呂亞青

(云南省曲靖市第一人民醫(yī)院藥械部，曲靖 655000)

近年來，我國疼痛癥發(fā)病率逐年攀升，癌癥從“罕見病”變?yōu)椤俺Ｒ姴　?。癌痛是癌癥最常見伴隨疾病之一，60%～90%晚期癌癥患者會出現劇烈疼痛，約30%患者臨終前嚴重疼痛沒有得到緩解[1-2]。按世界衛(wèi)生組織(WHO)三階梯治療，10%～20%患者出現難治性疼痛，其中5%～8%患者需要大劑量阿片類藥物[3]。臨床上嗎啡口服量每天超過300 mg為大劑量，超過600 mg為超大劑量。筆者報道和分析1例超大劑量嗎啡自控鎮(zhèn)痛治療情況，報道如下。

1 病例介紹

患者，女，41歲。于2010年5月確診大網膜及乙狀結腸系膜轉移性腺癌，術后給予奧沙利鉑注射液+亞葉酸鈣注射液+氟尿嘧啶注射液(FOLFOX4)、伊立替康注射液+亞葉酸鈣注射液+氟尿嘧啶注射液(FOLFIRI)和口服單藥替吉奧(S-1)治療。2014年3月出現腹脹腹痛明顯，2014年5月行腹腔熱療，治療后腹脹腹痛無明顯好轉，用芬太尼透皮貼劑疼痛控制差，經全院疑難病例討論，給予嗎啡自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)治療后疼痛控制可。2014年11月患者訴尾椎疼痛，行“電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)引導下尾神經節(jié)阻滯術”，術后疼痛緩解不明顯，請?zhí)弁纯茣\，根據疼痛程度逐漸調整嗎啡鎮(zhèn)痛泵用量(具體用量不詳)，疼痛控制良好，疼痛數值評分(numeric rating scales，NRS)為0，并固定每周星期二和星期五來院更換。2015年12月23日，患者為更換嗎啡鎮(zhèn)痛泵入院，此時每周嗎啡用量為7600 mg。2016年4月22日，患者訴全身疼痛難忍入院，疼痛科會診后加用利多卡因(2%：5 mL)25 mL鎮(zhèn)痛泵對癥治療，并逐漸調整嗎啡劑量，直至嗎啡用量為每周11 200 mg時，疼痛控制較好，NRS為2。2016年7月13日，患者訴肛門區(qū)墜脹痛入院，疼痛視覺評分(visual analogue scales，VAS)為6，調整嗎啡用量為每周12 800 mg，NRS為2后出院。2016年8月4日，患者下腹及會陰部墜脹痛入院，逐漸調整嗎啡劑量，直至用量為每周14 600 mg，NRS<3出院。2016年9月16日，患者無不適主訴入院姑息治療(至患者臨終前一直在院治療)。9月30日訴疼痛加重，VAS為7，使用嗎啡同時增加氟比洛芬注射液(5 mL：50 mg)50 mg靜脈注射鎮(zhèn)痛，疼痛減輕，NRS為3。2016年10月9日，患者訴下腹部和腹部瘢痕結節(jié)疼痛加重，VAS為6，調整嗎啡用量至每周17 000 mg，至2016年12月14前一直每日一次聯(lián)用氟比洛芬注射液50 mg鎮(zhèn)痛。2016年11月8日訴下腹部陣發(fā)性疼痛，每日爆發(fā)2或3次，VAS為5～6，調整嗎啡用量至每周19 000 mg，疼痛減輕，NRS 1。2016年12月20日訴骶尾部疼痛難忍，VAS為8，調整嗎啡用量為每周20 000 mg，并聯(lián)合利多卡因(2%：5 mL)25 mL鎮(zhèn)痛泵，疼痛控制可，NRS為2。2017年1月10日，患者訴全身疼痛難忍，VAS為7，增加氯胺酮注射劑(2 mL：0.1 g)0.5 g靜脈注射，NRS為2，自此每周用嗎啡20 000 mg和氯胺酮針0.3～0.9 g共同鎮(zhèn)痛治療。2017年1月17日，患者開始出現嗜睡、性格改變伴左側瞳孔縮小。2017年1月24日因腫瘤晚期，出現意識障礙，點頭樣呼吸，血氧飽和度下降，多器官功能衰竭，最終死亡。

2 討論

從患者整個診療過程看，其屬癌癥晚期，癌痛診斷明確，且多次出現中重度疼痛。治療中如疼痛控制不佳會影響生活質量和其他治療效果[4]。消除疼痛和其他不適癥狀比延長生存時間可能更有意義。該患者為中重度疼痛，按照三階梯鎮(zhèn)痛原則，需選強阿片類藥物進行鎮(zhèn)痛。嗎啡屬強阿片受體激動藥，在癌痛治療中無天花板效應，是癌痛治療金標準藥物之一[5]，也是靜脈PCA首選藥物。據2016年9月16日患者入院訴，長期治療中能耐受超大劑量嗎啡，除便秘外未因用藥而出現不能耐受的惡心、嘔吐、嗜睡、呼吸抑制等不良反應。阿片類藥物耐受(opioidtolerance，OT)機制可能是[6]：①阿片受體脫敏；②阿片受體下調；③阿片受體亞型共同作用；④抗阿片物質的增生。臨床表現有：鎮(zhèn)痛效果降低，持續(xù)給予該類藥物鎮(zhèn)痛效果減弱甚至消失，需增加藥物劑量才能獲得同等鎮(zhèn)痛效果，即藥物量效曲線右移；使用中的不良反應除便秘外，其他癥狀隨用藥時間延長而減弱或消失[7-8]。經臨床藥師對患者最后一次住院治療所用嗎啡會導致的不良反應進行監(jiān)護，整個住院期間，未訴惡心、嘔吐。在飲食方面：早期飲食和入院前基本相同，后期飲食下降到半流質，末期無法進食，通過全胃腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)維持；呼吸系統(tǒng)方面：治療后期一直通過鼻吸氧，末期處于昏睡狀態(tài)，無法判斷嗎啡對呼吸系統(tǒng)的影響。

從疼痛控制情況看，治療中嗎啡劑量不斷增加，患者仍多次出現爆發(fā)痛，所受疼痛強度和頻率增加，需聯(lián)用其他藥物來共同鎮(zhèn)痛。據此情況，考慮患者可能出現阿片類藥物誘導的痛覺敏化(opioidinduced hyperalgesia，OIH)現象。臨床藥師建議醫(yī)生更換PCA的鎮(zhèn)痛藥物，醫(yī)生多因素考慮，未采納建議。OIH的產生是因阿片類藥物除鎮(zhèn)痛外，可致周圍和中樞神經系統(tǒng)感受傷害性刺激，使機體對疼痛敏感性增強，影響鎮(zhèn)痛效果。臨床表現為原有疼痛癥狀加重(疼痛程度或疼痛范圍)和出現病情新進展不能解釋的疼痛癥狀[9]。防治方法有如下幾種：①輪替或停用阿片類藥物；②使用N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗藥；③使用非甾體抗炎藥；④使用α2腎上腺素受體激動藥；⑤使用抗癲藥物[10]。

從患者整個鎮(zhèn)痛治療過程看，不排除同時出現嗎啡耐受和嗎啡誘導的OIH現象。兩者區(qū)別是[11]：從表現看，OT隨阿片類藥物使用時間延長，藥物鎮(zhèn)痛效果降低，OIH是使用阿片類藥物中產生促傷害性感受，增加痛覺敏化；從藥效學看，OT的發(fā)生伴隨劑量效應曲線的右移，藥物效能降低，OIH是痛覺敏化增加，伴隨劑量效應曲線下移；從分子生物學看，兩種現象可能存在某些相互關聯(lián)的分子機制。

此患者長期應用超大劑量嗎啡PCA進行鎮(zhèn)痛，治療過程中藥物不良反應不明顯，說明超大劑量嗎啡在此病例治療中的安全性較好。患者鎮(zhèn)痛中出現OT和OIH，也提醒在強調無痛同時，需考慮如何防治和避免OIH的發(fā)生。