性孔隙(即線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔)引起mtDNA釋放[6]。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔是由位于線粒體內(nèi)外膜接觸點(diǎn)的幾種蛋白結(jié)合而成。線粒體既是氧化劑的主要來(lái)源,也是氧化劑破壞作用的靶點(diǎn),在受到DAMPs刺激時(shí),活性氧類(lèi)(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生增加,使線粒體膜電位降低,導(dǎo)致膜完整性受損,mtDNA產(chǎn)生增加,釋放到胞質(zhì)及細(xì)胞外[7]。由于mtDNA缺乏組蛋白的保護(hù),并接近電子傳遞鏈,很容易受到ROS的攻擊。Mito-TEMPO(mitochondria-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy)(是一種線粒體靶向抗氧化劑,具有超氧化物和烷基自由基清除能力)通過(guò)清除ROS減少mtDNA的釋放和對(duì)組織的損傷。環(huán)孢霉素A是線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔抑制物,可通過(guò)阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的誘導(dǎo)和線粒體DNA片段的釋放,阻止下游的炎性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);還有研究表明,在膿毒癥及其他炎性條件下,血小板通過(guò)釋放促炎性囊泡等微顆粒,也會(huì)導(dǎo)致mtDNA增多[8]。血小板在激活時(shí)也會(huì)分泌線粒體,線粒體膜磷脂進(jìn)入細(xì)胞外后,可被血清分泌的磷脂酶A2-Ⅱa水解,引起mtDNA的釋放;另外,細(xì)胞的壞死性凋亡也會(huì)引起mtDNA的釋放,在一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),輸血可導(dǎo)致細(xì)胞外的mtDNA釋放增加,并引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死性凋亡[9]。

        2 線粒體DNA引起TLR9激活的髓樣分化蛋白88依賴的信號(hào)通路

        2.1mtDNA-TLR9-髓樣分化蛋白88(myeloid differentiation protein 88,MyD88)-促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK) 當(dāng)機(jī)體受到損傷性刺激和病毒細(xì)菌感染性刺激時(shí),線粒體損傷釋放出的mtDNA可通過(guò)TLR9激活人多形核中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞,并通過(guò)招募MyD88,促進(jìn)這些免疫細(xì)胞的p38 MAPK磷酸化,引起IL-8的分泌和中性粒細(xì)胞的趨化作用,從而發(fā)揮機(jī)體的抗炎作用,減輕組織損傷,這與脂多糖刺激TLR4配體激活有協(xié)同作用,均是通過(guò)MyD88依賴的信號(hào)通路,激活下游的MAPK,繼而引起一系列炎性因子的釋放,發(fā)揮先天免疫調(diào)節(jié)作用[10-11]。創(chuàng)傷或失血性休克也可導(dǎo)致mtDNA釋放且進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),并通過(guò)TLR9激活人多形核中性粒細(xì)胞p38 MAPK,使腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-6等炎性因子釋放增加,提示mtDNA在休克后可能作為危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式或警報(bào)蛋白,導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征及器官損傷的發(fā)生[12]。

        2.2mtDNA-TLR9-MyD88-核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB) mtDNA激活TLR9引發(fā)炎癥反應(yīng)的另一條通路是招募MyD88引起NF-κB激活并觸發(fā)先天免疫應(yīng)答。在急性心肌梗死導(dǎo)致的無(wú)菌性炎癥中,循環(huán)中的mtDNA釋放增加,通過(guò)激活TLR9受體,激活NF-κB,導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷[13];脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥所致的肺損傷中,mtDNA釋放增加,通過(guò)調(diào)節(jié)TLR9識(shí)別 MyD88/NF-κB通路可以放大細(xì)菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征[14]。因此,探討阻斷mtDNA在膿毒癥肺部炎癥放大的有效途徑是膿毒癥致肺損傷治療的另一個(gè)關(guān)鍵。有研究表明,慢性心力衰竭與血漿或血清中的促炎因子表達(dá)增高密切相關(guān),患者血漿來(lái)源外泌體中的mtDNA增加,mtDNA通過(guò)TLR9激活NF-κB,引發(fā)炎癥反應(yīng),TLR9抑制劑氯喹可以阻斷這種作用[15]。Foley導(dǎo)管損傷膀胱導(dǎo)致mtDNA釋放,中性粒細(xì)胞向膀胱腔遷移,引起TLR9和NF-κB激活,mtDNA/TLR9/NF-κB炎癥軸的改善可能作為預(yù)防炎癥和膀胱組織損傷的治療靶點(diǎn)[16]。這種新的炎癥通路可以為包括慢性心力衰竭在內(nèi)的多種炎性疾病的治療提供一種可靠的途徑。

        2.3mtDNA-TLR9-MyD88-干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon-regulatory factor,IRF)7 mtDNA還可通過(guò)激活TLR9招募MyD88與轉(zhuǎn)錄因子IRF-7誘發(fā)干擾素(interferon,IFN)的釋放。研究表明,氧化的mtDNA類(lèi)核苷酸從狼瘡中性粒細(xì)胞中釋放,觸發(fā)Ⅰ型IFN反應(yīng)[17]。TLR9的激活導(dǎo)致MyD88受體蛋白對(duì)Ⅰ型IFN的強(qiáng)烈誘導(dǎo),IRF-7與MyD88相互作用,在細(xì)胞質(zhì)中形成復(fù)合物,該復(fù)合物還涉及IL受體相關(guān)激酶-4和受體相關(guān)因子6,并為IFN基因的TLR9依賴性激活提供了基礎(chǔ)[18]。

        2.4其他 mtDNA含有大量未甲基化的CpG DNA序列。用含有CpG基序的寡聚脫氧核苷酸刺激IRF-5基因敲除鼠的樹(shù)突狀細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6、IL-1的產(chǎn)生顯著減少,證實(shí)IRF-5參與TLR9-MyD88 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-12基因轉(zhuǎn)錄[19]。有研究表明,表皮生長(zhǎng)因子受體(一種膜結(jié)合蛋白酪氨酸激酶)是TLR9信號(hào)的關(guān)鍵,表皮生長(zhǎng)因子受體本質(zhì)上與TLR9結(jié)合,在配體的刺激下,介導(dǎo)TLR9酪氨酸磷酸化,導(dǎo)致MyD88的招募、信號(hào)激酶和轉(zhuǎn)錄因子的激活以及基因誘導(dǎo)[2]。這些均很好地闡明了創(chuàng)傷刺激或病原體刺激導(dǎo)致的mtDNA釋放激活TLR9誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制。

        3 mtDNA-TLR9通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

        3.1mtDNA-TLR9通路與各疾病中的炎癥反應(yīng) 在機(jī)體受到DAMPs和外源性病原相關(guān)分子模式刺激時(shí),引起線粒體膜電位的轉(zhuǎn)移和ROS的生成,使mtDNA釋放到胞質(zhì)中;胞質(zhì)mtDNA可以激活TLR9先天免疫反應(yīng)等,分泌IL-1β、TNF-α和促炎基因表達(dá),也可通過(guò)壞死介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡而分泌到細(xì)胞外空間;細(xì)胞外mtDNA可刺激免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞,促進(jìn)組織損傷和全身炎癥反應(yīng)[7]。在未受刺激的細(xì)胞中,TLR9位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng),在mtDNA的刺激下,TLR9轉(zhuǎn)移到核內(nèi)體的膜上,在膜上識(shí)別配體并激活細(xì)胞[20]。有研究表明,陽(yáng)離子納米載體誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死和mtDNA的泄漏可在體內(nèi)引發(fā)嚴(yán)重炎癥,炎癥由TLR9和MyD88信號(hào)通路介導(dǎo);mtDNA觸發(fā)中性粒細(xì)胞活化,用活化的TLR9拮抗劑寡聚脫氧核苷酸2088預(yù)處理中性粒細(xì)胞,可以抑制mtDNA誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶8釋放和p38 MAPK活化[21-22],說(shuō)明mtDNA可以通過(guò)TLR9-MyD88通路誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

        3.1.1心腦血管疾病 在臨床中,慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死和急性缺血性腦卒中等心血管疾病都會(huì)因無(wú)菌性炎癥引發(fā)組織損傷。有研究表明,急性心肌梗死可以引起無(wú)菌性炎癥,加重組織損傷,導(dǎo)致循環(huán)mtDNA水平升高,而mtDNA通過(guò)TLR9和NF-κB激活觸發(fā)先天免疫應(yīng)答,導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷[13]。在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中,釋放的mtDNA通過(guò)與人抗菌肽LL-37形成復(fù)合物,對(duì)脫氧核糖核酸酶Ⅱ降解具有抗性,并逃脫自噬識(shí)別,導(dǎo)致TLR9介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)激活,致TLR9的持續(xù)活化,引起自身免疫激活和趨化因子或細(xì)胞因子的產(chǎn)生,最終加重動(dòng)脈粥樣硬化病變,這些數(shù)據(jù)為動(dòng)脈粥樣硬化伴發(fā)慢性炎癥的發(fā)生機(jī)制提供了新的視角,可能提供了一個(gè)有前途的新的治療靶點(diǎn)[23]。有研究發(fā)現(xiàn),急性缺血性腦卒中患者mtDNA水平增高,而急性缺血性腦卒中患者循環(huán)mtDNA水平與分離的單核細(xì)胞炎癥反應(yīng)受損有關(guān),該研究根據(jù)循環(huán)mtDNA水平將急性缺血性腦卒中患者分為感染組和未感染組,在患者血清和mtDNA存在的情況下培養(yǎng),在內(nèi)毒素攻擊后再現(xiàn)難治性狀態(tài),而且TLR9拮抗劑或脫氧核糖核酸酶治療均可抵消此內(nèi)毒素感染[24]。因此,mtDNA可以作為卒中相關(guān)感染的一種新的生物標(biāo)志物,成為預(yù)防卒中后感染的臨床靶點(diǎn)[25]。還有研究表明,與健康對(duì)照組相比,慢性心力衰竭患者血漿來(lái)源外泌體中的mtDNA增加,mtDNA通過(guò)TLR9-NF-κB途徑引發(fā)炎癥反應(yīng),而TLR9抑制劑氯喹可以阻斷這種作用,這些發(fā)現(xiàn)揭示了外泌體誘導(dǎo)炎癥的新機(jī)制,為慢性心力衰竭等炎癥相關(guān)疾病的干預(yù)和治療提供了新的視角[15]。急性心肌梗死釋放到循環(huán)中的mtDNA可能通過(guò)TLR9-p38 MAPK通路加重缺血再灌注損傷,從而對(duì)心肌產(chǎn)生不利影響[26]。由此推測(cè),mtDNA釋放增加激活TLR9,可能是炎癥相關(guān)疾病的另一個(gè)分子靶標(biāo),抑制TLR9的激活,可能減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)和組織損傷。

        3.1.2膿毒癥 線粒體功能障礙與嚴(yán)重膿毒癥所致的死亡密切相關(guān)。膿毒癥引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征進(jìn)而導(dǎo)致多器官損傷。有臨床研究表明,危重監(jiān)護(hù)病房的患者mtDNA的循環(huán)水平可以預(yù)測(cè)危重患者的病死率,且這種相關(guān)性在TLR9表達(dá)升高的患者中尤其明顯[27]。脂多糖誘導(dǎo)急性肺損傷和全身炎癥會(huì)引起mtDNA的釋放增加,特異性TLR9抑制劑寡聚脫氧核苷酸2088預(yù)處理可顯著減輕mtDNA誘導(dǎo)的急性肺損傷和全身炎癥反應(yīng),說(shuō)明mtDNA通過(guò)調(diào)節(jié)TLR9識(shí)別MyD88/NF-κB通路可能會(huì)引發(fā)膿毒癥誘導(dǎo)的肺損傷[14]。在小鼠模型中,單次mtDNA注射對(duì)野生型而非TLR9敲除小鼠的適應(yīng)性T細(xì)胞毒性造成了嚴(yán)重的TLR9依賴性免疫抑制,并引發(fā)多種免疫抑制機(jī)制(包括脾臟微結(jié)構(gòu)的破壞、交叉呈遞樹(shù)突狀細(xì)胞的缺失),說(shuō)明mtDNA是一種內(nèi)源性危險(xiǎn)相關(guān)分子模式,是迄今為止未知的膿毒性免疫麻痹誘導(dǎo)因子,是危重患者早期炎癥和隨后免疫抑制之間的可能聯(lián)系,mtDNA不僅可以通過(guò)TLR9引起炎癥,介導(dǎo)免疫反應(yīng),還可能引起免疫抑制,但具體機(jī)制還需進(jìn)一步探索[28]。

        3.1.3缺血性疾病 缺血再灌注損傷是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床問(wèn)題,尤其是涉及胃腸道的損傷。mtDNA在細(xì)胞死亡和應(yīng)激時(shí)釋放,可引起炎癥反應(yīng),mtDNA在小鼠腸道缺血再灌注模型中也被釋放,與假手術(shù)組相比,mtDNA與炎癥細(xì)胞因子分泌增加和腸道屏障損傷增加有關(guān),說(shuō)明mtDNA參與缺血再灌注損傷,可能作為腸缺血再灌注的生物標(biāo)志物[29]。mtDNA也是炎癥性腸病激活過(guò)程中釋放的一種促炎損傷相關(guān)分子[30]。mtDNA在缺血性疾病中釋放增多,并通過(guò)TLR9引發(fā)炎癥反應(yīng),這可能為缺血性疾病治療提供新的靶點(diǎn)。

        3.1.4肝臟疾病 有研究證明,非酒精性脂肪性肝炎患者血漿中含有高水平的mtDNA,具有激活TLR9的能力;大部分血漿mtDNA包含在肝細(xì)胞來(lái)源的微粒中,從血漿中去除這些微粒后,TLR9的活化能力顯著降低;臨床上應(yīng)用的TLR9拮抗劑在預(yù)防和治療作用下阻斷非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)展;這些數(shù)據(jù)表明,TLR9通路的激活提供了非酒精性脂肪性肝炎關(guān)鍵代謝與炎癥表型之間的聯(lián)系[31]。mtDNA-TLR9介導(dǎo)的炎性通路還可與其他微RNA或長(zhǎng)鏈非編碼RNA等其他小分子RNA相互作用,共同調(diào)節(jié)炎癥及免疫反應(yīng)或其他一些作用。在對(duì)乙酰氨基酚引起肝毒性的研究中,肝mtDNA/TLR9/miR-223形成負(fù)反饋環(huán),限制小鼠中性粒細(xì)胞過(guò)度活化和對(duì)乙酰氨基酚肝毒性,miR-223的上調(diào)在終止急性中性粒細(xì)胞反應(yīng)中起關(guān)鍵作用,證明是乙酰氨基酚肝衰竭的治療靶點(diǎn);在沒(méi)有脫氧核糖核酸酶Ⅱ的情況下,對(duì)肝細(xì)胞的凋亡刺激誘導(dǎo)TLR9依賴性IFN-β產(chǎn)生和源自mtDNA的受體相互作用蛋白依賴性非凋亡性細(xì)胞死亡[32]。在對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的肝損傷中,趨化因子和線粒體產(chǎn)物釋放增多,導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng),而TLR9缺失可阻止炎癥和肺損傷的發(fā)生[33]。

        3.1.5其他疾病 ①糖尿?。喝藗兤毡檎J(rèn)為糖尿病前期患者處于與內(nèi)皮細(xì)胞和線粒體功能障礙相關(guān)的促炎狀態(tài),循環(huán)mtDNA水平的升高通過(guò)激活內(nèi)皮中存在的TLR9,在糖尿病前期和老年糖尿病患者中均是早期內(nèi)皮功能障礙的觸發(fā)因素[34]。通過(guò)抑制mtDNA的釋放可以適當(dāng)改善糖尿病患者的功能狀態(tài),提供一定的保護(hù)機(jī)制。②腎臟疾?。篢LR9可能利用內(nèi)源性mtDNA作為配體促進(jìn)足細(xì)胞凋亡,這是腎小球疾病足細(xì)胞損傷的一種新機(jī)制[35]。③肺炎:有研究表明,紅細(xì)胞在正常情況下與mtDNA穩(wěn)態(tài)結(jié)合,在發(fā)生系統(tǒng)性炎癥后mtDNA表達(dá)上升,紅細(xì)胞表達(dá)TLR9,并通過(guò)TLR9與mtDNA結(jié)合,可以清除肺損傷后包含CpG序列的脫細(xì)胞的mtDNA,在體內(nèi)TLR9依賴紅細(xì)胞介導(dǎo)的mtDNA清除的缺失增加了肺損傷;紅細(xì)胞介導(dǎo)的mtDNA清除是減輕mtDNA后肺損傷的關(guān)鍵,在疾病狀態(tài)下(如膿毒癥和創(chuàng)傷),當(dāng)mtDNA升高時(shí),紅細(xì)胞在調(diào)節(jié)肺部炎癥中發(fā)揮作用,這也可為肺部炎癥的治療提供一些思路[36]。

        3.2mtDNA-TLR9通路與癌癥 炎癥介質(zhì)和細(xì)胞效應(yīng)因子是腫瘤局部環(huán)境的重要組成部分。在某些類(lèi)型的癌癥中,在發(fā)生惡性變化前會(huì)出現(xiàn)炎癥。相反,在其他類(lèi)型的癌癥中,致癌變化會(huì)誘導(dǎo)炎癥微環(huán)境,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。潛在的感染和炎癥反應(yīng)與全球15%~20%的癌癥死亡有關(guān),缺氧誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)易位和釋放多種DAMPs(如高遷移率族蛋白和mtDNA),這些DAMPs的分子與其受體相互作用,觸發(fā)促炎信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)腫瘤進(jìn)展;研究表明,高遷移率族蛋白結(jié)合了缺氧腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中的mtDNA,通過(guò)激活TLR9信號(hào)通路導(dǎo)致炎癥和致瘤信號(hào)通路的觸發(fā),進(jìn)而導(dǎo)致小鼠體外腫瘤增殖增加和腫瘤生長(zhǎng)加快,mtDNA突變和mtDNA拷貝都與癌癥的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān);此外,mtDNA可通過(guò)TLR9刺激急性創(chuàng)傷和損傷后的炎癥反應(yīng)進(jìn)入血漿,開(kāi)發(fā)新的癌癥治療策略需要更深入地了解在缺氧環(huán)境下癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、DAMPs和TLRs之間復(fù)雜的相互作用[37]。自1973年以來(lái),mtDNA已被認(rèn)為有致癌作用,如原發(fā)性乳腺癌中mtDNA-非編碼循環(huán)的缺失和插入[38];另外,異常的mtDNA拷貝數(shù)與肺癌有高度的劑量依賴性[39]。在臨床樣本中檢測(cè)mtDNA可能是一種有前景的癌癥診斷方法,TLR9和mtDNA在肺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中可能發(fā)揮一定的作用[40]。在其他的癌癥疾病中,mtDNA是否釋放增多,是否通過(guò)TLR9通路或其他信號(hào)通路介導(dǎo)腫瘤的轉(zhuǎn)移還有待于進(jìn)一步研究。

        3.3mtDNA-TLR9通路與病毒 線粒體是免疫系統(tǒng)的中心參與者,mtDNA應(yīng)激是抗病毒信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)在觸發(fā)器,細(xì)胞對(duì)mtDNA穩(wěn)態(tài)的監(jiān)測(cè)與典型的病毒敏感機(jī)制合作,充分參與抗病毒的先天免疫[41]。有研究表明,登革病毒感染誘導(dǎo)mtDNA釋放到細(xì)胞溶膠中,激活TLR9信號(hào)通路,導(dǎo)致IFN產(chǎn)生,登革病毒誘導(dǎo)的mtDNA釋放涉及ROS的生成和炎性小體的激活[42]。已有的研究報(bào)道均是mtDNA通過(guò)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A使得小鼠mtDNA釋放,激活STING(stimulator of interferon genes)-IRF-IFN1信號(hào)通路,然后上調(diào)IFN激活基因和IFN的表達(dá),從而發(fā)揮抗病毒的效應(yīng)[41]。這是mtDNA在宿主中發(fā)揮抗病毒免疫的機(jī)制。

        4 小 結(jié)

        mtDNA介導(dǎo)的TLR9炎癥通路在越來(lái)越多的疾病中發(fā)揮重要作用,且還有各種相關(guān)的基因參與其中,這可以為疾病治療提供新的靶點(diǎn)和方向,例如可以通過(guò)減少mtDNA的釋放,增加mtDNA的清除,以及使用TLR9的拮抗劑來(lái)阻斷下游的炎癥反應(yīng)。mtDNA通過(guò)TLR9激活免疫系統(tǒng)的機(jī)制已經(jīng)為人們所了解,但線粒體釋放mtDNA過(guò)程中存在的機(jī)制,mtDNA識(shí)別TLR9受體的具體機(jī)制,激活MAPK或更多信號(hào)通路的機(jī)制以及是否與其他的信號(hào)通路有交叉調(diào)節(jié)等均需進(jìn)一步探索。未來(lái)如何將這種TLR9介導(dǎo)的免疫反應(yīng)機(jī)制運(yùn)用到臨床,治療各種癌癥和炎性疾病還需要進(jìn)一步研究。

        国产三级三级精品久久| 中文字幕精品无码一区二区| 亚洲精品中国国产嫩草影院美女| 日本久久一区二区三区高清| 国产亚洲成人精品久久久| 精品国产av一区二区三区| 国产白嫩美女在线观看| 色窝综合网| 国产亚洲一二三区精品| 亚洲乳大丰满中文字幕| 天天躁日日躁狠狠躁av中文| 国产伦码精品一区二区| av免费资源在线观看| 久久青青草原精品国产app| 国产精品 视频一区 二区三区| 精品人妻一区二区三区蜜桃| 国产自拍精品在线免费观看| 国产乡下三级全黄三级| 国产精品jizz观看| 国产精品99久久精品女同| 国产禁区一区二区三区| 久久不见久久见免费影院www| 久久亚洲国产成人亚| 女同舌吻互慰一区二区| 国产激情无码视频在线播放性色| 国产av无码专区亚洲av| 欧美日韩国产在线人成dvd| 九七青青草视频在线观看| 亚洲国产精品无码专区| 免费国产交换配乱淫| 亚洲中文字幕高清视频| 亚洲人不卡另类日韩精品| 中年熟妇的大黑p| 中文字幕久久精品波多野结百度| 成人国产高清av一区二区三区 | 亚洲av无码成h在线观看| 欧美人与动人物牲交免费观看| 尤物yw午夜国产精品视频| 亚洲色图专区在线观看| 国产农村乱辈无码| 妺妺窝人体色www在线直播|