劉 晶，楊元元，李喜情，何金明，王喜紅，胡華*

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長沙410007)

帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病理改變以黑質(zhì)紋狀體多巴胺(Dopamin, DA)能神經(jīng)元丟失，胞質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體一路易小體為顯著特征[1]，臨床表現(xiàn)以智能減退、行為情感異常、言語錯亂等非運(yùn)動癥狀為主。其發(fā)病率隨著人口的老齡化而逐漸增加，給家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，PD患者普遍存在神經(jīng)炎癥反應(yīng)[3-4]，且眾多研究證明中醫(yī)藥對神經(jīng)炎癥反應(yīng)有一定的抑制作用，因此加強(qiáng)探究中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制相關(guān)性對PD神經(jīng)炎癥的治療及改善PD患者的預(yù)后意義重大。

1 神經(jīng)炎癥與PD

目前，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)進(jìn)而減緩PD進(jìn)程已成為研究熱點。神經(jīng)炎癥是指通過小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎癥細(xì)胞因子的高水平表達(dá)及活性氧族的釋放，進(jìn)而引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，繼而加重多巴胺神經(jīng)元變性，最終導(dǎo)致DA神經(jīng)元進(jìn)行性死亡[5]。神經(jīng)炎癥反應(yīng)具有隱匿性和持續(xù)性，由于大腦內(nèi)缺乏疼痛纖維，臨床癥狀多不明顯。小膠質(zhì)細(xì)胞的增生激活、星形膠質(zhì)細(xì)胞激活、血腦屏障破壞及外周T淋巴細(xì)胞浸潤是PD神經(jīng)炎癥的主要特點[6]。在這些中樞及外周免疫機(jī)制的相互作用下，產(chǎn)生并釋放大量促炎因子，炎癥信號級聯(lián)通路被不斷放大并持續(xù)存在[7-8]，最終導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性死亡。

2 神經(jīng)炎癥影響PD進(jìn)程的發(fā)生機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是一個免疫豁免器官，因為在腦內(nèi)缺乏經(jīng)典的表達(dá),主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)的抗原呈遞細(xì)胞，既沒有淋巴管存在，同時又有血腦屏障阻礙外周免疫細(xì)胞進(jìn)入。但越來越多的研究表明神經(jīng)性炎癥反應(yīng)參與了PD血腦屏障的破壞及DA神經(jīng)元變性損傷的病理變化過程。目前對于PD神經(jīng)性炎癥的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，但概括起來主要有下述幾種觀點。

2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞激活

1988年，Mc geer[9]在尸檢PD患者的黑質(zhì)標(biāo)本中首次發(fā)現(xiàn)了大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，證明PD過程中確實存在神經(jīng)炎癥。此后學(xué)者開始大量研究以小膠質(zhì)細(xì)胞激活為特征的神經(jīng)炎癥在PD中的作用[10]。小膠質(zhì)細(xì)胞分M1、M2型，其中M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生并釋放多種促炎因子，譬如腫瘤壞死因子-α、白介素6(IL-6)以及化學(xué)趨化因子配體等[11]，進(jìn)而促進(jìn)清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病原體如α-突觸核蛋白等。α-突觸核蛋白與M1型炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，因其復(fù)合體可以與CD36、CD11b、TLR2、TLR4等相互作用，引起M1型炎癥反應(yīng)[12]。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)可發(fā)生變化，通過產(chǎn)生氧自由基、活性氧、氮化物、前列腺素或細(xì)胞因子等一系列產(chǎn)物引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)[13]，繼而導(dǎo)致黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路變性、神經(jīng)元死亡。

2.2 星型膠質(zhì)細(xì)胞的增生與激活

星形膠質(zhì)細(xì)胞在保持神經(jīng)元生存的穩(wěn)態(tài)機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。在PD發(fā)生過程中，因DA釋放減少，造成相應(yīng)神經(jīng)元接受的刺激減少，同時星形膠質(zhì)細(xì)胞受到的刺激也顯著減少，使得星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)營養(yǎng)功能下降，繼而引發(fā)炎癥反應(yīng)[14]，使DA能神經(jīng)元變性加劇。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α等炎癥因子可能通過激活經(jīng)典核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)途徑進(jìn)一步引起腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，加重PD患者DA神經(jīng)元變形壞死[15]。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生與激活也是PD黑質(zhì)中的一個特征性病理損害。

2.3 免疫反應(yīng)異常

日益增多的證據(jù)表明在PD血腦屏障的破壞及DA神經(jīng)元損傷的病理變化過程中存在免疫反應(yīng)異常。最新研究顯示，在PD動物模型及PD患者尸檢標(biāo)本的黑質(zhì)及紋狀體內(nèi)有細(xì)胞免疫浸潤并伴隨著CD25、TNF-α受體表達(dá)上調(diào)和IFN-γ受體表達(dá)的下調(diào)，證明在PD患者腦內(nèi)確實存在著T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答[16]。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)在PD患者外周血中自然殺傷細(xì)胞(Nature Killer Cell, NK)的比例明顯增高，并且其增高水平與病情嚴(yán)重程度及病程密切相關(guān)[17]。但浸潤性T細(xì)胞亞群在PD神經(jīng)炎癥中的具體作用及機(jī)制還需要進(jìn)一步深入研究。

3 毒損腦絡(luò)病機(jī)理論與PD神經(jīng)炎癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)

3.1 毒的含義

《靈樞·營衛(wèi)生會》指出：“老者之氣血虛，其肌肉枯，氣道澀，五臟之氣相搏，其營氣衰少，而衛(wèi)氣內(nèi)伐?！逼涓淳褪翘禎狃鲅炔±懋a(chǎn)物凝聚于脈道，使得脈道滯澀，進(jìn)而阻礙榮養(yǎng)之氣充盈腦竅。臟腑功能衰敗、陰陽失和、氣血津液運(yùn)行受阻、痰濁瘀血內(nèi)生是毒邪產(chǎn)生的關(guān)鍵病理基礎(chǔ)，而腦為清竅，邪不可受。毒邪易襲經(jīng)絡(luò)又損氣血，毒損腦絡(luò)，髓之氣血充養(yǎng)不足，髓不榮腦，腦主神機(jī)之功能失常，而發(fā)為顫證。PD過程中腦內(nèi)存在高表達(dá)、高分泌及高蓄積的促炎因子及炎癥介質(zhì)，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β、IFN-γ、COX-2等都可以稱為“毒”。當(dāng)年齡以及其他致病因素同時作用時，被激活的神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，進(jìn)而使DA能神經(jīng)元變性、壞死，導(dǎo)致PD的發(fā)生。

3.2 毒損腦絡(luò)與PD神經(jīng)炎癥

毒既可為因又可為果，毒損腦絡(luò)是PD神經(jīng)炎癥反應(yīng)的病理基礎(chǔ)，并貫穿PD神經(jīng)炎癥反應(yīng)的始終，而毒損腦絡(luò)的病理基礎(chǔ)則是腦內(nèi)高表達(dá)的促炎因子及炎癥介質(zhì)所引起的腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。從神經(jīng)炎癥的病理產(chǎn)物是促炎因子、炎癥介質(zhì)來看，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“毒邪”“痰濁瘀血”等范疇。大腦是炎癥介導(dǎo)物的靶器官之一，炎癥因子是引起腦內(nèi)炎癥的原因，又是炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的標(biāo)志性病理產(chǎn)物[18]，炎癥因子即是毒。毒損腦絡(luò)亦指PD時體內(nèi)興奮性氨基酸生成增多，氧化應(yīng)激及活性氧自由基和活性氮自由基增加，加速黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路功能破壞，促進(jìn)PD的進(jìn)展，從而更能驗證“毒損腦絡(luò)”理論與“腎虛髓衰、腦絡(luò)瘀阻”本質(zhì)上是一致的。絡(luò)脈應(yīng)包括氣絡(luò)和血絡(luò)，氣絡(luò)與血絡(luò)相伴而行，血絡(luò)大致相當(dāng)于西醫(yī)微循環(huán)系統(tǒng)[19-20]。換言之，“毒損腦絡(luò)”既指血絡(luò)的瘀阻，又指氣絡(luò)功能虛損，從而論證“毒損腦絡(luò)”是帕金森病的中醫(yī)病機(jī)。

4 解毒通絡(luò)、補(bǔ)脾益腎、調(diào)暢神機(jī)是抑制PD神經(jīng)炎癥發(fā)病機(jī)制的有效途徑

根據(jù)毒邪易流竄形體、善行數(shù)變、易依附他邪的致病特點，治療當(dāng)以解毒通絡(luò)、補(bǔ)脾益腎、調(diào)暢神機(jī)為法，乃可標(biāo)本兼治，促進(jìn)PD患者的康復(fù)。補(bǔ)脾益腎以充養(yǎng)氣血使機(jī)體正氣得以恢復(fù)，幫助清除炎癥因子、炎癥介質(zhì)賴以產(chǎn)生和發(fā)展的痰濁瘀血等病理產(chǎn)物，進(jìn)而控制毒邪產(chǎn)生的內(nèi)環(huán)境，達(dá)到“正氣存內(nèi)，邪不可干”。通過解毒可抑制神經(jīng)炎癥因子的致病作用，使痰、濁、瘀等毒易于分解，難以膠著致病；解毒通絡(luò)可減少腦內(nèi)α-突觸核蛋白沉積及細(xì)胞因子的釋放，氣血運(yùn)行通暢，進(jìn)而氣、脈之道通利，使毒邪之出路暢通，使腦絡(luò)之氣血充盈，進(jìn)而榮養(yǎng)腦髓[21]。調(diào)暢神機(jī)使得神志清明，神氣充足，思維動作敏捷；若失于調(diào)暢則神機(jī)失用，反而加重PD疾病進(jìn)展[22]。

5 思路

中醫(yī)治療帕金森病應(yīng)從本虛標(biāo)實著手治療，培補(bǔ)肝腎、滋陰養(yǎng)血、健脾益氣、調(diào)理氣血陰陽以固本，化痰祛瘀、活血通絡(luò)、熄風(fēng)解痙以治標(biāo)，通過檢索PD相關(guān)中醫(yī)藥文獻(xiàn)，不難發(fā)現(xiàn)益氣、活血、補(bǔ)腎藥使用頻率較高[23]。中藥治療PD具有多靶點、多途徑、多層次的藥理優(yōu)勢，加之其毒副反應(yīng)小和適用人群廣，能夠?qū)ι窠?jīng)炎癥致病因子的多個靶點產(chǎn)生協(xié)同作用[24-25]，從宏觀整體治療PD神經(jīng)炎癥方面具有獨(dú)特優(yōu)勢?，F(xiàn)代藥理研究表明，人參皂苷Rgl[26]可通過類雌激素樣和類糖皮質(zhì)激素樣特性，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)；天麻的有效成分及其制劑[27]可通過影響興奮性毒性、膠質(zhì)細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡等因素起到DA能神經(jīng)保護(hù)作用；姜黃素[28]可逆轉(zhuǎn)兒茶酚胺的羥基化衍生物及細(xì)胞內(nèi)高鐵水平造成的活性氧簇產(chǎn)生增加，從而減輕氧化應(yīng)激和高鐵水平對DA能神經(jīng)細(xì)胞造成的損傷。以上皆說明中藥可以抑制或減緩PD神經(jīng)炎癥的進(jìn)程。

6 結(jié)語

PD患者腦內(nèi)存在神經(jīng)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)可保護(hù)黑質(zhì)紋狀體，進(jìn)而避免DA能神經(jīng)元變性壞死。中醫(yī)從毒損腦絡(luò)病機(jī)立論，以解毒通絡(luò)、健脾補(bǔ)腎、調(diào)暢神機(jī)為治法，運(yùn)用中藥減緩或抑制PD神經(jīng)炎癥的發(fā)生和進(jìn)展，從而延緩黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路變性、神經(jīng)元死亡，進(jìn)而改善PD的癥狀，提高PD患者的生活質(zhì)量。雖然中醫(yī)藥治療PD的藥物研究取得了一定的進(jìn)展[29-30]，但是目前中藥調(diào)控PD神經(jīng)炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制尚不完全明確，而且大多數(shù)中藥調(diào)控PD神經(jīng)炎癥反應(yīng)的研究仍停留在PD模型的研究水平上，缺少有效的臨床療效證據(jù)。隨著今后對PD神經(jīng)炎癥機(jī)制研究的不斷深入，將為研究中藥抗神經(jīng)炎癥的機(jī)理提供有力的證據(jù)，進(jìn)而尋求有效治療PD神經(jīng)炎癥的新的中藥作用靶點。