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        利妥昔單抗致心肌梗死14例文獻分析

        2019-02-26 06:12:56李樹鵬劉永
        醫(yī)藥導報 2019年5期

        李樹鵬,劉永

        (1.安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學部,蚌埠 233000;2.安徽省食品藥品檢驗研究院,合肥 230022)

        利妥昔單抗(rituximab,RTX)是一種人鼠嵌合型單克隆抗體(monoclonal antibody,McAb),可與CD20抗原特異性結(jié)合,引發(fā)B細胞溶解的免疫反應。RTX是首個應用于臨床的抗腫瘤McAb,最早于1997年11月經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準用于CD20陽性的復發(fā)或難治性的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL),而后RTX的治療范圍隨其臨床研究的深入而不斷拓展,現(xiàn)已用于慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic lymphoma,CLL)和多種自身免疫性疾病的治療。RTX有效率高,不良反應(adverse drug reaction,ADR)較小,心血管系統(tǒng)常見的ADR包括外周水腫(8%~16%)、高血壓(6%~12%)和低血壓(10%)等,而心肌梗死則為其一種罕見而嚴重的ADR[1]。筆者檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中RTX致心肌梗死相關(guān)病例報道,分析RTX致心肌梗死的規(guī)律及特點,為臨床安全用藥提供參考。

        1 資料與方法

        以“利妥昔單抗”“心肌梗死”為關(guān)鍵詞,檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Scopus及Elsevier數(shù)據(jù)庫,收載RTX致心肌梗死相關(guān)病例報道。檢索時間為1997年10月—2018年2月。2位作者分別獨立檢索和篩選有可能符合條件的文獻,關(guān)于文獻的不同意見,通過討論協(xié)商解決。

        納入標準(PICO):罹患任何疾病的患者(P);接受RTX治療(I);其他備選措施(C,本研究中無此項);輸注RTX時或后報道心肌梗死(O);符合諾氏評估量表判斷標準[2]。排除標準:橫斷面研究或縱向研究;綜述性文獻;致編者信;專家評論。

        采用回顧性研究方法,詳細閱讀病例報道,提取患者性別、年齡、診斷疾病、合并缺血性心臟病(ischaemic heart disease,IHD)風險因素、心肌梗死出現(xiàn)時間、癥狀、相關(guān)檢查、心肌梗死類型、處理及預后等有效信息進行統(tǒng)計分析。

        2 結(jié)果

        2.1基本情況 查閱到的RTX致心肌梗死相關(guān)病例報道文獻11篇[3-13],其中英文文獻10篇,德文文獻1篇[6],納入的病例數(shù)為14例,其中男11例,女3例,平均年齡59.7歲(36~76歲),年齡≥60歲的老年患者8例。病例診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)2例[3-4],伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma,BL)2例[5],CLL 1例[5],蛋白酶3-抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(PR3-ANCA-positive polyangiitis)1例[6], NHL 2例[7-8],重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)1例[9],風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)2例[10],伴絨毛淋巴細胞的脾淋巴瘤(splenic lymphoma with villous lymphocytes,SLVL)1例[11],血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura,ITP)1例[12],RA+硬皮病(scleroderma)1例[13]。

        14例RTX致心肌梗死患者中,有IHD風險因素的有7例,其中有心肌梗死病史3例[5,10,12],有吸煙史3例[4,6,13],合并高血壓3例[4,12-13],合并糖尿病1例[3],合并高脂血癥1例[6];無IHD風險因素3例[9-11];報道未提及4例。14例報道中,關(guān)聯(lián)性評價很可能有關(guān)9例,可能有關(guān)5例。

        2.2發(fā)生時間與臨床表現(xiàn) 14例發(fā)生心肌梗死報道中的RTX均以通用名稱(rituximab)表述,無文獻記載商品名信息。詳細記錄藥品用法用量的有3例,均符合說明書推薦的用法用量。其中,9例[3,5-8,11-12]發(fā)生在第1次輸注時或后,2例[4,10]發(fā)生在第2次輸注時或后,1例[9]發(fā)生在第3次輸注后,1例[13]發(fā)生在第5次輸注時,1例[10]在第1次、第2次輸注后均發(fā)生。

        14例患者的臨床表現(xiàn):11例出現(xiàn)胸痛[3-7,9-10,12-13],5例出現(xiàn)呼吸困難[4-5,8,10],3例出現(xiàn)大汗[3,7,11],2例出現(xiàn)惡心、嘔吐[10,12],1例出現(xiàn)心臟驟停[10],1例出現(xiàn)上腹疼痛[5],1例出現(xiàn)頸部及下頜疼痛[5]。

        2.3心肌梗死類型 14例患者中,7例[4-5,7-9,11-12]為下壁心肌梗死(inferior wall myocardial infarction,IWMI),4例[3,6,10,13]為前壁心肌梗死(anterior wall myocardial infarction,AWMI),1例[10]為前外側(cè)壁心肌梗死(anterolateral wall myocardial infarction,ALWMI),2例[2]報道中未提及梗死類型。

        2.4治療與轉(zhuǎn)歸 13例患者出現(xiàn)心肌梗死后未繼續(xù)使用RTX,6例[5-8,11,13]給予血管成形術(shù),3例[4,9,14]給予支架植入,1例[3]給予舌下含服硝酸甘油無效后使用鏈激酶溶栓治療,1例[5]給予華法林、美托洛爾、阿托伐他汀等藥物治療,1例[10]給予心臟康復保守治療,1例[12]給予電除顫和地爾硫、依那普利及利尿藥等治療。另外1例[10]患者第1次使用RTX出現(xiàn)心肌梗死,給予支架植入后緩解,1年后再次使用出現(xiàn)心臟驟停,給予電除顫治療。

        14例出現(xiàn)心肌梗死的患者,12例治愈,1例[10]未緩解,1例[5]心肌梗死并發(fā)心律失常,發(fā)展為心臟停搏后死亡。

        3 討論

        本調(diào)查中,男性較多,與KARIN 等[14]報道男性心肌梗死發(fā)病率高于女性一致,可能與男性的工作壓力大、不合理飲食及吸煙、飲酒等不健康生活方式相關(guān);年齡≥60歲的老年患者較多。沈卓之等[15]通過Poisson回歸模型分析表明,年齡是影響心肌梗死發(fā)病率的重要因素,55歲后發(fā)病率快速上升,并且多集中于60歲以上;提示在使用RTX時,應加強對男性老年患者的監(jiān)測。14例患者中,有7例患者合并有IHD風險因素,提示此類人群使用RTX時可能更易發(fā)生心肌梗死,但仍有3例無風險因素患者也發(fā)生心肌梗死,故亦需警惕無高危因素的患者發(fā)生心肌梗死的可能。

        本調(diào)查14例中淋巴組織惡性疾病患者較多。SHARIF 等[13]分析指出,RTX治療淋巴組織惡性疾病時,患者發(fā)生心肌梗死的風險明顯高于RTX治療自身免疫性疾病時,GIUGGIOLI 等[1]也指出,RTX在治療治療高淋巴細胞計數(shù)的惡性腫瘤患者時,心肌梗死的發(fā)生風險更高。但本調(diào)查發(fā)現(xiàn)3例RA、1例ITP患者發(fā)生心肌梗死,故提示在應用RTX治療非淋巴組織相關(guān)疾病時,也需注意心肌梗死的發(fā)生。

        14例患者中,9例發(fā)生在第1次輸注時或后。文獻報道,輸注RTX致急性輸液反應的發(fā)生率為27%,其中嚴重心血管不良事件為1.7%,而作為嚴重心血管不良事件的心肌梗死的發(fā)生率為0.56%[16];SHARIF 等[13]也提示心肌梗死可能為RTX繼發(fā)的嚴重輸液反應。RTX致心肌梗死可能較易發(fā)生在患者使用RTX的早期[17]。但本文也收集到1例患者在第5次輸注RTX時(前4次未發(fā)現(xiàn)ADR)發(fā)生心肌梗死,表明RTX致心肌梗死不僅只發(fā)生在藥物使用的早期,提示需要更深入地研究輸注次數(shù)與RTX致心肌梗死發(fā)生的關(guān)系。

        RTX致心肌梗死的機制仍不明確,多數(shù)學者認為與RTX增加腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)及IL-8等細胞因子的釋放相關(guān)[18]。TNF-α可提高血漿內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)的水平,ET-1不僅可與血管平滑肌細胞ETA受體結(jié)合而收縮血管,還可以釋放血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)。TXA2具有收縮血管和活化血小板、促進凝血功能的雙重作用[19];IL-6作為一種刺激因子,可以引起血小板聚合和TNF-α、TXA2的釋放,促使炎癥細胞環(huán)境的產(chǎn)生[20],IL-6還可以增加金屬蛋白酶(metalloproteinases,MPS)的分泌,MPS可導致血管壁退化、斑塊不穩(wěn)定及破裂[21];IL-8也是一種促炎癥的細胞因子,可引起多形核細胞(polymorphonuclear,PMN)的趨化和活化,PMN浸潤促使彈性蛋白酶(elastase)的高水平釋放,進而導致動脈壁脆弱和血栓形成[22]。

        發(fā)生心肌梗死的患者病情較為危重,應及時給予血壓、心電及血氧飽和度監(jiān)測,目前對于是否要常規(guī)給予患者吸氧治療尚存爭議,有報道提示,常規(guī)吸氧可增加早期的心肌損傷[23]??剐募∪毖委煹闹饕幬锇ㄏ跛狨ヮ?、β受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥。其中硝酸酯類藥物可以擴張冠狀動脈,舌下含服或靜脈應用可改善胸痛癥狀,但一般在癥狀控制后,即可停用[24]。此外,“再灌注治療”尤為關(guān)鍵,盡早快速開通相關(guān)冠狀動脈,能夠降低患者死亡風險,包括藥物溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈旁路移植術(shù)。在無條件行血管成形術(shù)時,無溶栓禁忌證的患者可首選溶栓策略,力爭10 min內(nèi)給予藥物溶栓,并盡快轉(zhuǎn)運至有條件醫(yī)院評估療效,如未能再通,應于60~90 min內(nèi)行補救皮冠狀動脈介入治療[25]。

        RTX致心肌梗死雖罕見,但一般較為嚴重,故應引起警惕,尤其在應用于治療高齡、男性或合并IHD風險因素的患者時,RTX致心肌梗死不僅發(fā)生在第一次輸注時,后期也可能發(fā)生,應在用藥的各個階段密切監(jiān)測。此外,心肌梗死不僅可出現(xiàn)在RTX治療淋巴組織相關(guān)疾病過程中,亦可發(fā)生在自身免疫性疾病患者的治療中。建議患者臨床使用RTX前,應進行心電圖、超聲心動圖及心肌酶譜等檢查評估心功能,一旦患者出現(xiàn)胸痛或呼吸困難等癥狀,應立即停藥并及時給予積極有效的治療。

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