陳繼東，歐陽(yáng)文奇，張李，方菲

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)、湖北省中醫(yī)院甲狀腺病診療中心、陳如泉全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室， 武漢 430061)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱甲亢)是因甲狀腺產(chǎn)生過(guò)多的甲狀腺激素導(dǎo)致的一類疾病，其病因以彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves disease，GD)最為常見(jiàn)，約占所有甲亢患者的85%。甲狀腺癌是近年來(lái)全球發(fā)病率迅速增長(zhǎng)且最為常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。過(guò)去認(rèn)為甲亢不合并或很少合并甲狀腺癌，甚至認(rèn)為長(zhǎng)期甲亢是甲狀腺癌的保護(hù)性因素[2]。自1966年OLEN等[3]的報(bào)道明確支持甲亢并不能排斥甲狀腺癌以來(lái)，一些學(xué)者相繼對(duì)此進(jìn)行了研究，尤其是甲亢合并微小癌(腫瘤直徑≤1 cm)的報(bào)道越來(lái)越多，但結(jié)果間存在較大差異，因此有必要明確兩者之間的關(guān)系，為臨床診斷和治療提供依據(jù)。筆者就其有關(guān)發(fā)病情況等概述如下。

1 發(fā)病情況

一般認(rèn)為，人群中彩超發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的概率在20%～76%，而其中有5%～15%為甲狀腺癌，但甲亢合并甲狀腺癌多半是在行手術(shù)治療中被發(fā)現(xiàn)，并沒(méi)有大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，且甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)也沒(méi)有流行病學(xué)結(jié)果，無(wú)法對(duì)比發(fā)生率，因此對(duì)于發(fā)生率的高低有多種觀點(diǎn)并存。

甲亢手術(shù)中發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的概率較高。多個(gè)回顧性研究顯示，與普通人群或甲狀腺功能正常的人群相比，甲亢患者甲狀腺癌發(fā)生率均增高，但結(jié)果差別很大，最高可達(dá)42.4%[4]。因此，STANIFORTH等[5]搜集并篩選了1946年1 月—2015 年2 月發(fā)表的GD手術(shù)患者合并甲狀腺癌發(fā)生率的文獻(xiàn)，對(duì)其中33項(xiàng)有病理結(jié)果的研究進(jìn)行Meta分析，顯示GD患者中甲狀腺癌的發(fā)生率為7%[95%CI(0.04，0.12)]，發(fā)現(xiàn)GD合并甲狀腺結(jié)節(jié)的患者被診斷為甲狀腺癌的可能性是沒(méi)有合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者的5倍。

另外，最近也開(kāi)展了針對(duì)甲亢隨訪患者的大樣本隊(duì)列研究，其結(jié)果也更有代表性。其中以SHU等[6]的研究隨訪時(shí)間最長(zhǎng)，收集了瑞典在1964—2006年共18 156例在醫(yī)院就診的GD患者，平均隨訪時(shí)間為17年，結(jié)果顯示GD患者在1年內(nèi)合并甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增高，但當(dāng)病程超過(guò)1年時(shí)則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有兩項(xiàng)基于我國(guó)臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)(National Health Insurance Database，NHI)的研究在樣本量上最大，YEH等[7]收集了其中2000—2005年間確診的17 033例甲亢患者和34 066例非甲亢患者的4年隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示甲亢患者發(fā)生甲狀腺癌的頻率每年每萬(wàn)例為6.51，遠(yuǎn)高于非甲亢隊(duì)列中僅每年每萬(wàn)例為0.88的甲狀腺癌發(fā)生率。回歸分析顯示，甲狀腺癌在甲亢患者中的風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照人群的6.8倍[HR=6.803；95%CI(3.584，12.91)P<0.05]。CHEN等[8]的研究跨度則相對(duì)較長(zhǎng)，收集1997—2010共計(jì)13年的5025例GD患者和20 100例非GD患者隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示GD患者發(fā)生甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較非GD患者高10.4 倍，進(jìn)一步確認(rèn)GD與甲狀腺癌存在一定的正相關(guān)關(guān)系。

綜上所述，甲亢患者發(fā)生甲狀腺癌的總體風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群，尤其早期發(fā)生甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)很高，但隨著病程的延長(zhǎng)和進(jìn)展并不增加甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最近也有學(xué)者提出不同觀點(diǎn)，認(rèn)為無(wú)論是針對(duì)隨訪數(shù)據(jù)的隊(duì)列分析或是甲狀腺手術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌患者，甲亢與甲狀腺癌無(wú)關(guān)[9-10]。所以對(duì)于甲亢是甲狀腺癌的致病因素還是保護(hù)性因素需要進(jìn)一步以及大樣本的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)。

2 發(fā)病機(jī)制

甲亢和甲狀腺癌之間確切的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，目前認(rèn)為可能與以下幾個(gè)因素相關(guān)。

2.1促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH) TSH是甲狀腺癌發(fā)生和發(fā)展的重要促進(jìn)因素。根據(jù)臨床觀察，高濃度的TSH可以刺激甲狀腺癌術(shù)后殘留的癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，故術(shù)后采取服用左甲狀腺素鈉來(lái)抑制TSH分泌以防止復(fù)發(fā)。宋春峰等[11]回顧性分析959例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的病例資料，顯示術(shù)前TSH水平是甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)發(fā)生的獨(dú)立影響因素[OR=1.315，95%CI(1.171，1.477)，P<0.001]，認(rèn)為術(shù)前TSH水平與甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)有一定的相關(guān)性，隨TSH水平的上升PTC的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。甲亢患者在長(zhǎng)期服用抗甲狀腺藥物中，可因過(guò)度抑制而導(dǎo)致TSH明顯升高，從而刺激甲狀腺引發(fā)甲狀腺癌。

2.2刺激甲狀腺抗體(TSAb) 目前認(rèn)為GD是由刺激甲狀腺免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin，TSI)引起的自身免疫性疾病。TSI是一種IgG，與TSH結(jié)構(gòu)相似，能與甲狀腺中的TSH受體相結(jié)合，并模仿TSH的作用導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞增生和功能加強(qiáng)，產(chǎn)生過(guò)多的甲狀腺激素，不受垂體反饋抑制，且作用比TSH更強(qiáng)烈和持久，從而刺激甲狀腺組織導(dǎo)致癌變[12]。另外，刺激甲狀腺抗體還可以刺激血管生成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

2.3基因突變與交叉信號(hào) 最近研究發(fā)現(xiàn)，促甲狀腺激素受體(thyroid stimulting hormone receptor,TSHR)在突變激活的情況下可以導(dǎo)致甲狀腺毒性結(jié)節(jié)和高功能甲狀腺癌[13]，而CROSS等[14]第一次在GD合并冷結(jié)節(jié)的甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)了TSHR突變，認(rèn)為突變激活的TSHR可能也參與侵襲性的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)了分別位于RAS基因和TSHR基因上的兩個(gè)突變點(diǎn)，其機(jī)制可能是突變的TSHR激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)通路，而PKA通路與RAS激活的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK) 通路有交叉和加強(qiáng)作用，促進(jìn)細(xì)胞增生和基因不穩(wěn)定性及降低細(xì)胞分化的能力，從而導(dǎo)致腫瘤高侵襲性。故交叉信號(hào)機(jī)制可能是GD合并分化型甲狀腺癌具有侵襲性的原因之一。

臨床上，甲亢與甲狀腺癌并存可能有以下不同形式：一是合并橋本甲狀腺炎的甲亢發(fā)生甲狀腺癌；二是甲狀腺癌導(dǎo)致的甲亢；三是甲亢同時(shí)發(fā)生了甲狀腺癌。不同的情況下可能有不同的發(fā)病機(jī)制，需要進(jìn)一步研究明確。

3 病理特點(diǎn)

甲亢合并甲狀腺癌與單純甲狀腺癌相似，大多數(shù)為女性患者，病理類型以乳頭狀癌為主，具有多中心性等，且還有如下特點(diǎn)：與合并甲狀腺結(jié)節(jié)有關(guān)；年齡較單純GD患者大；病理類型以乳頭狀腺癌多見(jiàn)，多為微小癌，可表現(xiàn)為多灶性；腫瘤病灶多較小或?yàn)殡[匿性，轉(zhuǎn)移發(fā)生率低[15]。KRAIMPS等[16]對(duì)557例因Graves病行手術(shù)治療的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，GRAVES病患者中有25.1%合并甲狀腺結(jié)節(jié)，其中15%為甲狀腺癌，并且所有甲狀腺癌均發(fā)生于結(jié)節(jié)內(nèi)。

4 甲亢合并甲狀腺癌的診斷

GD合并甲狀腺癌的術(shù)前診斷非常困難，術(shù)前診斷率總體較低。因此對(duì)甲亢患者的可疑病變可以采用以下幾種檢查方法，以減少漏診和提高術(shù)前診斷。

4.1超聲檢查 超聲檢查可以探測(cè)結(jié)節(jié)的囊實(shí)性質(zhì)、數(shù)量、位置、邊界和血流，以及頸部淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移，為甲狀腺癌術(shù)前診斷提供重要依據(jù)。所以，對(duì)所有GD患者，無(wú)論是否經(jīng)抗甲狀腺藥物治療，都應(yīng)行超聲檢查以早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，尤其是使用TI-RADS分類系統(tǒng)[17]，從而為甲狀腺癌的診斷提供線索。

4.2細(xì)針穿刺抽吸活檢(FNA) FNA是鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性最準(zhǔn)確的診斷性篩查手段[18]，其準(zhǔn)確率可達(dá)95%。而因?yàn)槌曇龑?dǎo)下的FNA檢查得到廣泛使用，從而提高了不同地區(qū)的甲狀腺癌的診斷率[19-20]。因此，甲狀腺超聲檢查聯(lián)合細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性較推崇的方法。

4.3甲狀腺核素掃描 甲狀腺掃描可以幫助評(píng)估甲狀腺的整體結(jié)構(gòu)和功能?？捎糜谧R(shí)別甲狀腺組織，測(cè)量腺體大小，評(píng)估結(jié)節(jié)范圍，識(shí)別良惡性等。連小蘭等[15]指出當(dāng)甲亢同時(shí)伴有甲狀腺單個(gè)冷結(jié)節(jié)時(shí)，更應(yīng)警惕甲狀腺癌存在的可能。

5 甲亢合并甲狀腺癌的治療

5.1手術(shù)治療 對(duì)于甲亢合并甲狀腺癌的治療，目前認(rèn)為仍以手術(shù)治療為首選。除此之外，也有學(xué)者采用消融術(shù)治療。但最新指南認(rèn)為采用手術(shù)治療甲亢推薦甲狀腺全切術(shù)，以杜絕甲亢的復(fù)發(fā)。而單純甲狀腺癌臨床上采取的術(shù)式較多，根據(jù)保留甲狀腺的多少可分為患癌側(cè)腺葉切除術(shù)、側(cè)葉加峽部切除術(shù)、甲狀腺次全切除、甲狀腺近全切除術(shù)及全切除術(shù)等。對(duì)于甲亢合并甲狀腺癌術(shù)式的選擇尚無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，如CHAO等[21]對(duì)61例原發(fā)性甲亢合并甲狀腺癌的病例研究認(rèn)為，癌腫直徑<10 mm的可行甲狀腺次全切除術(shù)。癌腫直徑<2 cm，且癌腫未侵犯甲狀腺包膜，屬腺內(nèi)型，行癌側(cè)葉全切及峽部切除加對(duì)側(cè)葉次全切除。雙側(cè)癌腫，癌腫直徑>2 cm者均行全甲狀腺切除。

近來(lái)，建議采取甲狀腺全切術(shù)或近全切除術(shù)，認(rèn)為該方法是治療甲亢合并甲狀腺癌較理想的療法[22]。如邢曙光[23]認(rèn)為甲亢合并甲狀腺癌采取甲狀腺全切除治療方案可以明顯降低術(shù)后出血發(fā)生率、術(shù)后喉返神經(jīng)經(jīng)損傷發(fā)生率，提高術(shù)后2年生存率，提高生活質(zhì)量。除術(shù)中的收益外，術(shù)后同樣也具有較多益處。張憲波等[24]認(rèn)為具有如下優(yōu)勢(shì)：①全切后無(wú)甲狀腺癌復(fù)發(fā)、殘留及甲亢復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。②如術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)無(wú)需再次行甲狀腺手術(shù)，可直接行131I治療，避免再次手術(shù)及其帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥。③甲狀腺癌術(shù)后給予甲狀腺素治療，可降低復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。④有利于放射碘掃描和甲狀腺球蛋白監(jiān)測(cè)甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。⑤可改善高危人群生存期，降低病死率。而合并微小癌的治療亦首選手術(shù)。

甲亢伴甲狀腺癌具有發(fā)病率逐年增高的趨勢(shì)，但針對(duì)甲亢合并甲狀腺癌的術(shù)式和淋巴結(jié)清掃問(wèn)題仍值得進(jìn)行大樣本的研究，以形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，同時(shí)因未采取全切術(shù)導(dǎo)致術(shù)后仍有甲亢的患者的治療方式選擇未見(jiàn)詳細(xì)的對(duì)比臨床報(bào)道，需要深入研究。

5.2藥物治療 對(duì)絕大多數(shù)分化型甲狀腺癌(DTC)而言，手術(shù)加放射性碘治療及TSH抑制治療可達(dá)到較理想的臨床治療效果，患者20年生存率可達(dá)90%。但是，部分DTC患者由于失分化導(dǎo)致其癌組織聚碘能力喪失或TSHR表達(dá)降低，對(duì)上述治療及放化療均不敏感，被歸入碘難治性分化型甲狀腺癌(RAIR-DTC)[25]，其15年生存率僅為6%，成為臨床研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，而分子靶向治療為其提供新的思路。

研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌發(fā)生的分子機(jī)制主要涉及MAPK通路、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)等信號(hào)通路及相應(yīng)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、BRAF、RAS、RET / PTC、配對(duì)盒基因8(paired box gene 8，PAX8)/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)γ、miRNA 等基因異常。目前，美國(guó)食品藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)索拉非尼、樂(lè)伐替尼、凡德他尼和卡博替尼等4種酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)用于臨床。一項(xiàng)韓國(guó)的索拉菲尼多中心、真實(shí)世界的臨床試驗(yàn)顯示：中位生存期達(dá)到9.7個(gè)月，部分緩解和病情穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展率分別達(dá)到25%和65%，穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展大于6個(gè)月的達(dá)42%[26]。一項(xiàng)樂(lè)伐替尼針對(duì)RAIR-DTC患者的III期臨床試驗(yàn)顯示：長(zhǎng)期劑量干預(yù)組的中位生存期為12.8個(gè)月[95%CI(9.3，16.5)]，明顯優(yōu)于安慰藥對(duì)照組[27]。但尚缺乏藥物之間的對(duì)比研究。具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向藥物甲磺酸阿帕替尼[28-29]也正處于臨床實(shí)驗(yàn)中，顯示出較好的臨床療效。而PI3K抑制劑Buparlisib在針對(duì)RAIR-DTC的治療中并未顯示出良好療效[30]。

分子靶向治療藥物為難治性甲狀腺癌提供新的治療手段，但是此類藥物具有較明顯的不良反應(yīng)，限制了部分的臨床使用。因此，還需基于現(xiàn)有和新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)特性開(kāi)發(fā)出更加高效、低毒的全新靶向治療藥物。

5.3中醫(yī)藥治療 甲狀腺癌屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“癭瘤”“石癭”的范疇。王芷喬等[31]調(diào)查183例甲狀腺癌術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)證型分布以氣陰兩虛證比例最高(34.43%)，其次為肝郁氣滯證(26.23%)、痰瘀互結(jié)證(24.59%)和脾腎陽(yáng)虛證(14.75%)。陳如泉[32]擬定“益氣養(yǎng)陰，軟堅(jiān)散結(jié)，扶正解毒”的基本治則，用黃芪、黨參、沙參、麥冬、生地、女貞子、旱蓮草、鱉甲、當(dāng)歸、龍葵、白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、貓爪草等，其觀點(diǎn)與上述調(diào)查一致。俞菲菲[33]運(yùn)用益氣養(yǎng)陰方治療分化型甲狀腺癌術(shù)后患者，顯示能夠改善臨床癥狀，縮短不適癥狀改善的起效時(shí)間，提高術(shù)后生活質(zhì)量，并可能具有抑制垂體分泌促甲狀腺激素，促進(jìn)甲狀腺功能的恢復(fù)，預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的輔助作用。

中醫(yī)藥具有減毒增效的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有效彌補(bǔ)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段的不足，可很好地在甲狀腺癌的治療過(guò)程中發(fā)揮輔助作用，但需以辨證論治為宗旨，做到因人制宜，而中醫(yī)藥抗腫瘤及抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不清楚，還需進(jìn)一步探索。