辛浩琳

天津市環(huán)湖醫(yī)院 300211

腦淀粉樣血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)是一種以皮層和軟腦膜血管壁內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積(Amyloid-beta，Aβ)為特征的腦小血管疾病。過去5年來，這方面取得了持續(xù)的進(jìn)展。CAA是除高血壓外，導(dǎo)致老年人腦出血的第二位原因，占非外傷性腦出血(Intracerebral hemorrhage，ICH)的15%～40%，死亡率為30%～50%。此外，CAA可表現(xiàn)為腦缺血發(fā)作、認(rèn)知障礙或腦血管炎。而且，CAA常見于阿爾茨海默癥(Alzheimer，AD)患者，近80%的AD伴有CAA。

1 CAA分型

CAA可以分為散發(fā)型和遺傳型兩種形式。散發(fā)型CAA主要見于血壓正常的老年人，在70～90歲之間，發(fā)病率穩(wěn)步上升。20%～40%的老年人和50%～60%的癡呆老人有CAA證據(jù)[1]。遺傳型CAA是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)病年齡早于自發(fā)性CAA。不同于散發(fā)型CAA，發(fā)病年齡通常為30～70歲，其中報(bào)道最多的是遺傳性腦出血伴淀粉樣變性荷蘭型，在中年發(fā)病，以癡呆、復(fù)發(fā)性腦葉出血和白質(zhì)腦病為特征。

2 CAA病變特征

CAA的病變特征是Aβ在皮層和軟腦膜動脈和小動脈管壁中的積累。β-和γ分泌酶將淀粉樣前體蛋白分割成含有36～43個氨基酸的Aβ肽。Aβ40和Aβ42是兩種最常見的亞型，在AD神經(jīng)斑中存在Aβ42， CAA中存在Aβ40。CAA中Aβ積聚的過程尚不完全清楚。最近研究表明，CAA中的Aβ主要由神經(jīng)元產(chǎn)生，由于Aβ清除下降而沉積在血管壁中[2]。Aβ沉積在血管壁可誘導(dǎo)炎癥因子釋放，補(bǔ)體激活，氧化應(yīng)激，進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞損傷。

3 CAA病理表現(xiàn)

依據(jù)CAA嚴(yán)重程度分為：中度CAA：軟腦膜和皮層血管壁中Aβ的周圍染色。重度CAA：以其他的血管病變?yōu)樘卣?，如管壁同心分裂或血管周圍神?jīng)纖維中Aβ的出現(xiàn)。中度至重度CAA：與臨床癥狀最密切相關(guān)[3]。CAA在整個大腦中分布不均勻，主要影響后部腦區(qū)皮質(zhì)血管[3]，而腦干和基底神經(jīng)節(jié)的血管相對幸免。

4 CAA診斷

CAA的確診只能基于腦血管中淀粉樣蛋白沉積的活檢證據(jù)。根據(jù)修改后的波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床和影像學(xué)檢查結(jié)果可以診斷出“可能”CAA。MRI的發(fā)展提高了我們檢測“出血跡象”的能力。當(dāng)腦葉出現(xiàn)大量出血或微出血，其他原因被排除時，即使在沒有組織病理學(xué)證實(shí)的情況下，也應(yīng)歸類為“可能CAA”。小血管中紅細(xì)胞的外滲，形成含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞，積聚在血管周圍形成微出血。在MRI上，微出血表現(xiàn)為直徑2～5mm的小圓形病灶，在梯度回波序列中(T2*-加權(quán))表現(xiàn)為低信號。

5 CAA臨床表現(xiàn)

5.1 癥狀性腦葉出血 CAA與腦葉出血顯著相關(guān)，但與深部腦出血ICH無關(guān)，與CAA相關(guān)的ICH是繼高血壓性ICH的第二大常見原因。近年來，老年人腦葉ICH的發(fā)病率一直在增加，這與CAA密切關(guān)聯(lián)。與CAA相關(guān)的腦葉ICH通常表現(xiàn)為多發(fā)性和復(fù)發(fā)性。

5.2 皮質(zhì)微出血 通過T2*MRI檢查發(fā)現(xiàn)，16.7%～32%的AD患者出現(xiàn)微出血，高于普通人群[4]，78%的患者存在AD或輕度認(rèn)知障礙。47.4%的確診CAA病例中發(fā)現(xiàn)微出血。CAA相關(guān)性微出血多出現(xiàn)在腦葉。腦葉微出血的患者將來具有腦葉ICH的高風(fēng)險(xiǎn)。

5.3 皮質(zhì)淺表含鐵血黃素沉積/局灶性凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH) CAA是cSS/SAH的常見原因。cSS與一般人群的腦葉微出血密切相關(guān)。此外，cSS在CAA中發(fā)病率高，在病理確診病例中占60.5%[5]。此外，cSS患者將來發(fā)生癥狀性腦葉ICH風(fēng)險(xiǎn)增加。cSS患者存在一過性局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(TFNEs)；TFNEs是cSS的臨床標(biāo)志，可能是cSS通過皮質(zhì)擴(kuò)散抑制或局灶性癲癇發(fā)作引起[6]。CAA相關(guān)TFNE易誤診為TIA，抗血小板或抗凝治療可誘導(dǎo)CAA相關(guān)ICH。

5.4 皮層梗死和白質(zhì)缺血性病變 與CAA相關(guān)性腦灌注不足或閉塞性小血管疾病可能引起進(jìn)行性白質(zhì)病變和皮層微梗死。在MRI上表現(xiàn)出枕葉白質(zhì)高信號，與大腦后部區(qū)域的CAA病理傾向相一致。

5.5 癡呆 CAA伴有出血性/缺血性血管病變或AD可能與癡呆相關(guān)，盡管在初次ICH發(fā)作時僅在CAA相關(guān)ICH亞組患者中出現(xiàn)癡呆[7]。尸檢中74%的嚴(yán)重CAA病例中出現(xiàn)癡呆。

5.6 CAA相關(guān)炎癥 CAA通常與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的免疫反應(yīng)有關(guān)。CAA可伴有炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)出對免疫抑制療法起反應(yīng)的亞急性腦白質(zhì)病。臨床癥狀包括亞急性認(rèn)知障礙或癲癇發(fā)作，與非炎性CAA的出血性中風(fēng)不同。炎性CAA的特征表現(xiàn)為MRI上不對稱的T2-高信號白質(zhì)病灶[8]。

6 CAA和CAA相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素

老齡化和AD是CAA的危險(xiǎn)因素；除此之外，CAA和CAA相關(guān)疾病的遺傳和非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素也有報(bào)道。

6.1 遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素 載脂蛋白E基因：ApoE基因(ApoE)為散發(fā)性CAA以及AD的危險(xiǎn)因素；ε4是CAA 自身等位基因，ε2 是CAA相關(guān)腦出血及血腫擴(kuò)大等位基因[9]。ApoEε2或ε4等位基因特別是ApoEε2/ε4基因型攜帶者與腦葉ICH早期復(fù)發(fā)相關(guān)。ApoEε4是CAA-1型等位基因，CAA相關(guān)炎癥和腦微出血的危險(xiǎn)因素。此外，ApoEε2在cSS患者中較多[10]。

6.2 非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素

6.2.1 高血壓：系統(tǒng)性控制血壓是ICH治療最重要的方式，可使75歲以下患者ICH發(fā)生率明顯下降。與此相反，75歲以上腦葉出血患者ICH的發(fā)病率上升。PROGRESS研究亞組分析表明，對于可能診斷為CAA的患者，積極控制血壓將進(jìn)一步降低出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此， CAA患者ICH后應(yīng)注意嚴(yán)格控制血壓。

6.2.2 溶栓、抗凝和抗血小板治療： 腦微出血患者的溶栓或抗凝治療是ICH的潛在危險(xiǎn)因素。薈萃分析表明溶栓后ICH風(fēng)險(xiǎn)增加與微出血數(shù)量存在顯著相關(guān)性，尤其在10處以上微出血的患者中[12]。在一些研究中，多發(fā)性出血或原發(fā)性局灶缺血區(qū)域外的出血被歸因于CAA。然而，累積的證據(jù)仍然不足以證明已知存在CAA，在急性缺血性卒中患者是否應(yīng)禁止靜脈溶栓治療。與維生素K拮抗劑相比，新的口服抗凝劑具有更低的ICH風(fēng)險(xiǎn)。與阿司匹林相比，抗血小板藥物氯吡格雷具有不同的作用機(jī)制并且抑制血小板功能的時間更長。在回顧性分析中，氯吡格雷和阿司匹林相關(guān)ICH的患病率是不同的。與阿司匹林單藥治療相比，氯吡格雷與阿司匹林的組合增加了致命性出血的發(fā)生率[13]。

6.2.3 他汀類藥物：在腦血管病二級預(yù)防中，他汀類藥物可以降低腦血管事件的發(fā)生率。SPARCL研究顯示他汀類藥物對卒中或TIA治療有積極治療作用，但與安慰劑組相比，他汀類藥物組ICH發(fā)生率亦增加。ICH患者的回顧性分析表明，接受他汀類藥物治療的患者表現(xiàn)出更多的微出血，尤其是皮質(zhì)—皮質(zhì)下微出血[14]。多變量分析顯示，年齡和他汀類藥物治療均與皮質(zhì)下微出血有關(guān)，而這可能與CAA有關(guān)。因此，在決定ICH后是否繼續(xù)或停止他汀類藥物治療時，除了區(qū)分腦葉和高血壓相關(guān)的ICH之外，臨床醫(yī)師還應(yīng)該考慮腦卒中病史。

7 影像和生物標(biāo)志物診斷

7.1 成像標(biāo)記CT/ MRI 頭顱CT是腦葉出血的選擇；MR成像技術(shù)，如T2*MRI和磁敏感加權(quán)成像(SWI)，檢測出微出血和cSS。白質(zhì)高信號的后延分布可能是CAA的標(biāo)志。CAA急性或亞急性皮質(zhì)或皮質(zhì)下梗死可以在DWI被發(fā)現(xiàn)，具有較高空間分辨率MRI可以實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)微梗死檢測。

7.2 淀粉樣蛋白PET 用PET配體PiB進(jìn)行淀粉樣蛋白成像，顯示了PiB結(jié)合的增加，在CAA相關(guān)ICH中表現(xiàn)出更大的枕骨攝取。微出血與PiB潴留有關(guān)，CAA相關(guān)性出血多發(fā)生在PiB潴留部位。在健康老年人中高頻率PiB攝取反映了早期AD，PiB PET對CAA具有低特異性，然而，PiB掃描陰性可排除CAA[15]。

7.3 生化標(biāo)志物 腦脊液(Cerebrospinal fluid，CSF) Aβ的清除受損而出現(xiàn)CAA，CSF中也包含反映這一過程的生化標(biāo)志物。在可能的CAA患者中報(bào)道了Aβ40和Aβ42的CSF水平顯著降低，這提示了腦血管系統(tǒng)中Aβ40和Aβ42的捕獲。CAA相關(guān)ICH患者表現(xiàn)出較高的血漿Aβ42、Aβ40和特異性Aβ片段水平[16]。CSF中抗Aβ自身抗體的存在是CAA相關(guān)炎癥的標(biāo)志。

8 目前的治療和預(yù)后

CAA不能停止或逆轉(zhuǎn)，治療旨在微出血和進(jìn)行性癡呆的治療。CAA自發(fā)性腦葉微出血的鑒別包括高血壓、血管畸形或動脈瘤破裂、腫瘤出血等。CAA患者觀察到的癡呆可能與血管性癡呆和AD相似。出血和癡呆的同時出現(xiàn)強(qiáng)烈提示CAA。

至于CAA相關(guān)ICH的神經(jīng)外科手術(shù)，先前已報(bào)道無法控制的圍手術(shù)期和術(shù)后出血；然而，最近的研究表明：血腫清除，可能比以前預(yù)期的更安全。據(jù)報(bào)道，與CAA相關(guān)的炎癥或血管炎相關(guān)的亞急性腦白質(zhì)病可對免疫抑制治療產(chǎn)生反應(yīng)[17]。

針對CAA的抗淀粉樣蛋白療法正在開發(fā)中，包括ponezumab，人源化單克隆抗體，其特異性結(jié)合Aβ40的羧基末端。Ponezumab最初是為AD免疫治療開發(fā)，在AD的臨床試驗(yàn)中ponezumab具有可接受的安全性[18]。目前，ponezumab已被應(yīng)用于CAA。

總之，繼發(fā)于Aβ蛋白沉積的血管損傷是預(yù)防CAA重要目標(biāo)。對于與CAA相關(guān)的出血，對于幾種非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，建議避開它們。未來，該領(lǐng)域?qū)懈嘈逻M(jìn)展，為CAA的診斷、預(yù)防與治療帶來更多的成果。