王小雙，黃艷芳，羅潔麗

(武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430081)

1 病例介紹

患者，女，52歲。2個(gè)月前因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂致使蛛網(wǎng)膜下腔出血，于外院行右額顳頸內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)，術(shù)中順利，后予丙戊酸鈉緩釋片[商品名：德巴金，賽諾菲(杭州)制藥，批號(hào)：150055]0.25 g，bid，po。術(shù)后出現(xiàn)惡心、嘔吐，納差，伴乏力，進(jìn)行性加重，2015年7月26日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，血常規(guī)白細(xì)胞(WBC)3.84×109·L-1，紅細(xì)胞(RBC)3.75×1012·L-1，血紅蛋白(Hb)108 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)(PLT)123×109·L-1，血肌酐進(jìn)行性升高，最高235 μmol·L-1，予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注，qd，連續(xù) 5 d，并靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療。患者住院期間出現(xiàn)低熱，體溫37.5～38.2 ℃，偶有咳嗽、咯痰，2015年8月12日，給予哌拉西林/舒巴坦治療5 d后體溫正常，停用該藥，監(jiān)測(cè)血常規(guī)三系下降，WBC最低2.8×109·L-1，RBC 2.1×1012·L-1，Hb 78 g·L-1，PLT 22×109·L-1，予重組人促紅素注射液、血小板生成素治療。2015年8月24日，患者就診我院門診，予靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，后監(jiān)測(cè)血肌酐下降至148 μmol·L-1，血小板升至81×109·L-1。以“急性腎損傷；腎前性可能性大；三系減低原因待查；感染不除外；右頸內(nèi)動(dòng)脈瘤；右額顳開顱頸內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后”收入院。

體檢：血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干、濕性啰音及胸膜摩擦音。心率80次·min-1，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛。雙下肢輕度對(duì)稱可凹性水腫?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，血常規(guī)：WBC3.00 ×109·L-1，RBC 2.43×1012·L-1，Hb 83 g·L-1，PLT 78×109·L-1。大小便常規(guī)未見明顯異常。生化指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)氨酶 20 U·L-1，白蛋白 25.7 g·L-1，血肌酐152.90 μmol·L-1，鉀 3.39 mmol·L-1； 鈉 138.00 mmol·L-1； 乳酸脫氫酶124 U·L-1。凝血酶原時(shí)間 11.80 s，部分活化凝血酶原時(shí)間(APTT)正常，D-二聚體陰性。泌尿系統(tǒng)方面：患者入院后多次查尿常規(guī)未見明顯異常；ANCA、抗GBM抗體陰性；尿培養(yǎng)陰性；血尿滲透壓正常。腹部超聲示多囊腎。考慮入量不足等腎前性因素導(dǎo)致腎損傷可能性大，予加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、靜脈補(bǔ)液后，患者血肌酐維持在140～160 μmol·L-1，尿素氮4～6 mmol·L-1，白蛋白逐漸上升至29.5 g·L-1。感染方面：患者入院后無(wú)明顯呼吸系統(tǒng)癥狀，血沉、C反應(yīng)蛋白(CRP)正常，體溫一直正常。血液系統(tǒng)方面：①造血原料示血清鐵18.30 μmol·L-1，維生素B12137.00 pmol·L-1，葉酸 4.11 nmol·L-1，鐵蛋白380.8 ng·mL-1；②Commbs試驗(yàn)陰性；③查病毒抗體：風(fēng)疹、巨細(xì)胞、EBV、HSVIgM抗體均陰性，IgG抗體陽(yáng)性；細(xì)小病毒B19 IgM抗體陰性。血CMV及EBV DNA均陰性。于2015年8月28日行骨髓穿刺，骨髓細(xì)胞涂片回報(bào)：骨髓增生明顯活躍，粒紅比例倒置、巨核細(xì)胞增多。入院即給予重組人促紅素注射液(CHO細(xì)胞) 3000 U 皮下注射，每周2次。

2015年8月28—31日，3次血常規(guī)提示W(wǎng)BC、RBC、Hb均維持在入院時(shí)較低水平。PLT進(jìn)一步減低至71×109·L-1。臨床藥師問(wèn)診得知，患者一直在自行服用外院開具丙戊酸鈉緩釋片。針對(duì)患者血常規(guī)三系減少，考慮是否與患者服用藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)有關(guān)。建議暫停丙戊酸鈉緩釋片，并密切觀察患者血常規(guī)三系是否有進(jìn)行性升高。如必須進(jìn)行抗癲治療，建議使用左乙拉西坦片0.25 g，po，bid。2015年9月1日，臨床醫(yī)生停用丙戊酸鈉緩釋片，改為左乙拉西坦片0.25 g，bid，2015年9月2日，血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.1×109·L-1，RBC 2.41×1012·L-1，PLT 81×109·L-1，Hb 82 g·L-1。至2015年9月6日PLT回升至92×109·L-1。2015年9月8日血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.5×109·L-1，RBC 2.63×1012·L-1，PLT 128×109·L-1?；颊遅BC、RBC、Hb和PLT回升，患者自訴納差明顯好轉(zhuǎn)。出院診斷“急性腎損傷；腎前性可能性大；血常規(guī)三系減低 藥物所致可能性大；右頸內(nèi)動(dòng)脈瘤；右額顳開顱頸內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后”。

2 討論

2.1丙戊酸鈉緩釋片預(yù)防癲的合理性 根據(jù)2013年《歐洲卒中組織關(guān)于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤及蛛網(wǎng)膜下腔出血的管理指南》[1]，顱內(nèi)手術(shù)增加癲風(fēng)險(xiǎn)，但是由于缺乏證據(jù)支持預(yù)防性抗癲治療，同時(shí)預(yù)防性使用抗癲藥物可能帶來(lái)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，目前不建議預(yù)防性使用抗癲藥物。臨床出現(xiàn)相關(guān)癥狀患者可使用抗癲藥物。臨床藥師認(rèn)為，患者2個(gè)月前因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂致使蛛網(wǎng)膜下腔出血，于外院行右額顳頸內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)，手術(shù)后并未出現(xiàn)癲癥狀。臨床藥師認(rèn)為服用丙戊酸鈉緩釋片0.25 g，bid，左乙拉西坦片0.25 g，bid，預(yù)防癲證據(jù)不足。

2.2患者血常規(guī)三系減低的可能原因 患者2個(gè)月前于外院行右額顳頸內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)，給予丙戊酸鈉緩釋片0.25 g，bid，po。術(shù)后出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差，伴乏力，進(jìn)行性加重。2015年7月26日血常規(guī)和血小板正常，血肌酐升高至235 μmol·L-1。患者出現(xiàn)血常規(guī)三系下降是在外院因低熱伴咳嗽、咯痰，予哌拉西林舒巴坦抗感染治療5 d(2015年8月12—17日)后，血常規(guī)三系降低可能有丙戊酸鈉緩釋片和哌拉西林舒巴坦導(dǎo)致的因素。但是患者2015年8月28日入院，給予營(yíng)養(yǎng)支持、靜脈補(bǔ)液后，患者腎功能有恢復(fù)趨勢(shì)，體溫恢復(fù)正常，但血常規(guī)指標(biāo)三系依舊未恢復(fù)，處于嚴(yán)重偏低的狀態(tài)。2015年9月1日，臨床醫(yī)生停用丙戊酸鈉緩釋片，改為左乙拉西坦片口服0.25 g，bid，血常規(guī)指標(biāo)逐漸回升，進(jìn)一步證實(shí)藥物導(dǎo)致三系減少的可能性，而丙戊酸鈉緩釋片參與因素最大。

2.3丙戊酸鈉血液系統(tǒng)不良反應(yīng)影響因素 年齡、藥物劑量、性別是影響丙戊酸鈉血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的重要因素。DUNNER等[2]在接受丙戊酸治療的≥60歲癲患者中，約53.8%至少發(fā)生過(guò)1次血小板減少癥，而<60歲患者其發(fā)生率僅為13%[2]。KO等[3]對(duì)癲患兒丙戊酸所致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并分析PLT與血藥濃度、年齡、服藥時(shí)間和多藥治療之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，PLT與丙戊酸血藥濃度、年齡呈負(fù)相關(guān)，與多藥治療呈正相關(guān)，與治療時(shí)間不相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)澳大利亞紐卡斯?fàn)柕胤结t(yī)院2004—2008年因雙相情感障礙而接受丙戊酸治療患者的血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行觀察的臨床研究[4]發(fā)現(xiàn)，女性患者血清丙戊酸水平與PLT呈負(fù)相關(guān)、與紅細(xì)胞壓積呈正相關(guān)，而男性患者不存在相關(guān)性；PLT減少風(fēng)險(xiǎn)與血清丙戊酸水平>80 μg·mL-1明顯相關(guān)，回顧分析顯示，隨著女性患者年齡的增加，PLT減少和紅細(xì)胞壓積增加。由此可見，對(duì)于血清丙戊酸濃度>80 μg·mL-1的女性患者，尤其是老年患者需密切監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

2.4丙戊酸鈉血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 丙戊酸引起血小板功能改變的機(jī)制尚不十分清楚，可能與血小板花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)抑制有關(guān)。因?yàn)榛ㄉ南┧峒?jí)聯(lián)反應(yīng)是調(diào)節(jié)血小板功能的重要因素之一，丙戊酸能夠抑制血小板環(huán)氧化酶通路和脂氧化酶通路，從而抑制血小板聚集因子血栓素A1(TXA2)的合成[5]。然而，相關(guān)研究[6]并未發(fā)現(xiàn)丙戊酸劑量或血藥濃度與血栓素合成受到抑制有關(guān)，故推測(cè)這可能是該藥的一種特異性反應(yīng)，具體機(jī)制不明，可能與丙戊酸引起血小板膜磷脂改變或抑制血小板鈣離子內(nèi)流有關(guān)。該研究還顯示，較小劑量丙戊酸即可抑制血小板花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物血栓素的合成，導(dǎo)致血小板激活和聚集減少，故當(dāng)丙戊酸與其他可以抑制血小板功能的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能會(huì)增加出血的危險(xiǎn)。

臨床藥師在該患者的治療過(guò)程中，參與對(duì)血常規(guī)三系降低可能藥物原因的分析，與醫(yī)生共同制定了治療方案，有效緩解患者癥狀，在保證臨床合理用藥中發(fā)揮了一定作用。