陳本川

(湖北麗益科技有限公司，武漢 430205)

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，居女性相關(guān)癌癥死因的第5位，年齡標(biāo)化發(fā)病率為30.6910/萬例。中國人群乳腺癌診斷時(shí)年齡主要集中在45～55歲，而美國81%乳腺癌患者年齡>50歲，平均診斷年齡為62歲，中國乳腺癌患者總體患病年齡比歐美女性更低。5%～10%的乳腺癌患者具有明確的遺傳基因突變，稱為胚系(遺傳性)乳腺癌(hereditary breast cancer，HBC)，其中BRCA1/2基因突變占15%。BRCA1和BRCA2均屬腫瘤抑制基因，BRCA1/2編碼的蛋白作用于多種細(xì)胞生命活動(dòng)過程，包括DNA損傷修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等。攜帶BRCA1/2基因突變的女性不僅乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，其他與女性相關(guān)的常見癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增加。歐美女性BRCA1和BCRA2基因突變攜帶者70歲前發(fā)生乳腺癌累積風(fēng)險(xiǎn)分別為57.0%～60.0%和49.0%～55.0%，比一般人群升高10～20倍。中國人群BRCA1基因或BRCA2基因突變攜帶者在79歲前乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為37.9%和36.5%。BRCA基因突變分為兩類：一類為胚系突變(germline mutation，gBRCAmut)，由精子或卵母細(xì)胞的生殖細(xì)胞突變，使機(jī)體所有細(xì)胞都帶突變，可遺傳；另一種為體細(xì)胞突變(somatic mutation，sBRCAmut)，發(fā)生于腫瘤細(xì)胞中的BRCA基因突變，為非遺傳性。截至2017年12月，乳腺癌信息中心(Breast Cancer Informationcore，BIC)報(bào)道約1800個(gè)BRCA1和2000多個(gè)BRCA2基因突變位點(diǎn)，其中53%～55%是個(gè)體突變，僅在個(gè)別家族中發(fā)現(xiàn)。致病突變(pathogenic mutation)是小片段缺失、插入及非同義突變，使蛋白質(zhì)功能缺陷。除BRCA基因編碼區(qū)突變外，內(nèi)含子發(fā)生的一些變異亦能通過干擾RNA剪切等方式影響蛋白質(zhì)功能，尤其是靠近剪接位點(diǎn)附近的突變。中國人群BRCA突變的數(shù)據(jù)，納入8085例中國乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，BRCA總突變率為5.3%，其中5589del8突變檢測到28次，占總突變的6.5%[1]。Talazoparib tosylate暫譯名為對甲苯磺酸他佐帕利，其他譯名為對甲苯磺酸他拉唑帕利、對甲苯磺酸他拉帕利或?qū)妆交撬崴晾?，以下簡稱他佐帕利鹽，代號BMN-673，是臨床用藥的穩(wěn)定成分。英文化學(xué)名為(8S，9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1，2，4-triazol-5-yl)- 8，9-dihydro-2H-pyrido[4，3，2-de]phthalazin-3(7H)-one tosylate salt，中文化學(xué)名為(8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基) -9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基) - 8，9-二氫-2H—吡腚并[4，3，2-de]酞嗪-37H)-酮對甲苯磺酸鹽。其有效成分為Talazoparib，英文化學(xué)名為(8S，9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1，2，4-triazol-5-yl)- 8，9-dihydro-2H-pyrido[4，3，2-de]phthalazin-3(7H)-one(base)，是對甲苯磺酸他佐帕利的堿性化合物，以下簡稱他佐帕利。對甲苯磺酸他佐帕利由美國BioMarin制藥公司首先研制，2015年8月Medivation制藥公司從美國BioMarin制藥公司獲得在全球開發(fā)的授權(quán)。2016年8月22日輝瑞制藥公司收購Medivation制藥公司全部股權(quán)。并于2018年6月12日向美國食品藥品管理局(FDA)提出對甲苯磺酸他佐帕利的新藥上市申請，F(xiàn)DA評估了對甲苯磺酸他佐帕利與其他化療藥相比，對胚系(遺傳性)BRCA突變(gBRCAm)，HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的療效有突破性進(jìn)展，授予優(yōu)先審評資格，于2018年10月16日批準(zhǔn)上市，商品名為Talzenna?。歐洲藥品管理局(EMA)也接受對甲苯磺酸他佐帕利治療目標(biāo)人群的上市申請[2-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對他佐帕利鹽進(jìn)行致癌性研究。而他佐帕利鹽是致畸變物，體外對人的外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)均為陽性，這種致畸變性與他佐帕利鹽的主要藥理學(xué)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性是一致的，表明其對人類具有潛在的基因毒性。但對細(xì)菌回復(fù)突變Ames試驗(yàn)為陰性[2-3]。

1.2對生殖能力的影響 尚未對動(dòng)物進(jìn)行他佐帕利鹽影響生殖能力研究。在給大鼠和犬長達(dá)3個(gè)月多次喂飼他佐帕利的實(shí)驗(yàn)中，若大鼠的劑量≥0.04 mg·kg-1·d-1，犬的劑量≥0.01 mg·kg-1·d-1，觀察到睪丸和附睪器官體質(zhì)量減輕，管腔細(xì)胞碎片減少，精子數(shù)量降低，發(fā)生變性或萎縮。按血中藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，大鼠和犬的劑量分別相當(dāng)于人用推薦劑量的1.0和0.2倍。若給予大鼠他佐帕利鹽的劑量≥1 mg·kg-1·d-1，AUC相當(dāng)于人用推薦劑量9.5倍，出現(xiàn)卵巢的卵泡閉鎖。孕大鼠在胚胎發(fā)育期，分別喂飼他佐帕利0.015和0.05 mg·kg-1·d-1。在劑量≥0.015 mg·kg-1·d-1時(shí)，將引起胚胎死亡，按AUC估算，其藥物接觸量約為患者推薦劑量的0.24倍。劑量為0.015 mg·kg-1·d-1，使胚胎的胎體體質(zhì)量下降、胎兒畸形發(fā)生率增加，出現(xiàn)眼鼓下垂、小眼、胸骨劈裂和頸弓融合；以及結(jié)構(gòu)變異，包括胸骨、顱骨、肋骨和椎體畸形或不完全骨化。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 他佐帕利是聚二磷酸5′-腺苷-核糖(5′-diphosphoribose，5′-ADP-ribose)聚合酶(PARP)抑制藥，包括PARP1和PARP2抑制藥，對DNA單鏈斷裂的修復(fù)發(fā)揮重要作用。體外癌細(xì)胞系的研究顯示PARP1/2抑制藥能修復(fù)DNA基因缺陷，含乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA) 1型和2型。他佐帕利誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性可能抑制PARP酶活性并增加PARP- DNA復(fù)合物的形成，降低癌細(xì)胞的增殖和促使其凋亡。在人源表達(dá)基因突變或野生型BRCA 1/2型異種乳腺癌瘤移植模型中，觀察到他佐帕利有抗腫瘤活性[2-3]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1體內(nèi)外抗乳腺癌的活性 體外實(shí)驗(yàn)，他佐帕利對PARP-1和PARP-2亞型結(jié)合的親和力分別為1.2和0.9 nmol·L-1。而PARP-1的半數(shù)抑制濃度(IC50)為0.57 nmol·L-1，比其他PARP-1抑制藥，如奧拉帕利(olaparib)、rucaparib和veliparib減少30%以上，這3種PARP-1抑制藥的IC50分別為1.94，1.98和4.73 nmol·L-1。他佐帕利的藥物濃度為10 nmol·L-1，并不刺激或抑制任何其他受體、離子通道或酶活性的測定。實(shí)際上，他佐帕利的濃度達(dá)到1.0 nmol·L-1，不影響聚二磷酸腺苷-核糖的糖基水解酶[poly(ADP-ribose) glycohydrolase，PARG]的活性。PARG是一種與PARP-1和PARP-2相關(guān)的結(jié)構(gòu)蛋白，能降低聚(ADP-核糖)蛋白質(zhì)的修飾，抵消PARP-1和PARP-2信號通道的影響。在體外，他佐帕利顯示選擇性抗腫瘤活性，靶向BRCA1-、BRCA2- 或磷酸酶和張力同源蛋白(phosphatase and tensin homolog deleted，PTEN)缺失的潛力比奧拉帕利、rucaparib和veliparib活性分別強(qiáng)20倍至200倍以上。在體內(nèi)，對小鼠異種移植BRCA1突變?nèi)橄侔┠Ｐ陀幸种颇[瘤增長的作用和降低腫瘤內(nèi)聚二磷酸腺苷-核糖的濃度。臨床前的研究表明他佐帕利與替莫唑胺(temozolomide，)、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)活性代謝物SN38或鉑制劑聯(lián)用，其抗腫瘤活性有協(xié)同或加成作用[2-3]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 37例晚期固體腫瘤患者評估他佐帕利對心臟復(fù)極化作用，服臨床推薦劑量，QTc間期不明顯，僅>20 ms[2-3]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 患者按臨床推薦劑量，口服他佐帕利1 mg，每天1次，穩(wěn)態(tài)AUC和血漿藥物濃度峰值(Cmax)的幾何均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)分別為208 ng·h-1·mL-1(37%)和16.4 ng· mL-1(32%)。在0.025～2 mg(2倍臨床推薦劑量)的劑量范圍內(nèi)，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(PK)與服藥劑量呈正相關(guān)。口服他佐帕利1 mg，每天1次，多次服藥后，他佐帕利中位蓄積比范圍為2.3～5.2；在2～3周內(nèi)血漿他佐帕利的濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)[2-3]。

2.3.1吸收 口服他佐帕利后，達(dá)到Cmax的中位時(shí)間一般為1～2 h。在進(jìn)食高脂高熱餐3344～4180 J(1.0 J=0.24 cal)時(shí)，其中，627，1045和2090～2058 J分別來自蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪)，單次服他佐帕利0.5 mg，其血漿Cmax均值下降46%、中位tmax延遲1～4 h，AUCinf不受影響。

2.3.2分布 他佐帕利表觀分別容積均值為420 L，在體外，他佐帕利與蛋白質(zhì)的結(jié)合率為74%，與他佐帕利的濃度無關(guān)。

2.3.3消除 血漿中他佐帕利的終末半衰期與標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為(90±58) h，癌癥患者表觀口服清除率與患者間個(gè)體差異的均值為6.45 L·h-1(31.1%)。

2.3.4代謝 他佐帕利經(jīng)肝臟代謝極少，在人體內(nèi)的代謝途徑包括單氧化、脫氫、單脫氟-他佐帕利與半胱氨酸結(jié)合和與葡萄糖醛酸結(jié)合物。

2.3.5排泄 尿液是他佐帕利排泄的主要途徑，約68.7%總14C-他佐帕利劑量從尿中回收，其中，原形藥為54.6%，糞便回收19.7%放射性劑量，原形藥占13.6%。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 年齡(18～88歲)、性別和體質(zhì)量(36～162 kg)對PK的影響無臨床意義。<18歲患者尚未進(jìn)行他佐帕利藥動(dòng)學(xué)評估。輕度腎損傷患者(肌酐清除率60～89 mL·min-1)和中度腎損傷患者(肌酐清除率30～59 mL·min-1)與腎功能正常者(肌酐清除率≥90 mL·min-1)比較，他佐帕利的清除率(Cl/F)分別下降14.4%和37.1%，尚未對嚴(yán)重腎損傷(肌酐清除率<30 mL·min-1)或需要血透析患者基進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。輕度肝損傷患者，總膽紅素≤1.0倍正常值上限(ULN)及AST > ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN及AST為任何值，不影響他佐帕利的PK參數(shù)，尚未對中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3.0倍ULN及AST為任何值或嚴(yán)重肝損傷患者，總膽紅素>3.0倍ULN及AST為任何值，進(jìn)行他佐帕利藥動(dòng)學(xué)研究。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 計(jì)劃進(jìn)行他佐帕利治療乳腺癌臨床試驗(yàn)研究12項(xiàng)，已撤銷2項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，實(shí)際開展10項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共納入1219例，其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)3項(xiàng)，146例；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)1項(xiàng)，24例；Ⅱ期臨床試驗(yàn)5項(xiàng)618例，Ⅲ期臨床試驗(yàn)431例，在FDA批準(zhǔn)上市之際已全部完成臨床試驗(yàn)[2-4]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ① 經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診罹患乳腺癌；② 局部晚期乳腺癌不適合放射治療或外科治療和(或)適合全身細(xì)胞毒性化療的轉(zhuǎn)移性疾?。虎?由遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室或主辦單位認(rèn)可的其他實(shí)驗(yàn)室的診斷文件表明存在有害或疑似有害的致病BRCA1或 BRCA2 突變基因；④ 此前為局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療方案不超過3種，但激素療法或靶向抗癌治療，如雷帕霉素靶蛋白(mTOn)治療或使用周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6，CDK4/6)抑制藥或抗單克隆抗體CTL4 或 VEGF除外；⑤此前為局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病治療時(shí)使用紫杉烷和(/或)蒽環(huán)霉素新佐劑或輔助治療，除非是醫(yī)學(xué)禁忌證；⑥ 按照修訂后的實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST) v.1.1版，有可測量或不可測量的、可評估的疾??；⑦東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評分≤ 2分[2-5]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ① 此前未經(jīng)輔助化療的一線局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，除非研究人員確定將對照組的4種細(xì)胞毒性化療藥中的一種以其他方式提供給患者。② 此前經(jīng)PARP抑制藥治療，不包括法國賽諾菲(Sanofi)制藥公司已停止研究的PARP抑制藥伊尼帕利(iniparib)。③ 不是醫(yī)生選擇特定治療方案，如卡培他濱、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、鹽酸吉西他濱和重酒石酸長春瑞濱(Vinorelbine Bitartrate)的人選。④ 患者為局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病因病情發(fā)展接受鉑化療藥者，而接受低劑量化療聯(lián)用放射治療除外。⑤ 患者接受鉑化療藥作為輔助或新輔助治療是符合條件的，但在服鉑化療藥前6個(gè)月內(nèi)，患者不能復(fù)發(fā)。⑥ 進(jìn)入隨機(jī)分組治療前14 d接受細(xì)胞毒性化療藥治療。⑦ 在隨機(jī)分組治療前14 d，接受過放療、抗激素治療或其他靶向抗癌治療。⑧ HER2陽性乳腺癌患者。⑨ 乳腺癌有活動(dòng)性炎癥。⑩乳腺癌向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者；排除經(jīng)基線CT或MRI掃描診斷報(bào)告，證明腦轉(zhuǎn)移已充分得到治療，此前的掃描已無進(jìn)展，且不需要使用皮質(zhì)激素，除非為處置CNS癥狀，每天服醋酸潑尼松片≤5 mg或等效藥物，鑒定CNS轉(zhuǎn)移，經(jīng)確定性治療2周后，重復(fù)CT 或MRI掃描得出腦轉(zhuǎn)移已充分得到治療的診斷文件；早期有惡性腫瘤，下列情況除外：a.早期有與BRCA相關(guān)的癌癥，只要目前無癌癥的證據(jù)；b.原位癌或非黑素瘤皮膚癌；c.在隨機(jī)治療前≥ 5年診斷和確診為癌癥，目前無復(fù)發(fā)跡象；d.人免疫缺陷病毒陽性患者；e.活動(dòng)性HCV和HBV感染者；f.對他佐帕利任何組分過敏者[2-4]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 由獨(dú)立放射學(xué)設(shè)施(independent radiological facility，IRF)評估無疾病進(jìn)展生存期(PFS)，時(shí)限從基線至疾病放射學(xué)進(jìn)展或任何原因死亡，最長持續(xù)至36.9個(gè)月。IRF評估PFS的定義為以月計(jì)算，根據(jù)RECIST v1.1版的標(biāo)準(zhǔn)，從隨機(jī)試驗(yàn)開始至第一份疾病放射學(xué)進(jìn)展診斷文件或首例任何原因死亡之時(shí)止。按照RECIST v1.1版，疾病進(jìn)展定義1為可測量的病變，靶病變總數(shù)與研究過程最小病變總和(包括基準(zhǔn))比較，至少增加20%，病變總和絕對值至少增加5 mm；定義2為無靶病變明確進(jìn)展是作為整體進(jìn)行評估，治療明顯失敗，無論目標(biāo)病變的狀態(tài)如何疾病在惡化；定義3經(jīng)Kaplan-Meier法分析，出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①患者的客觀應(yīng)答百分比(OR)：由研究者評估，時(shí)限從基線至放射學(xué)確認(rèn)疾病進(jìn)展或任何原因死亡，最長持續(xù)至36.9個(gè)月。研究者評估患者OR的定義為根據(jù)RECIST v1.1版規(guī)定的患者的部分應(yīng)答百分比(PR) 或完全應(yīng)答百分比(CR)；CR的定義為所有非結(jié)節(jié)性靶病變?nèi)肯?，靶淋巴結(jié)短軸需縮小到<10 mm；對非靶病變，也全部消失。PR的定義為與基線總數(shù)相比，靶病變直徑總和至少減少30%。OR是未確認(rèn)的CR/PR。② 總生存率(OS)，時(shí)限從基線至任何原因死亡或研究截止，最長持續(xù)至36.9個(gè)月。OS的定義為以月計(jì)算，從隨機(jī)試驗(yàn)開始至任何原因死亡。若研究截止時(shí)未觀察到死亡病例或永久失訪，OS核定為研究截止日期或之前，患者最后一次被發(fā)現(xiàn)的日期，以較早者為準(zhǔn)，其分析采用Kaplan-Meier方法。③ 血漿中他佐帕利濃度的谷值，時(shí)限為第2，3和第4療程的第一天服藥前。采集血樣期間，患者必須連續(xù)21 d接受他佐帕利1 mg，不能中斷服藥，采集血樣需在24 h的±10%，即前一天服藥后的160 min，并且不超過5 min(0.083 h)。④ 治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAEs)和嚴(yán)重不良事件(SAEs)的患者數(shù)，時(shí)限為基線至最長持續(xù)時(shí)間 36.9個(gè)月。不良事件(AE)是指在服研究藥物或其他協(xié)議的干預(yù)措施，發(fā)生任何意外醫(yī)療事件，嚴(yán)重不良事件是導(dǎo)致下列結(jié)果或任何其他不良事件的重要原因，如死亡、首次或長期住院、危及生命的危險(xiǎn)、持續(xù)或嚴(yán)重殘疾或喪失行為能力及引發(fā)先天性異常等。治療發(fā)生緊急事件是服研究藥物的首次劑量至研究截止日期的主要分析數(shù)據(jù)或開始新的抗腫瘤治療前一天之間發(fā)生事件，或服研究藥物的末次劑量后30 d，最長至36.9個(gè)月，首次出現(xiàn)的不良事件，治療前從未出現(xiàn)過或是相對于前期治療的惡化。⑤ 發(fā)生實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)參數(shù)基線后3或4級毒性的患者數(shù)，時(shí)限為從基線至研究截止的初步分析，最長持續(xù)36.9個(gè)月。毒性級別的評價(jià)是根據(jù)毒性等級的評價(jià)是根據(jù)的國家癌癥研究所常見不良事件的毒性標(biāo)準(zhǔn)4.03版(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 4.03，NCI CTCAE v4.03)，等級嚴(yán)重程度分為5級，3級為嚴(yán)重，4級有潛在危及生命，5級有關(guān)的死亡的不良事件。關(guān)鍵的血液學(xué)參數(shù)為血紅蛋白、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和血小板，每例患者至少報(bào)告一項(xiàng)參數(shù)。⑥ 對基線生命體征有潛在臨床意義變化的患者數(shù)，時(shí)限從基線至研究截止的初步分析，最長持續(xù)36.9個(gè)月。生命體征包括收縮壓、舒張壓、心率和體質(zhì)量等。⑦ 至少同時(shí)服一種其他附加意外的患者數(shù)，時(shí)限從基線至研究截止的初步分析，最長持續(xù)36.9個(gè)月?；颊咴谠囼?yàn)期間，服首劑研究藥物可考慮加服除研究藥物之外的的任何其他藥物[2-4]。

3.1.5臨床療效其他觀察指標(biāo) ① 應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(DOR)：由研究者評估，時(shí)限為首次放射學(xué)診斷為CR或PR直至疾病進(jìn)展或任何原因死亡，不論發(fā)生首例死亡，均延續(xù)至36.9個(gè)月。DOR的定義為按照RECIST v1.1版標(biāo)準(zhǔn)，從首份放射學(xué)診斷為CR或PR之時(shí)至研究者判斷為疾病進(jìn)展(PD)或任何原因首例死亡的時(shí)間間隔。② 采用歐洲癌癥研究和治療組織生活質(zhì)量調(diào)查問卷核心30項(xiàng)量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30，EORTC QLQ-C30)評估從基線至治療全程(平均為4～160周)的總體健康狀況(global health status，GHS)與生活質(zhì)量(quality of life，QoL)的變化，時(shí)限為基線，4～160周治療全過程。EORTC QLQ-C30( V3.0)的30個(gè)條目，分為15個(gè)領(lǐng)域，共有5個(gè)功能領(lǐng)域(軀體、角色、認(rèn)知、情緒和社會(huì)功能)、3個(gè)癥狀領(lǐng)域(疲勞、疼痛、惡心嘔吐)、1個(gè)總體健康狀況/生活質(zhì)量領(lǐng)域和6個(gè)單一條目(每個(gè)作為一個(gè)領(lǐng)域)。為了使得各領(lǐng)域得分能相互比較，采用極差化方法進(jìn)行線性變換，將粗分轉(zhuǎn)化為在0～100內(nèi)取值的標(biāo)準(zhǔn)化得分( standard score，SS)。QLQ-C30量表，除29，30外均為逆向條目(取值越大，生活質(zhì)量越差)，計(jì)分規(guī)則明確規(guī)定：功能領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域得分越高，功能狀況和生活質(zhì)量越好，對于癥狀領(lǐng)域得分越高表明癥狀或問題越多(生活質(zhì)量越差)。③根據(jù)EORTC QLQ-C30)評分量表評估從基線身體健康狀況與生活質(zhì)量(QoL)在治療全程(評價(jià)4～160周)的變化，時(shí)限為基線、全程4～160周。④總體健康狀況與生活質(zhì)量惡化暫時(shí)完全喪失能力的時(shí)間(temporary total disability，TTD)，時(shí)限從基線至最長持續(xù)36.9個(gè)月。GHS/QoL發(fā)生的TTD時(shí)間為按月計(jì)算，根據(jù)EORTC-QLQ-C30 GHS/QoL的評分標(biāo)準(zhǔn)從隨機(jī)試驗(yàn)開始，首次觀察到降低≥10基點(diǎn)，但后續(xù)觀察GHS/QoL基線不再下降<10基點(diǎn)。⑤按照歐洲癌癥研究和治療組織評估乳腺癌生活質(zhì)量問卷調(diào)查量表(Assessed by the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Breast Cancer Module，EORTC-QLQ-BR23)評估乳腺癌癥狀惡化暫時(shí)完全喪失能力的時(shí)間，時(shí)限從基線至最長持續(xù)36.9個(gè)月。EORTC-QLQ-BR23 量表包括4項(xiàng)癥狀：全身不良反應(yīng)、乳房癥狀、手臂癥狀和脫發(fā)煩惱[2-4]。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號EMBRACA，臨床試驗(yàn)編號NCT01945775，是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開標(biāo)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評價(jià)他佐帕利與方案規(guī)定指定醫(yī)生選擇化療藥的安全性和有效性。試驗(yàn)納入431例經(jīng)FDA批準(zhǔn)的診斷試劑確診攜帶有害或疑似有害的生殖系易感基因BRCA突變(gBRCAm)、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者，按2：1 接受他佐帕利 1 mg，每天1次(n=287，簡稱治療組)，每3周監(jiān)控試驗(yàn)值，確定暫停服藥或減少劑量。方案規(guī)定的化療組(n= 144，簡稱對照組)，分別接受卡培他濱63.4%(63)、甲磺酸艾日布林、鹽酸吉西他濱或重酒石酸長春瑞濱，等劑量及給藥方案，每例患者在隨機(jī)化前確定所選擇標(biāo)準(zhǔn)治療藥，21 d為1個(gè)療程，直至疾病進(jìn)展或不可接受的不良反應(yīng)[3-4]。

3.2.1患者疾病基線特征 治療組(n=287)，對照組(n= 144)，疾病基線特征依次順序列舉如下：年齡中位數(shù)及范圍分別為45(27.0～84.0)歲和50(24.0～88.0)歲；<50歲為63.4%(182)和46.5%(67)；女性為98.6%和97.9%；ECOG性能狀態(tài)評分 0分為53.3%和58.3%；1分為44.3%和39.6%；2分為2.1%和1.4%。乳腺癌分期：局部進(jìn)展為5.2%(15)和6.2%(9)；轉(zhuǎn)移性為94.4%(271)和93.8%(135)。

研究者評估可測量病變?yōu)?6.3%(219)和79.2%(114)；CNS轉(zhuǎn)移病史為15.0%(43)和13.9%(20)；內(nèi)臟疾病為69.7%(200)和71.5%(103)。激素受體狀態(tài)：三陰性為45.3%(130)和41.7%(60)；激素受體陽性為54.7%(157)和58.3%(84)。BRCA狀態(tài)：BRCA1-陽性為46.3%(133)和43.8%(63)；BRCA2-陽性為53.7%(154)和56.2%(81)。從初始診斷到晚期乳腺癌的無病時(shí)間間隔<12個(gè)月為37.6%(108)和29.2%(42)。此前接受輔助治療或新輔助治療為82.9%(238)和84.0%(121)；此前根據(jù)激素受體陽性治療方案接受激素治療的次數(shù)，治療組(n=157)，對照組(n= 84)，中位數(shù)與范圍為2.0(0～6)和2.0(0～6)。曾接受鉑化療藥治療為16.0%(46)和20.8%(30)。為晚期乳腺癌接受過細(xì)胞毒性化療藥方案：0組為38.7%(111)和37.5%(54)；1組為37.3%(107)和37.5%(54)；2組為19.9%(57)和19.4%(28)；3組為4.2%(12)和5.6%(8[3-4])。

3.2.2臨床療效評價(jià)主要觀察指標(biāo) 參與臨床試驗(yàn)的病例總數(shù)431例，均含意向治療人群，接受他佐帕治療組(n=287)有一例撤回同意書，未接受治療。標(biāo)準(zhǔn)治療對照組(n=144)，接受卡培他濱治療43.8%(63)、甲磺酸艾日布林39.6%(57)、鹽酸吉西他濱9.7%(14)或重酒石酸長春瑞濱6.9%(10)。經(jīng)隨訪中位時(shí)間11.2個(gè)月，按照反向Kaplan-Meier方程，計(jì)算無疾病進(jìn)展生存期(PFS)，治療組為8.6個(gè)月，95%CI=(7.2，9.3)個(gè)月，對照組為5.6個(gè)月，95%CI=(4.2，6.7)個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)為0.54，95%CI=(0.41，0.71)，P<0.01[3-4]。

3.2.3臨床療效評價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評價(jià)的病例數(shù)，治療組(n=219)，標(biāo)準(zhǔn)治療對照組(n=114)。① 完全應(yīng)答率(CR)為5.5%(12)和0%；② 部分應(yīng)答率(PR)為57.1%(125)和27.2%(31)；③ 病情穩(wěn)定(SD)為21.0%(46)和31.6%(36)；④ 無法評估為1.8%(4)和16.7%(19)；⑤ 研究者評估患者可測量疾病的客觀完全應(yīng)答率為62.6%，95%CI=(55.8，69.0)和27.2%，95%CI=(19.3，36.3)，優(yōu)勢比(odds ratio，OD)為5.0，95%CI=(2.9，8.8)，P<0.01。⑥ 意向治療人群臨床獲益率的患者數(shù)及比例，分別為68.6%(197/287)，95%CI=(62.9，74.0)和36.1%(52/144)，95%CI=(28.3，44.5)，OD為4.3，95%CI=(2.7，6.8)，P<0.01。⑦ 研究者評估患者亞組客觀應(yīng)答率，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間及為四分位距(interquartile range，IQR)分別為137例，持續(xù)5.4個(gè)月，IQR=(2.8，11.2)個(gè)月和31例，持續(xù)31個(gè)月，IQR=(2.4，6.7)個(gè)月[3-4]。

4 不良反應(yīng)概況

開發(fā)公司只公開發(fā)表一份臨床研究報(bào)告，不良反應(yīng)只能單獨(dú)列舉[3-4]。

4.1臨床試驗(yàn)一 可評價(jià)的病例數(shù)，治療組(n=286)，對照組(n= 126)，發(fā)生任何不良事件為98.6%(282)和97.6%(123)；嚴(yán)重不良事件為31.8%(91)和29.4%(37)；3級或4級不良事件為25.5%(73)和25.4%(32)；不良事件導(dǎo)致永久停藥為5.9%(17)和8.7%(11)；發(fā)生>20%不良事件，依組別、1～2級、3級和4級順次列舉如下：貧血為53.1%(152)，38.1%(109)，1.0%(29)和18.3%(23)，4.0%(5)和0.8%(1)。中性粒細(xì)胞減少癥為35.0%(100)，17.8%(51)，3.1%(9)和42.9%(54)，19.8%(25)，15.9%(20)。血小板減少為26.9%(77)，10.8%(31)，3.8%(11)和7.1%(9)，2.4%(3)，0%。食欲下降為21.0%(60)，0.3%(1)，0%和22.2%(28)，0.8%(1)，0%。頭痛為32.9%(94)，2.1%(6)，0%和22.2%(28)，0.8%(1)，0%。惡心為49.0%(140)，0.3%(1)，0%和60.3%(76)，0.8%(1)，0%。嘔吐為25.2%(72)，0.3%(1)，0%和29.4%(37)，0.8%(1)，0%。腹瀉為22.0%(63)，0.3%(1)，0%和33.3%(42)，7.9%(10)，0%。脫發(fā)為25.2%(72)，0%，0%和35.7%(45)，0%，0%。疲乏為61.9%(177)，0.3%(1)，0%和64.3%(81)，0.8%(1)，0%[3-4]。

5 適應(yīng)證

對甲苯磺酸他佐帕利適用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的診斷試劑確診為攜帶有害或疑似有害的生殖系易感基因BRCA突變(gBRCAm)、HER2陰性的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者[2-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 對甲苯磺酸他佐帕利為速釋硬膠囊劑，有2種規(guī)格，分別含有效成分他佐帕利游離堿0.25和1.0 mg，其穩(wěn)定成分對甲苯磺酸他佐帕利分別為0.363和1.453 mg[2-3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 口服一粒劑量，含他佐帕利1.0 mg，是否與食物同服均可，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)為止[2-3]。

6.2.2因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 推薦開始服藥劑量為他佐帕利1 mg，每天1次；首次減少劑量為他佐帕利0.75 mg，每天1次；第2次減少劑量為他佐帕利0.5 mg，每天1次；第3次減少劑量為他佐帕利，每天1次。

6.2.3血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整和管理 有臨床指征的患者需每個(gè)月監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)：①血紅蛋白<80 g·L-1暫停服藥，直至血紅蛋白≥90 g·L-1，降低一級劑量恢復(fù)服藥；② 血小板計(jì)數(shù)<50×109·L-1，暫停服藥，直至血小板計(jì)數(shù)≥75×109·L-1，降低一級劑量恢復(fù)服藥；③ 嗜中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109·L-1，暫停服藥，直至嗜中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109·L-1，降低一級劑量恢復(fù)服藥；非血液學(xué)毒性3級或4級，暫停服藥，直至毒性降低至≤1級，考慮減少服藥劑量或停止治療。

6.2.4腎功能損傷患者調(diào)整劑量 中度腎損傷患者，肌酐清除率為30～59 mL·min-1，推薦劑量為他佐帕利0.75 mg，每天1次。

6.2.5與P-糖蛋白(P-gp)抑制藥同服調(diào)整劑量 當(dāng)與某些P-gp抑制藥同服時(shí)，他佐帕利的劑量減為0.75 mg，每天1次。并注意觀察他佐帕利與P-gp抑制藥相互作用。若P-gp抑制藥停止服藥，經(jīng)過P-gp抑制藥半衰期3～5個(gè)后，可增加他佐帕利服藥劑量，至開始同服P-gp抑制藥前的劑量。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1骨髓增生綜合征與急性髓性白血病 臨床研究曾報(bào)告584例固體腫瘤患者服用他佐帕利發(fā)生2例(0.3%)骨髓增生綜合征與急性髓性白血病。這2例患者在接受他佐帕利治療前已發(fā)展為骨髓增生綜合征與急性髓性白血病分別有2個(gè)月和24個(gè)月，此前曾接受鉑化療藥和(或)其他損傷DNA的藥物，包括放療，但尚未服用他佐帕利，直至從以往化療引起的血液毒性中已充分恢復(fù)后才開始服藥。基線血細(xì)胞減少應(yīng)監(jiān)控全血計(jì)數(shù)，其后，每個(gè)月監(jiān)測1次，長期血液學(xué)毒性的患者，每周檢測全血計(jì)數(shù)，直至恢復(fù)。若4周后不能恢復(fù)，將患者轉(zhuǎn)診血液科醫(yī)生作進(jìn)一步研究，包括骨髓分析和血樣細(xì)胞遺傳學(xué)研究；如確診為骨髓增生綜合征與急性髓性白血病，終止他佐帕利治療[2-3]。

7.2骨髓抑制 骨髓抑制包括貧血、白細(xì)胞減少癥與中性粒細(xì)胞減少癥，和(或)血小板減少癥，臨床試驗(yàn)曾報(bào)告患者經(jīng)他佐帕利治療后，發(fā)生≥3級的貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的患者分別為39%，21%和15%，因這3種不良反應(yīng)而終止治療的患者分別為0.7%，0.3%和0.3%。應(yīng)監(jiān)控基線和每個(gè)月血細(xì)胞減少的全血計(jì)數(shù)，直至此前治療引起的血液毒性充分恢復(fù)，不能開始服他佐帕利。若不能充分恢復(fù)，建議調(diào)整服藥劑量，減少或不減少劑量或中斷服藥。

7.3妊娠婦女用藥 根據(jù)動(dòng)物研究的發(fā)現(xiàn)及藥物的作用機(jī)制，妊娠婦女服用他佐帕利會(huì)引起胚胎-胎兒的傷害。尚無可用數(shù)據(jù)告知妊娠婦女服用他佐帕利相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物生殖研究，妊娠大鼠在器官形成期母鼠接受1 mg，每天1次，其藥物的接觸量按AUC估算為人用推薦劑量的0.24倍，會(huì)引起胎兒畸形、骨骼結(jié)構(gòu)變異與胚胎-胎兒死亡。應(yīng)告知妊娠婦女及有生育潛能的女性他佐帕利對胚胎潛在的風(fēng)險(xiǎn)，建議在治療期間和服用他佐帕利末次劑量至少7個(gè)月應(yīng)使用有效避孕方法；根據(jù)基因毒性和動(dòng)物生殖毒性的研究發(fā)現(xiàn)，建議男性患者的有生育潛能或已懷孕的女性伴侶在治療期間及服他佐帕利末次劑量后至少4個(gè)月必須采用有效的避孕方法。

7.4哺乳期婦女用藥 尚無數(shù)據(jù)表明他佐帕利存在人乳汁中、藥物影響乳汁的產(chǎn)生或影響喂養(yǎng)嬰兒。因他佐帕利喂養(yǎng)嬰兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議哺乳期婦女在治療期間及服他佐帕利末次劑量至少1個(gè)月不哺乳喂養(yǎng)嬰兒。

7.5有生育潛能的女性與男性用藥 ① 孕檢試驗(yàn)：建議有生育潛能的婦女開始他佐帕利治療前進(jìn)行孕檢試驗(yàn)；② 避孕：妊娠婦女服他佐帕利將引起嚴(yán)重傷害，建議有生育潛能的療效在治療期間及服末次劑量自身個(gè)月使用有效的避孕措施；③ 建議男性患者與有生育潛能或已妊娠的女性伴侶在治療期間及服他佐帕利末次劑量至少4個(gè)月采用有效的避孕措施；④ 不孕癥：根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，他佐帕利可能損傷男性生育能力的生殖潛力。

7.6兒科患者用藥 尚未對兒科患者服用他佐帕利的安全性和有效性進(jìn)行評估，不推薦用藥。

7.7老年患者用藥 臨床試驗(yàn)研究共納入494例晚期實(shí)體腫瘤患者接受他佐帕利1 mg，每天1次單一治療，其中，≥65歲17%(85)，包括4%(19)為≥75歲，5例患者≥85歲，其安全性和有效性與較年輕患者比較無總體差異，但不能排除某些老年患者有較大的敏感性。

7.8腎損傷患者用藥 中度腎損傷患者(肌酐清除率30～59 mL·min-1)應(yīng)降低推薦劑量，輕度腎損傷患者(肌酐清除率60 ～89 mL·min-1)無需調(diào)整劑量，尚未對嚴(yán)重腎損傷患者(肌酐清除率< 30 mL·min-1)或需要腎透析患者進(jìn)行評估。

7.9肝損傷患者用藥 輕度肝損傷患者，總膽紅素≤1倍ULN及AST>ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN及AST為任何數(shù)值，無需調(diào)整劑量；中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3.0倍ULN及AST為任何數(shù)值或嚴(yán)重肝損傷患者，總膽紅素>3.0倍ULN及AST為任何數(shù)值，尚未進(jìn)行研究，暫不推薦用藥。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

美國FDA黃皮書對對甲苯磺酸他佐帕利未提供排他性獨(dú)占權(quán)的數(shù)據(jù)。品種及適應(yīng)證US8012976、US8420650和US9820985已授權(quán)，專利期至2029年7月27日期滿，相應(yīng)中國專利CN102171214和CN104478875也已授權(quán)，至2029年7月27日期滿； CN103896942尚在實(shí)審中，若獲得授權(quán)，將于同日期滿。晶型專利US8735392已授權(quán)，專利期至2031年10月20日期滿，相應(yīng)中國專利CN103282365也同日期滿。筆者尚未查閱到研發(fā)公司向國家藥品監(jiān)督管理局提出申請進(jìn)口注冊證及國內(nèi)藥企仿制該產(chǎn)品的信息。