曹憲姣 朱 見 賀青卿

醫(yī)學的發(fā)展同所有其他科學的發(fā)展一樣充滿矛盾沖突，醫(yī)學改革和醫(yī)學高新科技要求醫(yī)學界不僅僅只是簡單地支持高新科技發(fā)展，更要重視發(fā)揚人類價值[1]。醫(yī)學的每一次重大進步都會對醫(yī)學倫理道德提出更高標準，倫理的高標準會指引醫(yī)學向著有利于醫(yī)患雙方的方向發(fā)展。醫(yī)學科學發(fā)展倘若沒有倫理學的約束，一些醫(yī)學技術可能會適得其反，出現(xiàn)諸多道德風險，因此對醫(yī)學高新科技的倫理進行深入思考具有重要意義。

1 醫(yī)學高新科技的倫理爭議

1.1 大數(shù)據(jù)處理——隱私與歸置問題

醫(yī)學的每一個領域都離不開數(shù)據(jù)的處理，醫(yī)學信息化、數(shù)字化要求醫(yī)生熟悉分析數(shù)據(jù)的方法、掌握分析數(shù)據(jù)的醫(yī)學工具。目前，數(shù)據(jù)分析算法廣泛應用于醫(yī)學圖像等檢查分析上，另外還有無線電波和自動病理分析領域[2]。例如，最近Zhu等[3]提出了一個新的圖像重建模式——流形逼近自動變換(automated transform by manifold approximation,AUTOMAP)，該數(shù)據(jù)重建算法可減少傳感器噪聲和偽影對圖像的不良影響，這為未來CT掃描技術的提高具有重要的臨床意義。

準確、高效地分析患者信息是對醫(yī)生的挑戰(zhàn)，但臨床醫(yī)學信息數(shù)據(jù)的處理不同于常規(guī)數(shù)據(jù)處理，最主要涉及患者數(shù)據(jù)隱私和數(shù)據(jù)歸置問題。處理醫(yī)學數(shù)據(jù)時應當考慮是否該賦予固定醫(yī)務人員獲取信息的權利，患者是否有權利掌握自身的全部生物信息，以及如何處理個體生物信息與總體信息之間的關系[4]；與潛在的受試者接觸和搜集信息的時候，其他人是否需要在場；如何搜集患者身份的信息，受試者在獲得信息的過程中是否感到舒適；確定的個人信息以何種方式儲存，儲存多長時間以及跟誰分享。雖然醫(yī)療大數(shù)據(jù)能幫助醫(yī)院改善醫(yī)療保健行為，但是會面臨如何阻止公司和政府使用這些醫(yī)療數(shù)據(jù)的困難。醫(yī)療健康系統(tǒng)中構建的數(shù)據(jù)處理方法可能反映不一樣的、有沖突的利益，過早地將特定診斷或實踐方法納入該處理方法可能意味著數(shù)據(jù)的不真實性，從而最終影響患者的利益[2]。

1.2 人工智能(artificial intelligence,AI)——過度診療與負面效應

AI被稱作是第四次技術革命，其輔助醫(yī)學診斷和治療已經(jīng)有相應法律法規(guī)可循。機器學習是系統(tǒng)智能化的重要標志，AI的學習能力強大，醫(yī)療影像輔助診斷系統(tǒng)已經(jīng)廣泛應用于臨床實踐。Gulshan等[5]報道了一種用于檢測糖尿病視網(wǎng)膜病變的深度學習算法(deep learning)，結果顯示基于深度學習系統(tǒng)(deep learning system,DLS)對檢測糖尿病視網(wǎng)膜病變具有高靈敏度和特異性。Ribli等[6]提出了一種改進的計算機輔助檢測(computer aided detection,CAD)系統(tǒng)，它比傳統(tǒng)CAD法協(xié)助放射科醫(yī)生診斷出更多乳腺癌 。

AI的成本高昂導致高端醫(yī)療資源分配不均，如此間接拉大社會貧富差距，可能使一部分人對醫(yī)學AI產(chǎn)生一定的抵觸情緒；AI所存儲的信息往往來自于大規(guī)模醫(yī)療臨床試驗數(shù)據(jù)，不顧及人體間的異質差別將該數(shù)據(jù)應用于不同的個體，容易倡導非必要的醫(yī)學測試和手術，出現(xiàn)擴大病情、過度診治的情況，即便AI按照規(guī)范化診治標準也可能常常難以達到良好治療效果。AI帶來的過度醫(yī)療問題忽略了人文關懷在疾病恢復時的作用，也可能會忽略替代醫(yī)學如生物反饋、針灸、中藥以及意象等諸多替代療法的作用。AI大數(shù)據(jù)處理和影像識別能力遠超人類，醫(yī)務人員因此可能會因對其產(chǎn)生過度依賴而降低自身醫(yī)學專業(yè)水平；當醫(yī)療行為出現(xiàn)錯誤決策時，責任的歸屬問題可能會受到利益的影響；另外，異常的AI診療結果會對接受診治的患者及其家人造成額外情緒困擾，對疾病的診治和恢復會有不同程度的負面影響。

1.3 精準醫(yī)學和靶向治療——缺少臨床證據(jù)與經(jīng)驗

精準醫(yī)學是以基因測序技術、蛋白質分析技術、靶向藥物研發(fā)和其他高精尖醫(yī)學技術為背景的個體化診療方法，而靶向治療針對體內的致癌位點如某個蛋白分子或者基因片段利用藥物或者其他方法使腫瘤細胞特異性死亡，可稱為“精準腫瘤學”[7]。精準醫(yī)學以每個病人的分子研究和臨床數(shù)據(jù)為基礎，為對某一特定疾病具有易感性或對某一治療具有不同反應的亞群而非群體制定疾病預防、診斷和治療方案。

目前精準醫(yī)學研究的臨床干預措施相對較少，且很少用于新的診斷測試，并缺乏可為基因組學等技術提供相對可信的數(shù)據(jù)，因此，精準醫(yī)學首要的倫理挑戰(zhàn)是擁有確定足夠可信的證據(jù)和如何將臨床證據(jù)納入臨床的問題。精準醫(yī)學中個人參與程度很大，基于人群數(shù)據(jù)搜集和研究面臨的個人利益和集體利益該如何權衡[8]，即便被大多數(shù)人證明有益的治療方案或藥品效果一般，患者可能不會輕易嘗試這種具有更大個人風險的個體化診療。精準醫(yī)學和靶向治療到底是增加還是減少健康差異，個體化治療方案是否優(yōu)先提供給經(jīng)濟條件優(yōu)越或擁有高端保險的人士？有些疾病的基因種族或家族傾向是否會增加對種族或家族的歧視？個體化醫(yī)學是否會因為改變了醫(yī)療護理系統(tǒng)的標準而成為醫(yī)療過失訴訟的把柄？對于靶向治療，無法解釋的耐藥性、腫瘤的基因組異質性、監(jiān)測反應和腫瘤復發(fā)的手段不足，以及對藥物組合的使用知識有限均需要考慮[7]。

1.4 手術機器人——手術技術更迭的短板

達芬奇手術機器人系統(tǒng)是目前最先進的微創(chuàng)外科技術平臺，它具有放大的三維高清視頻系統(tǒng)和手術視野，其具有仿真手腕關節(jié)(Endo-Wrist)功能的四個機械手臂均可進行7個自由度的靈活操作，并能夠有效濾除外科醫(yī)生手術顫動。手術時醫(yī)生利用操縱桿來操縱機器人，實現(xiàn)復雜手術的精準微創(chuàng)、臟器保護及美容效果[9-10]。

機器人系統(tǒng)使用和維護成本高昂，患者需要支付更高的醫(yī)療費用[11]，這對收入較低患者有失社會公平公正。機器人在精準性和持久性方面均優(yōu)于人工，這對外科醫(yī)生的手術技術提出更高要求；醫(yī)生在機器人手術操作初期如果技術不夠嫻熟，或者操作過程中出現(xiàn)疲憊狀態(tài)，則手術時間和手術效果難以達到預期效果。若術中出現(xiàn)嚴重手術并發(fā)癥，由于手術切口范圍和可操作范圍小，且距離手術部位遠，可能難以及時有效處理術中緊急情況；另外，機器人操作臂的人機交互安全性如事前預防主動控制等方面有待提高[12]。當與床邊的外科醫(yī)生比較時不難發(fā)現(xiàn)，及時照看患者的倫理問題至關重要，除了術中助手和護士，機器人手術操作者難以第一時間照顧患者并查看患者生命體征。手術機器人在術中出現(xiàn)故障或者線路問題，需要有應急方案，否則可能會危及患者生命安全。機器人系統(tǒng)確切的并發(fā)癥和死亡率一直難以準確量化，這對預后評估造成一定困難，故需要一個可靠的跟蹤系統(tǒng)或者開放的報告系統(tǒng)來報告這些不良事件[13]。鑒于目前手術機器人屬于輔助醫(yī)療系統(tǒng)，手術的主體依然是醫(yī)生，未來隨著機器人的自主性和參與度的提升，責任主體所承擔的責任比重會發(fā)生變化。一旦機器人手術大量用于臨床手術，醫(yī)生的專業(yè)技能可能會逐漸被機器所代替，出現(xiàn)技能低效化，這對于醫(yī)生的臨床技能培養(yǎng)又提出了新的挑戰(zhàn)。

1.5 基因測序和治療——專業(yè)性與隱私保護

2000年6月26日，白宮發(fā)布了關于人類基因組測序的第一份草案，人類基因組測序的完成是醫(yī)學領域巨大的飛躍，基因測序根據(jù)血液或唾液測定基因全序列，能夠提前鎖定個人病變基因、預測患病風險的大小，正在廣泛應用于臨床疾病尤其是腫瘤的預防、診斷、治療和監(jiān)測[14]。

基因測序和治療是一種信息技術，測試結果對于預測患病風險與臨床診斷的價值的高低，需要制定統(tǒng)一標準。基因測序應該在確定知情同意并盡到告知義務的倫理原則下進行，這對獲取參與者的配合和信任是至關重要的[15]。人體患病與環(huán)境、心理因素關系密切，基因測試只是單純分析患病幾率，但忽略了環(huán)境、心理因素對疾病的影響作用，會出現(xiàn)基因陽性率與患病率不對等的矛盾。遺傳信息特別容易遭到泄露隱私的風險，基因檢測不僅涉及到個人，亦涉及到該人的血親，這些基因數(shù)據(jù)是否會被泄露給制藥公司，基因公司破產(chǎn)后如何處理這些基因信息，警方是否可以通過家譜服務共享的基因數(shù)據(jù)庫來識別嫌犯的親屬等[16-17]。基因治療可適用于某些基因缺陷且沒有其他更佳療法的遺傳病，但其治療同時存在許多不確定因素，可能會對人體帶來潛在的損害?；驍?shù)據(jù)的披露需要進行遺傳咨詢、癥狀前篩查、基因診斷，在咨詢和解釋數(shù)據(jù)方面，臨床醫(yī)生的培訓是非常重要的，因為一些遺傳結果專業(yè)性普遍較高[18]。改變基因功能、替換細胞及再生醫(yī)學均具有倫理挑戰(zhàn)性，利用基因糾正有害突變是否會改變一個人的身份認同感，例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞中的基因一旦被修飾，可能影響患者心理狀態(tài)或情感的功能[19]。

1.6 干細胞研究——道德與尊嚴

干細胞分為全能干細胞和多能干細胞，后者主要來源為胚胎干細胞和胚胎生殖細胞，患者干細胞培養(yǎng)出所需組織能夠克服移植排斥，具有重大臨床意義，另外在癌癥、基因治療和新藥開發(fā)等方面潛力巨大。干細胞研究在胚胎干細胞的多能性使其被譽為“萬能細胞”，干細胞研究倫理主要在于胚胎干細胞的研究上。

1994年，美國發(fā)布有關人類胚胎研究禁令，禁止幾經(jīng)反復，最終支持已有干細胞的研究。獲取胚胎干細胞需破壞人類胚胎，這幾近于剝奪一個未來生命，有人認為胚胎克隆是生殖性克隆人的第一步，子宮外植入前的人類胚胎應該獲得與完全發(fā)育胚胎相同的道德地位。胚胎是用來自多個個體的遺傳物質產(chǎn)生的，那么誰應該提供研究同意書[20]？自然或自愿選擇流產(chǎn)的胎兒細胞亦是胚胎干細胞來源，大量研究是否會招致墮胎的泛濫或者胎兒買賣商業(yè)化？胚胎干細胞與墮胎爭論一樣涉及宗教、道德和人類尊嚴問題。也許可以使用普通細胞進行基因編輯重排，令其具有干細胞功能屬性，如此避免破壞原始胚胎[21]。甚至，有些疾病使用非胚胎干細胞系顯示出更大的治療優(yōu)勢，這為干細胞治療提供更多可能性[22]。

1.7 深部腦刺激——難控的副作用

深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)是通過長期將單側或雙側電極植入大腦特定的皮質下結構來實現(xiàn)電刺激，是一種可調節(jié)的、可逆的、非破壞性的神經(jīng)外科干預。目前DBS已用于不同的治療或替代藥物應用，如神經(jīng)病學障礙、帕金森綜合征、肌張力障礙、重度強迫癥、嚴重抑郁癥、抽動穢語綜合征，可緩解慢性疼痛和持續(xù)性震顫等。

DBS的作用機制尚不清楚，電極插入大腦后會出現(xiàn)傷口感染、構音障礙、感覺異常、電極錯位和遷移，且會有異常癲癇發(fā)作、腦出血、偏癱、腦梗死等風險[23]。DBS需要對單個患者刺激參數(shù)進行微調并改變施加的電場，但目前尚缺乏對“有效劑量”的嚴格定義，臨床醫(yī)生很難短期內完全探索出DBS的最佳參數(shù)和刺激量[24]。目前還沒有前瞻性數(shù)據(jù)，也沒有有效的預測個體治療反應的指標，臨床研究分析并未討論出DBS和神經(jīng)調節(jié)藥物治療之間可能的相互作用，面對致病區(qū)域擴大或病變活動的迅速蔓延，DBS方法的療效可能有限[25]。過度報告DBS積極結果可能會掩蓋它的劣勢，嚴重抑郁癥、強迫癥或成癮癥的迅速緩解將以比個人環(huán)境改變更為劇烈的方式改變以往日常生活和社會關系，例如，有報道顯示嚴重神經(jīng)疾病患者在DBS治療后出現(xiàn)了明顯的性格障礙，故DBS研究設計和后續(xù)評估需要更全面的結果報告，并應將更廣泛的生物、心理、社會結果指標納入評估標準。另外，DBS技術在知識產(chǎn)權領域還沒有明確的法律判斷,技術的不成熟和過度、模糊或明顯索賠的風險會導致專利申請的泛濫和不規(guī)范[26]。

1.8 無線傳感器——芯片植入有風險

臨床醫(yī)生根據(jù)片面化的生命體征和實驗室診斷推測它們之間的聯(lián)系并判斷疾病，難免出現(xiàn)信息不完整、不連續(xù)的情況，傳感器可跟蹤代謝狀態(tài)并提供連續(xù)的醫(yī)學數(shù)據(jù)?？纱┐魃锘瘜W傳感器可收集生化或電生理信號，這種新興醫(yī)學電子產(chǎn)品使實時發(fā)現(xiàn)、診斷疾病成為可能[27]；有科學家在研究設計提高醫(yī)學精確度范圍在幾毫米到幾微米的醫(yī)學微型體內裝置，能夠安全地侵入人體以實時監(jiān)測或診斷疾病，甚至直接向腫瘤提供靶向治療[28]。

無線傳感器可能會面臨復雜的批準使用程序，因為植入體內的裝置需要考慮感染或者設備故障誘發(fā)潛在并發(fā)癥，另外存在永久植入裝置是否有實用性、患者對它的費用接受程度以及獲取芯片信息的合法化等問題。這種裝置忽略了人體對自身調節(jié)的作用，加大了對生命監(jiān)測的依賴性。使用智能芯片的患者還會面臨被黑客攻擊的風險，如人工耳蝸器、心臟起搏器、胰島素泵等。將來如果這些智能芯片被有經(jīng)濟條件的人植入大腦中，就可能會造成他們的大腦在某些方面超越常人，有礙社會公正和穩(wěn)定。

1.9 腫瘤免疫治療——臨床試驗謹慎樂觀

癌細胞的免疫逃逸是癌癥治療中的關鍵，免疫療法從最初的免疫增強劑和腫瘤疫苗，到嵌合抗原T細胞(chimeric antigen receptor T,CAR-T)治療、免疫檢查點阻斷治療(immune checkpoint therapy)[如程序性死亡受體1(programmed death receptor-1,PD-1)、程序性死亡配體1(programmed death ligand-1,PD-L1)]、細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)，為腫瘤的治療提供多元化治療方案。2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒布給開創(chuàng)“抑制免疫負調控從而激發(fā)免疫系統(tǒng)對抗腫瘤”療法的兩位免疫學家，以表彰他們在CTLA-4和PD-1蛋白研究的貢獻。目前免疫療法已經(jīng)應用于黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肝癌等。

免疫治療的個體差異較大，這增加了嚴重并發(fā)癥的潛在風險，免疫療法過度激活免疫系統(tǒng)會導致自身免疫反應，雖然部分可控但嚴重者出現(xiàn)生命危險，如PD-1免疫療法對正常細胞有較大毒性作用，且缺乏長期臨床觀察和驗證；CAR-T免疫療法運用了基因轉導技術，會有“細胞因子風暴”、神經(jīng)毒性、感染等副作用，該技術路線涉及取細胞、嵌合、體外增殖、回輸?shù)炔襟E，長周期和高成本無疑增加患者負擔。免疫藥物上市后的臨床研究數(shù)據(jù)大多需要補充且真實性有待考量，嚴格的安全協(xié)議和產(chǎn)品定價有待建立[29]。免疫檢測方法的不統(tǒng)一如檢測手段、抗體靈敏度等不同，可影響最后數(shù)據(jù)的可信度，國內醫(yī)療環(huán)境容易過度夸大療效而出現(xiàn)免疫治療亂象。2016年7月7日，美國一項免疫療法臨床試驗被叫停，因為試驗方案中期被修改，導致三名患者意外死于腦水腫[30]。臨床研究的應用和臨床研究的監(jiān)管尚無國際標準化原則，應當在保障人身安全的同時促進藥品的創(chuàng)新研發(fā)。另外，免疫治療研究單位是否達到招募受試者的能力，對入選患者的標準制定是否合理[31]？免疫治療設備是否達到免疫治療技術要求？研究者的道德水平?jīng)Q定他們是否會一味追求研究結果而忽視患者利益？在臨床試驗中，受試者是否能區(qū)分臨床治療還是醫(yī)學研究,是否能充分了解科學研究的性質并正確看待可能面臨的風險？由于缺乏相應免疫細胞治療標準和技術標準，完善臨床免疫試驗和治療標準、免疫細胞的制備和質量控制、有效性評價等機制迫在眉睫[32]，倫理審查委員會對免疫臨床研究的審查應包括研究者資質審查、研究方案的科學性審查、受試者的權益保護等[33]。

2 結語

醫(yī)學高新科技的探索發(fā)展是一種雙向倫理問題，醫(yī)學科技的安全保密性、醫(yī)院部署應用新技術原則、影響醫(yī)生判斷的利益沖突、應用新技術的培訓和認證等需要考慮；對于患者，面臨接受醫(yī)學新技術之前的告知、新技術應用結果的跟蹤報告、治療傷害與受益的風險、醫(yī)患之間有效溝通、患者個人和社會責任平衡等問題[34]。新技術的成本、結果、有效性和安全性在使用前后均要經(jīng)過倫理委員會的評估，并在監(jiān)督、授權和限制過程中使醫(yī)療高新科技發(fā)展與醫(yī)學倫理并重，將科學性與倫理性并行。

國內 “基因編輯嬰兒事件”在學術界造成嚴重不良影響，對胚胎基因進行修飾以天然抵抗疾病嚴重違反醫(yī)學倫理道德和科研法律法規(guī)，被編輯基因的胚胎在成長過程中面臨成長變異、疾病治療不公正等倫理風險，甚至其生命安全也會難以得到保障。醫(yī)學倫理問題從來都是醫(yī)學研究活動中的重要問題，拋開倫理的科學研究是沒有實際社會意義的，違反醫(yī)學倫理的醫(yī)學科技也不會得到社會的公認。科學化管理是避免產(chǎn)生醫(yī)學倫理問題的有效措施，要在建立健全成果共享機制的同時服從醫(yī)學研究科學化管理，并嚴格遵守倫理準則，這樣才能進一步推動醫(yī)學科學技術的進步與發(fā)展。