張 希,廖宇嬌,陳志敏,楊 卓,2,李文兵,胡昌江?

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,四川 成都611137；2.成都市婦女兒童中心醫(yī)院 藥學(xué)部,四川 成都611137；3.四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司,四川 成都611930)

“五子衍宗丸”由枸杞子、炒菟絲子、覆盆子、蒸五味子、鹽車前子組成。方中枸杞子、菟絲子共為君藥,以補腎益精、益陰扶陽；輔以覆盆子、五味子固腎澀精；反佐車前子利尿泄熱。諸藥合用,具有補中有瀉,澀中有利,補陰扶陽的配伍特點。主要用于陽痿不育、遺精早泄等證,按中醫(yī)辨證論治法則,陽痿、遺精等證的病機屬腎精先天不足,陰陽生化無源,應(yīng)施以補腎益精、填補精氣、秘攝元陽之法。中醫(yī)治病時往往針對的是一個證候群,單味藥物很難滿足中醫(yī)治病的辨證用藥要求,又因單味原生藥有過偏或不足之弊,因此,中醫(yī)在臨床用藥時絕大多數(shù)是根據(jù)辨證施治的要求,按君、臣、佐、使的原則組成復(fù)方,并通過炮制“制其太過,扶其不足”,使其符合辨證施治的用藥要求。

五子衍宗丸作為中醫(yī)補腎益精的經(jīng)典名方,廣泛用于治療腎虛腰痛、陽痿、不育等疾病。研究最早的五子衍宗丸起源的組方中發(fā)現(xiàn),五味藥物均為生品,以枸杞嫩莖汁液揉和服用。在1985版藥典的收載中對五子衍宗丸中的炮制藥物作了具體要求,即以生枸杞子、生覆盆子、炒菟絲子、鹽車前子、蒸五味子入藥。根據(jù)中藥炮制理論,枸杞子鹽炙,與菟絲子共炒,引藥入腎,增強其滋補肝腎作用；在《中藥制劑手冊》與《中藥炮制學(xué)辭典》中要求菟絲子鹽炙,以去溫燥之性,不溫不寒,平補陰陽,以增強補腎固澀之功。覆盆子鹽制和五味子蒸制可增強補腎固澀作用,這與覆盆子和五味子在“五子衍宗丸”中起固腎澀精的作用更加相符。車前子鹽炙入腎、潤燥,增強五子衍宗丸療效。在《攝生眾妙方》和《醫(yī)學(xué)入門》等古籍中五子衍宗丸也均有“淡鹽湯送下”的記載。但就目前研究資料而言,五子衍宗丸中藥物是否全部需要炮制,其炮制后再組成五子衍宗丸的增效機理如何,仍缺乏科學(xué)的闡述。本研究對五子衍宗丸中各藥物的炮制研究現(xiàn)狀進行了綜述,以期為臨床合理運用炮制藥材和辨證施治提供理論參考。

1 “五子衍宗丸”中五味藥物的炮制歷史及沿革

1.1 枸杞子炮制歷史沿革

枸杞子的炮制方法最早見于《雷公炮炙論》,要求凈制。宋元時期,認(rèn)為炮制可以除去雜質(zhì),出現(xiàn)“去梗蒂,揀洗凈”[1]“和面拌飲,蒸熟食之”[2],但也有“微炒,焙”[3]“酒潤搗”[4]等記載。到明清時有了極大的發(fā)展,《普濟方》云：“四兩用川椒一兩炒,去椒；四兩用青鹽一兩炒,去鹽；四兩用小茴香一兩炒,去茴香；四兩用芝麻一合炒,去芝麻；止用杞子。九蒸九曬炒等。”[5]后又出現(xiàn)“菊花制”[6]“熟甘草浸,焙干”[7]等多種藥制方法。中國藥典2015年版中收錄的七寶美髯顆粒,其處方中含有酒蒸枸杞子,以助其滋補肝腎之功效[8]。酒蒸枸杞子炮制規(guī)范僅見于《福建省中藥炮制規(guī)范》：“取凈枸杞子,以5%黃酒拌勻,吸干,照蒸法蒸至呈深褐色,取出晾干?！盵9]還新增乳制童便制等方法。近現(xiàn)代根據(jù)枸杞子補肝腎的作用特點,引入了鹽制法[10]、菟絲子炒法[11],能增強枸杞子的補肝腎作用。

1.2 菟絲子炮制歷史沿革

菟絲子的炮制方法最早見于《肘后備急方》中“酒漬服”。《本草經(jīng)集注》中記載菟絲子“宜丸不宜煮,得酒良”?！侗静菝审堋酚涊d：“先用水洗去砂,次以酒漬杵爛,捏成薄餅,向日曝干。研末為丸,不堪煎液。”在唐代,認(rèn)為酒浸曝后,極易粉碎。到宋、明、清時也有此類觀點的論述,也有文獻認(rèn)為酒浸蒸、煮、焙干均可使菟絲子宜于粉碎,可見古代對菟絲子炮制意圖之一是使其易于粉碎。另一方面,認(rèn)為炮制可除去雜質(zhì),如唐代記載有“暖湯淘汰去沙土”；宋代記載有“凡使,先以水洗,澄汰去沙土”；明代記載有“凡用,以溫水淘去沙泥”“米泔淘洗極凈”,清代又增加了“水淘去土”。清代菟絲子炮制的傳統(tǒng)理論除認(rèn)為菟絲子炮制易于粉碎、炮制可除去雜質(zhì)及非藥用部位外,尚認(rèn)為菟絲子經(jīng)炮制后可以改變藥性?！端幤繁媪x》云：“一法酒洗曬干,炒為末用,取能性銳煎汁稠滑,用之治橫生逆產(chǎn)、催生下胎亦神方也?！薄兜门浔静荨吩唬骸把a腎氣,淡鹽水拌炒；暖脾胃,黃精汁煮；暖肌肉,酒拌炒；治泄瀉,酒米拌炒?！薄侗静輳男隆吩唬骸皰ルs子,酒淘凈,去土?xí)窀?放瓷器內(nèi),勿使出氣。入煎劑,兩微炒研破；若入丸,須另磨細(xì)末?！爆F(xiàn)代中藥炮制理論認(rèn)為：水煮、炒黃便于煎煮,鹽炙引藥入腎,增強補腎固澀作用?！吨袊幍洹?015版“五子衍宗丸”條目中要求炒制,但在《中藥制劑手冊》與《中藥炮制學(xué)辭典》中要求鹽炙,以去溫燥之性,不溫不寒,平補陰陽,可增強補腎固澀之功。

1.3 覆盆子炮制歷史沿革

覆盆子的炮制方法最早見于《雷公炮炙論》：“凡使,用東流水淘去黃葉并皮、蒂,盡了,用酒蒸一宿,以東流水淘兩遍,又曬干方用為妙也。”后世在此基礎(chǔ)上又相繼增加了酒浸焙、酒煮、酒浸炒、炒制、蜜制。近代根據(jù)其補腎固澀作用又引進了鹽制法[12],《中藥炮制學(xué)辭典》云：“覆盆子鹽制后可增強其補腎固澀的作用。”

1.4 五味子炮制歷史沿革

自古以來,五味子都是“入補藥熟用,入嗽藥生用”。其炮制方法最早見于《金匱玉函經(jīng)》的記載“碎”,《本草經(jīng)集注》記載“打破”。孫思邈在《銀海精微》中首次提出“炒”法。其后南北朝雷斅在《雷公炮炙論》中記載五味子“凡用,以銅刀劈作兩片,用蜜浸蒸,從己至申卻以漿水浸一宿焙干用”。后又相繼出現(xiàn)了不加輔料的炮制法：炒、焙、燒、炮、烘、蒸法；熬膏和加輔料的炮制法：蜜制、酒制、米制、麩制、鹽制等。鹽制首先出現(xiàn)在清代,如《外科證治全生集》中有“鹽水拌蒸”的記載,《時方妙用、時方歌括》中還有“鹽水浸炒”的記載。近代又新增醋制的炮制方法。

1.5 車前子炮制歷史沿革

車前子的炮制方法最早見于漢代《華氏中藏經(jīng)》,記載“炒”法。唐代出現(xiàn)酒浸、酒洗；宋代進一步增多,如：酒浸炒、酒浸焙、酒蒸等；明代出現(xiàn)米泔水浸蒸法；清代不僅強調(diào)入湯液炒,入丸散酒浸,再蒸熟等,還在鹽制補腎和潤燥炮制理論指導(dǎo)下,首次出現(xiàn)了用鹽炒的方法。《幼幼集成》中鹽炒車前子是用于泄瀉的治療?，F(xiàn)行有炒黃、鹽炙等炮制方法,《中國藥典》2015版“五子衍宗丸”條目中要求鹽炙,《中藥炮制學(xué)》教科書中記載鹽車前子能引藥下行入腎經(jīng),瀉熱利尿而不傷陰。

2 炮制前后的化學(xué)成分變化

2.1 枸杞子中化學(xué)成分的變化

枸杞多糖是枸杞子中的重要有效成分,另外還有甜菜堿、類胡蘿卜素及類胡蘿卜素酯、黃酮類化合物、揮發(fā)油成分以及多種氨基酸及多種微量元素。茅玉煒等[13]對枸杞子酒燉炮制前后化學(xué)成分的變化進行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)酒燉炮制后,新生成5-羥甲基糠醛等成分,枸杞子多糖及類胡蘿卜素含量顯著降低(P＜0.01),甜菜堿含量升高(P＜0.01)。

2.2 菟絲子中化學(xué)成分的變化

李繼紅等[14]采用 HPLC法測定菟絲子炮制前后金絲桃苷、槲皮素和山柰酚的變化,發(fā)現(xiàn)菟絲子鹽炙品槲皮素含量比生品增加3倍以上,山柰酚含量增加15.9%。郜新蓮等[15]比較了菟絲子在采用不同炮制方法后脂肪油的平均含量,含量從高到低依次為鹽制品＞酒制品＞生品＞清炒品＞水煮品。楊青月等[16]發(fā)現(xiàn)菟絲子鹽炙品、炒黃品中金絲桃苷、山柰酚的含量均較生品略有降低,槲皮素升高,菟絲子生、炒、鹽炙品中水溶性浸出物質(zhì)量分?jǐn)?shù)：生品30.93%,炒黃品34.85%,鹽炙品37.66%；醇溶性浸出物質(zhì)量分?jǐn)?shù)：生品10.87%,炒黃品14.16%,鹽炙品13.52%。肖嵐等[17]發(fā)現(xiàn)不同炮制品菟絲子中多糖含量依次為酒制品＞鹽制品＞清炒品＞生品。朱玉梅等[18]發(fā)現(xiàn)菟絲子鹽制菟絲子微量元素的加合量遠遠高于其他炮制品。張穎[19]基于多指標(biāo)成分探究菟絲子鹽炙方法的影響因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn)菟絲子5種炮制品間各化學(xué)成分含量均有顯著性差異(P＜0.0001),菟絲子加入食鹽或加熱后總黃酮、總多糖、槲皮素含量明顯升高。張宇等[20]研究了不同炮制方法對菟絲子總黃酮含量的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)炮制后總黃酮的含量發(fā)生了變化,總黃酮含量清炒品為1.59%、生品為2.15%、酒炙品為2.19%、鹽炙品為2.22%,以鹽炙品總黃酮含量最高。陳巍然[21]測定了不同炮制方法下菟絲子脂肪油的含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有炮制品脂肪油含量由高到低分別為：鹽制品(6.37%)＞酒制品(6.17%)＞清炒品(5.63%)＞生品(5.46%)＞水煮品(4.83%)。李秋莉等[22]對不同工藝炮制酒菟絲子的4種主要活性成分的動態(tài)變化進行了研究,發(fā)現(xiàn)酒菟絲子主要成分的含量隨炮制程度的升高,槲皮素與山柰素含量上升,而綠原酸和金絲桃苷的含量有所降低。

2.3 覆盆子中化學(xué)成分的變化

覆盆子中的主要化學(xué)成分有二萜、三萜、黃酮、甾體、生物堿等,此外,還含有氨基酸、有機酸、維生素、揮發(fā)油類及微量元素。由于現(xiàn)代覆盆子多生用,有關(guān)其炮制前后的化學(xué)成分變化未見報道,其補腎固澀物質(zhì)基礎(chǔ)也尚待研究。

2.4 五味子中化學(xué)成分的變化

五味子主要的活性成分為木脂素、多糖、揮發(fā)油、三萜、有機酸、氨基酸和無機元素等,其中主要活性成分為木脂素類成分。通過查閱文獻,僅宋平順等[23]測定了一批鹽制品的五味子酯甲和五味子甲素,結(jié)果分別為0.782 0%和0.979 1%。李海濤[24]研究了不同炮制方法對五味子中木脂素類成分含量的影響,發(fā)現(xiàn)酒蒸和酒浸五味子中五味子醇甲、醇乙、甲素、乙素等木脂素類成分含量和溶出率均最高,其次為生五味子,且炒法五味子供試品中木脂素類成分含量及溶出率均較低?，F(xiàn)代關(guān)于五味子炮制品化學(xué)成分的研究幾乎集中于醋制、酒制,五味子蒸制前后的化學(xué)成分是如何變化,在復(fù)方五子衍宗丸中蒸制后能否增強其固腎澀精的作用都未見報道。

2.5 車前子中化學(xué)成分的變化

張丹等[25]發(fā)現(xiàn)生車前子甲醇提取液特征指紋圖譜與鹽車前子有一定差異。高明哲等[26]比較了鹽炒和清炒兩種炮制方法對黃酮類化合物車前子甙含量的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)車前子甙含量變化不大。王東等[27]發(fā)現(xiàn)無論是清炒還是鹽炙,其多糖含量較生品都有所降低；但炮制品中多糖組分與生品不同,且分子量較生品低,說明炮制過程破壞了車前子多糖的結(jié)構(gòu),使原先的多糖產(chǎn)生部分降解,生成單糖、寡糖或低聚糖。殷丹[28]對車前子炮制前后脂肪油成分進行了研究,炮制品中棕櫚酸甲脂、硬脂酸、油酸甲脂、油酸、棕櫚酸6種成分含量均下降,但炮制后新生成α-亞麻酸甲酯。有學(xué)者因鹽炙對車前子中黃酮類成分無影響,本草中其鹽炙品記載較少,腎炎水腫忌鹽,提出車前子無必要鹽炙。但在復(fù)方“五子衍宗丸”中車前子是否需鹽炙、其炮制機理如何尚無定論。

3 炮制前后藥理藥效的研究

3.1 炮制前后枸杞子藥理藥效的變化

枸杞子具有保護生殖系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤活性、降血糖、降血脂、抗氧化活性、抗衰老活性等作用。近年來,枸杞子對生殖系統(tǒng)方面影響多停留在對枸杞多糖的研究,缺乏深入的機制研究,且都是對生品進行研究,有關(guān)其炮制前后藥理藥效的研究目前尚無記載。

3.2 炮制前后菟絲子藥理藥效的變化

王莉等[29]研究了菟絲子生品與鹽炙品提取物中槲皮苷在大鼠血漿的藥動學(xué)特征,發(fā)現(xiàn)槲皮苷藥動學(xué)行為符合二房室模型,鹽炙能促進槲皮苷在體內(nèi)的吸收,并能延緩其體內(nèi)消除過程。謝君[30]比較了菟絲子及不同炮制品補腎壯陽的作用與應(yīng)激性反應(yīng),發(fā)現(xiàn)鹽炙品的雄激素樣與雌激素樣作用最強,均強于其他炮制品；菟絲子生品及炮制品能使小鼠常壓耐缺氧的存活時間延長,并能增強動物耐高溫能力,且鹽炙品強于其他炮制品。但這些研究都以單味藥為研究對象,且不夠深入。

3.3 炮制前后覆盆子藥理藥效的變化

季宇彬等研究了覆盆子提取物對Con A致小鼠急性肝損傷的保護作用,結(jié)果表明覆盆子提取物有較強的抗氧化能力,且對Con A所致小鼠急性肝損傷有明顯的保護作用,并與其抗氧化活性相關(guān)?，F(xiàn)代研究表明覆盆子具有多種藥理活性,如調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng),抗自由基和抗氧化、抗炎、抗衰老等。但相關(guān)研究大多基于生品進行,尚未查閱到覆盆子炮制前后藥理藥效研究的相關(guān)文獻。覆盆子鹽制可增強其補腎固澀的作用,與其在“五子衍宗丸”中起固腎澀精的作用更加相符,覆盆子在炮制后是否更能讓五子衍宗丸發(fā)揮更好作用,其增效機制又是什么,尚待研究。

3.4 炮制前后五味子藥理藥效的變化

謝曉燕[31]研究了五味子炮制品提取物對α-葡萄糖苷酶的抑制作用,發(fā)現(xiàn)蒸制和醋制的五味子中,乙酸乙酯、正丁醇、水提取物均對α-葡萄糖苷酶有明顯的抑制作用。鄧翀等[32]對醋制南五味子不同化學(xué)部位對2型糖尿病(T2DM)大鼠糖脂代謝的影響進行了研究,發(fā)現(xiàn)醋制南五味子石油醚和氯仿部位對T2DM大鼠肝損傷和高脂狀態(tài)有顯著的改善作用,現(xiàn)代關(guān)于五味子炮制前后的藥理藥效研究主要集中在鎮(zhèn)靜催眠、止咳化痰、護肝、增強免疫力等方面,且多集中于醋制品、酒制品,未發(fā)現(xiàn)鹽制五味子藥理藥效的文獻報道,有關(guān)古籍“鹽水拌蒸”“鹽水浸炒”記載的科學(xué)性,目前也無相關(guān)報道。

3.4 炮制前后車前子藥理藥效的變化

趙宏等[33]開展了車前子不同炮制品抗大鼠膜性腎病的比較研究,發(fā)現(xiàn)車前子鹽炙品對膜性腎病大鼠的腎保護作用和對腎臟中免疫調(diào)節(jié)因子的調(diào)節(jié)作用均優(yōu)于生品。陶玉杰[34]對車前子不同炮制品治療慢性功能性便秘的臨床療效進行了研究,發(fā)現(xiàn)車前子生粉對慢性功能性便秘癥狀有明顯改善。張丹等[35]發(fā)現(xiàn)車前子炒品、酒品和鹽品對小鼠腹瀉具有一定的抑制作用,按抑制作用強弱順序排列,依次為炒品＞酒品≥鹽品,而生品有進一步加重小鼠腹瀉的趨勢。可見,目前對車前子炮制增效作用仍有一定的爭論,所以要全面闡明車前子炮制意義,有待結(jié)合方劑療效進行進一步的深入研究。

4 結(jié)語

飲片炮制是臨床用藥的特色,利用不同的炮制方法來改善或者增強藥性的作用現(xiàn)已得到臨床廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。通過研究五子衍宗丸五味藥物的炮制歷史和沿革,發(fā)現(xiàn)這些藥物成分都對腎功能有不同程度的治療作用,炮制后的藥物在一定程度上能增強單味藥物的補肝腎作用,這與五子衍宗丸復(fù)方補腎益精的作用一致。根據(jù)中醫(yī)辨證論治理論,中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)往往是多個藥物共同配伍的結(jié)果,但根據(jù)目前的研究現(xiàn)狀,把五味藥物根據(jù)炮制后得出的最佳入藥飲片組成復(fù)方五子衍宗丸,從而進入臨床應(yīng)用的研究甚少。另外,現(xiàn)代對于藥物炮制前后的化學(xué)成分及其藥理藥效的研究大多基于單味藥材的變化,很少將炮制前后的藥物納入復(fù)方研究,同時納入復(fù)方和單味藥材發(fā)揮的藥效是否一致也沒有深入探討。但根據(jù)臨床應(yīng)用經(jīng)驗及其中國藥典關(guān)于復(fù)方的記載,除少數(shù)以單味入藥的貴重藥材外,對于病證證候的治療大多數(shù)是以復(fù)方入藥,因此單味藥物炮制前后的藥理藥效變化是否在其對應(yīng)的復(fù)方當(dāng)中也有同樣的治療作用,還有待研究。

綜上,菟絲子、枸杞子、覆盆子、五味子、車前子均有炮制的記載,但目前有關(guān)它們各類炮制前后化學(xué)成分變化的研究仍不完善,同時關(guān)于其炮制的工藝及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定也不全面。雖然一些學(xué)者研究了一些炮制品對相關(guān)病證的影響和治療作用,但是炮制前后藥效發(fā)生變化的物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確,關(guān)于系統(tǒng)性研究各個炮制品對相關(guān)病證的治療作用還需進一步加強；再加上理論研究較少,且大多局限于單味藥傳統(tǒng)理論的解釋,極少在中醫(yī)復(fù)方中進行探討,因此對于藥物的炮制工藝與規(guī)范及其活性成分在體內(nèi)的變化還亟待深入研究,并探討炮制后是否能增強藥理藥效作用。只有通過對五子衍宗丸中藥物鹽制前后納入復(fù)方中的變化規(guī)律的揭示,和對炮制品主要藥效成分在機體內(nèi)的轉(zhuǎn)運與變化規(guī)律的了解,才能更好把握中醫(yī)臨床用藥實際,為全面揭示五子衍宗丸中藥物的炮制機制打開方便之門,并使更多患者受益。