饒詩佳 李碧娟 李吉 謝紅付 陳明亮 趙爽 王亞玲 施為 陸前進(jìn)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院皮膚科，長沙 400；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院輸血科，長沙 40008；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科，長沙 40008

皮膚科重癥難治性疾病如中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）、藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）、副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）、尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）以及大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）等都是與細(xì)胞免疫和體液免疫紊亂相關(guān)的疾病，除皮膚結(jié)構(gòu)受到嚴(yán)重破壞之外，部分疾病還伴有發(fā)熱及全身多器官受累。傳統(tǒng)治療以大劑量糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）與免疫抑制劑為主，但部分患者對治療抵抗，且大劑量長期使用會帶來較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，老年人及伴有糖尿病、高血壓、乙肝等疾病的患者常需要權(quán)衡利弊使用。注射人免疫球蛋白（IVIg）是該類患者輔助治療的最佳選擇之一，但價格昂貴，有時療效也不盡如人意。淋巴血漿置換術(shù)（lymphoplasma exchange，LPE）是近年發(fā)展起來的一項新的輸血治療技術(shù)［1］，主要用于難治性自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）的治療，不同于普通血漿置換，該方法不僅可去除患者血漿中的病理性炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和活性成分，還可將產(chǎn)生這些病理性成分的免疫活性細(xì)胞如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等一并去除，同時補(bǔ)充正常血漿，阻斷免疫活性產(chǎn)物的持續(xù)產(chǎn)生。由于其兼顧細(xì)胞免疫和體液免疫，療效更佳，大部分患者只需治療1～2次。我們將該項技術(shù)應(yīng)用到上述重癥皮膚疾病的救治中，取得滿意效果。

臨床資料

2013年5月至2015年10月，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科治療的8例重癥免疫相關(guān)性皮膚疾病，男5例，女3例，年齡9～67歲，病程1周到1年余，其中2例為TEN，3例DIHS，1例PV，1例BP，1例PNP。入選患者合并下列情況之一：①伴有嚴(yán)重多臟器損害；②病情進(jìn)展迅速危害生命；③大劑量激素聯(lián)合IVIg和/或免疫抑制劑治療無效；④病情危重但因為經(jīng)濟(jì)條件限制不能承擔(dān)IVIg的費(fèi)用；⑤原有的基礎(chǔ)疾病如乙肝、肺結(jié)核、腎功能衰竭、糖尿病限制了大劑量激素及免疫抑制劑的使用。患者診斷、治療情況見表1。

LPE治療

輸血科醫(yī)生操作血細(xì)胞分離機(jī)，安裝白細(xì)胞管道并更換3 000 ml收集袋，待收集到淋巴細(xì)胞時進(jìn)入手動操作程序，將患者的自體血漿回輸通道鉗夾，使患者的血漿和淋巴細(xì)孢一并進(jìn)入收集袋從而去除，同時將新鮮血漿從鉗夾處注入，與患者的紅細(xì)胞混合后輸入患者體內(nèi)。整個治療過程中所置換的血漿量為1 500～2 000 ml，治療時間3～4 h，程序結(jié)束即為治療結(jié)束。治療過程中常規(guī)監(jiān)測生命體征以及心電監(jiān)護(hù)，若出現(xiàn)血壓異常等情況應(yīng)及時停止治療。LPE治療前后監(jiān)測患者的血常規(guī)、免疫活性細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白濃度、自身抗體滴度（包括抗核抗體等）等，檢測去除淋巴細(xì)胞的總數(shù)、濃度。監(jiān)測不良反應(yīng)。根據(jù)患者臨床癥狀的改善程度評價療效。

治療經(jīng)過及隨訪

2例TEN患者中，例1同時患有間質(zhì)性肺炎、腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，入院后先給予相當(dāng)于潑尼松100 mg/d抗過敏及抑制免疫治療，第3天仍有新發(fā)皮疹，疼痛加劇，增加IVIg 20 g/d，第7天時病情仍有進(jìn)展，白細(xì)胞進(jìn)行性下降，遂行LPE。首次治療次日自述疼痛緩解，滲出明顯減少，臀部、背部的剝脫面積無進(jìn)一步擴(kuò)大；第10天再行LPE，病情迅速恢復(fù)，白細(xì)胞由治療前1.4×109/L升至7.6×109/L，中性粒細(xì)胞由治療前1.1×109/L升至6.7×109/L，血清肌酐由306μmol/L降至249.8μmol/L，白蛋白由治療前25.1 g/L升至31.4 g/L，入院24 d痊愈出院。例2曾于1個月前在外院行“左腎經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)”，半個月前出現(xiàn)軀干、四肢紅斑腫脹、水皰，皰壁極易松解剝脫，伴口唇、生殖器黏膜糜爛疼痛及畏寒發(fā)熱，當(dāng)?shù)赜柘喈?dāng)于潑尼松80 mg/d治療無效。入院后予相當(dāng)于潑尼松100 mg/d抗過敏治療，皮疹進(jìn)展仍然迅速。頭面部、軀干、四肢彌漫性大片皮膚剝脫如燙傷樣，臀部有大量黃色分泌物，臭味重，血培養(yǎng)示革蘭陰性菌陽性，且患者腎結(jié)石多年，現(xiàn)腎功能不全，在入院后第3天行LPE。治療1次后病情很快控制，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞降至正常，血清肌酐由313μmol/L降至24.1μmol/L，其余指標(biāo)無明顯變化。入院14 d痊愈出院。

表1 8例重癥免疫相關(guān)性皮膚疾病患者的診斷、淋巴血漿置換術(shù)治療前后用藥情況及預(yù)后

3例DIHS患者中，例3病程1周，體溫最高39.4℃，皮損泛發(fā)全身，面部紅腫，全身大片水腫性紅斑基礎(chǔ)上密集分布麻疹樣丘疹、丘膿皰疹，部分融合成片。入院時即有急性腎功能衰竭，之后相繼出現(xiàn)心肺功能衰竭，入院當(dāng)時急行血液透析，予相當(dāng)于潑尼松80 mg/d治療，病情依然進(jìn)展迅速，次日輔以LPE治療，白細(xì)胞由16.3×109/L降至10.6×109/L，血清肌酐由988μmol/L降低至929μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶從123 U/L下降至65.4 U/L，總蛋白從治療前63.9 g/L降至53.2 g/L，白蛋白從37.8 g/L降至31.5 g/L。入院第6天出現(xiàn)血氧低，血壓280/200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），空腹血糖22 mmol/L，第7天血液透析后地塞米松加量至15 mg/d，第8天再次行LPE，次日病情明顯好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞由17.3×109/L降至9.4×109/L，中性粒細(xì)胞由10.3×109/L降至6.4×109/L，血清肌酐降至231μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶降至44.8 U/L，總蛋白降至49.5 g/L，白蛋白降至28.6 g/L。第18天痊愈出院。例4因全身皮膚紅斑丘疹伴乏力1周余前來就診。起病前服用抗癲癇藥物出現(xiàn)面部皮膚大量水腫性紅斑丘疹，伴瘙癢，后漸發(fā)展至全身。入院后于第3天和第5天行LPE，治療后除白細(xì)胞從13.9×109/L降至12.2×109/L、淋巴細(xì)胞從5.4×109/L降至4.8×109/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶從212.7 U/L降至121.9 U/L外，其余指標(biāo)大致正常，第10天痊愈出院。例5病程11 d，因“痛風(fēng)”服用“別嘌醇片”并靜脈注射“頭孢類抗生素”，用藥半天后出現(xiàn)腰背部紅斑、細(xì)小丘疹，伴明顯瘙癢，皮疹迅速發(fā)展至全身，最高體溫38.5℃。入院后第6天及第11天行LPE，各項實(shí)驗室指標(biāo)治療前后均大致正常，住院16 d痊愈出院。3例患者均未出現(xiàn)DIHS常見的2次高峰現(xiàn)象。

例6為PV合并結(jié)核患者。入院前長期服用激素，有“甲亢”史。入院后實(shí)驗室檢查示白細(xì)胞與乳酸脫氫酶升高，第6天及第11天行LPE，皮疹控制良好，治療前白細(xì)胞為20.4×109/L，治療2次后降至15.4×109/L，除中性粒細(xì)胞百分比仍高外，其余指標(biāo)正常。第2次治療后1周出現(xiàn)病情反復(fù)，在抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上激素加量至潑尼松150 mg/d并加用環(huán)孢素后病情控制，住院25 d痊愈出院。

例7為BP患者。曾經(jīng)使用大劑量激素及環(huán)孢素控制病情，自行停藥后病情暴發(fā)。入院后第4天行LPE，次日頭頸、胸部出現(xiàn)大量新發(fā)小水皰，使用激素后水皰很快消退，第7天予靜脈IVIg 20 g，約1 h后出現(xiàn)面頸部、胸前小水皰，考慮患者對于血漿制品過敏，在入院第9天和第12天再行LPE時將冰凍血漿改為生理氯化鈉溶液，最終病情控制，白細(xì)胞由治療前13.4×109/L降 至3次LPE后的8.1×109/L，中性粒細(xì)胞由11.4×109/L降至6.6×109/L，治療前后總蛋白、白蛋白均偏低，總蛋白從50.1 g/L降至36.3 g/L，白蛋白從31.3 g/L降至22.8 g/L，其余基本無異常，予以對癥支持治療，住院26 d出院。

例8為PNP患者。10余天前于外院行腹膜后腫瘤切除術(shù)，手術(shù)前后使用大劑量激素及IVIg治療，皮疹一度控制，術(shù)后10 d皮疹復(fù)發(fā)加重。入院第2天行LPE，次日皮疹明顯好轉(zhuǎn)。實(shí)驗室檢查除白蛋白（31 g/L）偏低外，其余指標(biāo)均無異常，且各項指標(biāo)治療前后無明顯差異，入院15 d痊愈出院。

上述8例患者出院時皮疹均消退，各項指標(biāo)好轉(zhuǎn)。治療前外周血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計數(shù)分別為（12.10±6.25）×109/L、（1.84±2.20）×109/L、（8.44±5.64）×109/L、（160.62±52.27）×109/L，治療后分別為（10.37±4.57）×109/L、（1.67±2.08）×109/L、（7.67±4.26）×109/L、（153.93±84.76）×109/L，治療前后差異不明顯。后續(xù)隨訪中，1例（例7）BP患者1年后死于播散性結(jié)核感染，另7例康復(fù)。

討 論

免疫相關(guān)性疾病一般都是細(xì)胞免疫和/或體液免疫紊亂所致?；罨腡、B淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子與自身抗體，造成器官組織的損傷破壞，導(dǎo)致AID的發(fā)生。多數(shù)AID患者存在誘導(dǎo)凋亡途徑異常，T、B淋巴細(xì)胞在體內(nèi)存活時間長，對機(jī)體造成持續(xù)損傷。傳統(tǒng)的AID治療方法包括激素和各種免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物等，主要抑制T、B淋巴細(xì)胞的功能和增殖，在一定程度上能控制病情的發(fā)展，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)風(fēng)險限制了激素和各種免疫抑制劑的應(yīng)用。大劑量IVIg、血漿置換法、免疫吸附治療、淋巴細(xì)胞單采術(shù)等方法治療AID也得到了一定應(yīng)用。但是免疫吸附和血漿置換法沒有去除T、B淋巴細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞，淋巴細(xì)胞單采術(shù)后新生的淋巴細(xì)胞容易再度多克隆激活，致使病情難以控制。我們采用的LPE在血漿置換法基礎(chǔ)上同時去除T、B淋巴細(xì)胞，可兼顧細(xì)胞免疫和體液免疫，兩方面治療效果相加，單次治療時間縮短60～80 min，置換量為血漿容量的60%～80%即可。IVIg價格昂貴，按400 mg·kg-1·d-1計算，一個療程平均治療費(fèi)用2～3萬。LPE治療1次總費(fèi)用不超過5 000元，一般1次即可見效，大部分患者只需治療1～2次即可達(dá)到效果，療效、費(fèi)用均優(yōu)于IVIg。

LPE本質(zhì)是離心式血漿置換，在血漿置換去除炎癥因子和致病的免疫球蛋白的基礎(chǔ)上將血液離心，血漿中各種成分因比重差異出現(xiàn)分層，再根據(jù)需要取舍。治療的關(guān)鍵在于根據(jù)患者病情做個體化調(diào)整，明確需要去除的免疫活性細(xì)胞種類，找準(zhǔn)免疫活性細(xì)胞的收集界面，選擇性去除與疾病密切相關(guān)的免疫活性細(xì)胞。由于補(bǔ)充了正常的血漿成分，治療前后免疫細(xì)胞比例基本達(dá)到動態(tài)平衡。因此，當(dāng)致病因子為T淋巴細(xì)胞時療效顯著高于單純的血漿置換。該項技術(shù)在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院已經(jīng)成功救治了許多免疫相關(guān)的致命性重癥神經(jīng)內(nèi)科及風(fēng)濕科患者［2］，在神經(jīng)內(nèi)科幾乎取代了IVIg。

我們運(yùn)用LPE治療的第1例患者（例1）為伴有嚴(yán)重內(nèi)臟疾患的老年女性TEN，大劑量使用激素并IVIg治療無效，且肺部感染及肝腎功能損害限制了免疫抑制劑的使用，與輸血科會診后采用LPE治療，病情迅速好轉(zhuǎn)，治療2次后痊愈出院。DIHS治療復(fù)雜，有報道在激素和免疫抑制劑治療抵抗的患者中應(yīng)用血漿置換治療，短時間內(nèi)即獲得較好療效［3-6］。我們使用LPE治療3例DIHS，病情快速好轉(zhuǎn)，且均未出現(xiàn)常見的2次高峰現(xiàn)象。我們治療的8例患者中，7例在治療次日病情既有明顯的好轉(zhuǎn)并伴實(shí)驗室指標(biāo)改善，經(jīng)過最多3次治療后均痊愈出院。1例PV患者第2次治療后1周皮疹出現(xiàn)反復(fù)，加大激素量并用免疫抑制劑后得到控制。1例BP患者首次治療次日發(fā)生暴發(fā)性水皰，IVIg治療后也出現(xiàn)類似的過敏反應(yīng)，考慮為對血漿成分過敏導(dǎo)致多型紅斑型反應(yīng)，之后的2次LPE治療中使用生理氯化鈉溶液取代新鮮血漿，病情逐漸控制，痊愈出院。

LPE常見的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為蕁麻疹、低血糖、低血鈣、低血壓等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)有血栓形成、出血、肺水腫及過敏性休克等［2］。

我們在常規(guī)使用大劑量激素或聯(lián)合IVIg或免疫抑制劑效果不佳的基礎(chǔ)上運(yùn)用LPE治療8例重癥免疫相關(guān)性皮膚病，均取得良好療效，提示LPE可以作為對傳統(tǒng)治療抵抗的重癥免疫相關(guān)性疾病的重要治療選擇之一。但因每個病種的例數(shù)過少，還需積累更多病例，進(jìn)一步觀察LPE治療的長期療效及復(fù)發(fā)情況，觀察不良反應(yīng)和適應(yīng)證。