黃豐 潘晨 周云芳

[摘要] 目的 探討氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。 方法 選取2017年5月～2018年7月就診的UAP患者80例，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各40例。兩組均予以阿司匹林、肝素、硝酸酯類、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等常規(guī)治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服氯吡格雷75 mg/次，1次/d;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上再加阿托伐他汀鈣片20 mg/次，1次/d，口服。兩組療程均4周。觀察兩組治療前后血管內(nèi)皮受指標(biāo)[血清一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素-1（ET-1）]水平的變化，并比較其臨床效果和不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療4周后，兩組血清NO水平較前顯著上升，ET-1水平較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組上升或下降幅度較對(duì)照組更明顯（P<0.05）;同時(shí)觀察組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組（95.00% vs 80.00%）（χ2=4.11，P<0.05）。對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)3例（7.50%），觀察組5例（12.50%），癥狀相對(duì)較輕，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.14，P>0.05）。結(jié)論 氯吡格雷與阿托伐他汀聯(lián)合用于UAP患者的療效肯定，安全性較好，其作用機(jī)制可能與其升高血清NO水平、降低ET-1水平、修復(fù)受損的血管內(nèi)皮有關(guān)，具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。

[關(guān)鍵詞] 不穩(wěn)定型心絞痛;氯吡格雷;阿托伐他汀;一氧化氮;內(nèi)皮素-1

[中圖分類號(hào)] R972.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）36-0092-04

Protective effect of clopidogrel combined with atorvastatin on vascular endothelial function in patients with unstable angina pectoris

HUANG Feng? ?PANG Chen? ?ZHOU Yunfang

Department of Pharmacy， Lishui City People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui? ?323000， China

[Abstract] Objective To explore the protective effect of clopidogrel combined with atorvastatin on vascular endothelial function in patients with unstable angina pectoris （UAP）. Methods Eighty UAP patients who were treated from May 2017 to July 2018 were enrolled， and divided into the observation group and the control group， 40 cases in each group. Both groups were treated with aspirin， heparin， nitrates， β-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors as routine therapy. On this basis， patients in the control group were given clopidogrel 75 mg/time， once/d， orally; those in the observation group were additionally given atorvastatin calcium tablets 20 mg/time， once/d， orally. Both groups were treated for 4 weeks. The changes of vascular endothelium index [serum nitric oxide （NO） and endothelin-1 （ET-1）] levels before and after treatment were observed， and the clinical effects and adverse reactions were compared. Results After 4 weeks of treatment， the serum NO level of the two groups increased significantly， and the level of ET-1 decreased significantly（P<0.05 or P<0.01）， and the increase or decrease of the observation group was more obvious than the control group（P<0.05）. At the same time，the total effective rate of the observation group was better than that of the control group （95.00% vs 80.00%） （χ2=4.11， P<0.05）. There were 3 cases （7.50%） of adverse reactions in the control group and 5 cases （12.50%） in the observation group， all with mild symptoms. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（χ2=0.14， P>0.05）. Conclusion The efficacy of clopidogrel combined with atorvastatin in the treatment of UAP is clear and safe. The mechanism may be related to the increase of serum NO level， the decrease of ET-1 level， and the repair of damaged vascular endothelium to protect vascular endothelial function.

[Key words] Unstable angina pectoris; Clopidogrel; Atorvastatin; Nitric oxide; Endothelin-1

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）是臨床較常見的急危重癥，常表現(xiàn)為發(fā)作性胸骨后疼痛、胸悶等癥狀，如不及時(shí)有效治療，易發(fā)展為心律失常、心源性猝死或心肌梗死，致死率較高[1，2]。研究已證實(shí)血管內(nèi)皮受損引起的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落或破裂在UAP的發(fā)病中起重要作用[3，4]。UAP的治療目前以穩(wěn)固動(dòng)脈粥樣斑塊、抗凝、改善心肌供血供氧等治療，其中阿托伐他汀和氯吡格雷分別是穩(wěn)固動(dòng)脈粥樣斑塊和抗凝的代表性藥物，兩者聯(lián)用治療UAP的療效肯定，但是否具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道[5，6]。本研究分析了氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)UAP患者血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月～2018年7月我院心血管內(nèi)科門診或住院就診的UAP患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）其他各種心臟病或嚴(yán)重腦血管疾病者;（2）治療前1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、造影或心肌梗死病史者。采用隨機(jī)數(shù)字表將納入80例UAP患者分為兩組，各40例。兩組一般資料均衡可比（P>0.05）。見表1。

表1? ?兩組一般資料比較

1.2 治療方法

兩組均予以阿司匹林、肝素、硝酸酯類、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等常規(guī)治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服氯吡格雷（賽諾菲杭州制藥公司，規(guī)格：75 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083）75 mg/次，1次/d;觀察組再加阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408）20 mg/次，1次/d，口服。兩組療程均4周。觀察兩組治療前后血管內(nèi)皮受損指標(biāo)[血清一氧化氮（nitric oxide，NO）和內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）]水平的變化，并比較其臨床效果和不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血管內(nèi)皮受損指標(biāo)測(cè)定? 清晨抽取肘靜脈血約5 mL，2500～3000 rpm低溫離心分離出上層血清，冰存于-70℃冰箱。分別采用硝酸還原酶法與放射免疫法測(cè)定血清NO和ET-1水平。

1.3.2 臨床效果評(píng)估[10]? 顯效：心絞痛發(fā)作基本消失或發(fā)作頻率減少>80%，硝酸酯類藥使用量減少>80%，心電圖示ST段及T波基本正常;有效：心絞痛發(fā)作頻率減少>50%，硝酸酯類藥使用量減少>50%，心電圖示ST段低平，T波倒置明顯好轉(zhuǎn);無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。除無效均為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清NO和ET-1水平比較

治療前兩組血清血清NO和ET-1水平相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療4周后，兩組血清NO水平較前顯著上升，ET-1水平較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組變化幅度較對(duì)照組更顯著（P<0.05）。見表2。

表2? ?兩組治療前后血清NO和ET-1水平比較（x±s）

注：與本組治療前相比，*P<0.05，**P<0.01;與對(duì)照組治療后相比，▲P<0.05

2.2 兩組療效比較

治療4周后，觀察組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組（95.00% vs 80.00%）（χ2=4.11，P<0.05）。見表3。

表3? ?兩組治療后療效比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)3例（7.50%），其中轉(zhuǎn)氨酶升高2例和惡心各1例;觀察組5例（12.50%），其中轉(zhuǎn)氨酶升高3例和胃腸道癥狀2例，癥狀相對(duì)較輕，予以對(duì)癥治療后逐漸緩解或消失。兩組發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.14，P>0.05）。

3 討論

血管內(nèi)皮細(xì)胞是指血流和血管壁間的一層單核細(xì)胞，可分泌血管活性物質(zhì)NO和ET-1，具有抑制血栓形成，調(diào)節(jié)血管收縮及舒張等作用，起到維持血管正常功能作用。UAP的病理特征是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定發(fā)生破裂，而血管內(nèi)皮受損是引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定發(fā)生破裂的始動(dòng)因素，因此，血管內(nèi)皮受損在UAP的發(fā)病中起重要作用[11-13]。正常情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO和ET-1維持一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)以維持血管正常的收縮及舒張功能，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，NO和ET-1的平衡狀態(tài)被破壞，使得NO分泌量較正常人減少或ET-1分泌量較正常人增加，引起血管舒張障礙，血管收縮加劇，導(dǎo)致血小板大量聚集和血管發(fā)生痙攣形成血栓參與UAP的發(fā)病過程。血清NO和ET-1水平高低與UAP的病情的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并可評(píng)估UAP患者發(fā)生心腦血管事件的幾率[14，15]。因此，調(diào)節(jié)血清NO和ET-1水平，重新建立血清NO和ET-1的動(dòng)態(tài)平衡，從而修復(fù)受損的血管內(nèi)皮，保持血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的完整性是治療UAP的新途徑。

氯吡格雷是一種臨常用的抗血小板聚集藥，屬于選擇性的抑制二磷酸腺苷（ADP）受體，可抑制血小板聚集，將ADP釋放而導(dǎo)致血小板的活化擴(kuò)增實(shí)行阻斷，且能抑制由于其余部分的激動(dòng)劑對(duì)于血小板的誘導(dǎo)而使其聚集，改善微循環(huán)，增加冠狀血供，改善心肌缺血[16-18]。阿托伐他汀是一種臨床常用的他汀類藥，近年來研究發(fā)現(xiàn)其不僅具有良好的調(diào)節(jié)血脂作用，還能減少血管平滑肌和巨噬細(xì)胞的增殖，修復(fù)受損血管內(nèi)皮功能，增加斑塊的穩(wěn)定性作用[19-21]。氯吡格雷和阿托伐他汀兩藥的作用機(jī)制不同，聯(lián)合用于UAP患者具有協(xié)同增效作用，且不增加藥物的不良反應(yīng)[22-24]。李雪玲等[22]研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀鈣聯(lián)合氯吡格雷治療UAP不僅能降低血脂水平，而且可保護(hù)并修復(fù)受損的血管內(nèi)皮功能。本研究示治療4周后，觀察組與對(duì)照組患者血清NO水平[（52.95±7.52）ng/mL、（44.20±6.97）ng/mL]較前[（34.21±6.42）ng/mL、（33.94±5.07）ng/mL]明顯上升，ET-1水平[（36.68±8.52）pg/mL、（50.39±9.16）pg/mL]較前[（62.43±10.76）pg/mL、（61.97±11.34）pg/mL]明顯下降，且觀察組上升或下降較對(duì)照組更明顯。提示氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療UAP患者能升高血清NO水平，降低ET-1水平，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)觀察組臨床總有效率（95.00%）較對(duì)照組（80.00%）更高，兩組不良反應(yīng)較輕。提示氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療UAP的療效確切，不良反應(yīng)輕，安全性較好。我們推測(cè)氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療UAP可能通過某一機(jī)制修復(fù)受損的血管內(nèi)皮，保持血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的完整性，促進(jìn)NO的分泌釋放，抑制ET-1的分泌釋放，從而升高血清NO水平，降低血清ET-1水平，使得血清NO和ET-1比例逐漸恢復(fù)平衡，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減少血栓形成，降低心腦血管事件的發(fā)生率。

總之，氯吡格雷與阿托伐他汀聯(lián)合用于UAP的療效肯定，安全性較好，其作用機(jī)制可能與其升高血清NO水平，降低ET-1水平，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮起保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。

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（收稿日期：2019-06-17）