張楊 宋雙生 李新平 葉永梅

（1棗陽(yáng)市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 湖北 棗陽(yáng) 441299）

（2棗陽(yáng)市第一人民醫(yī)院兒科 湖北 棗陽(yáng) 441299）

IV期宮頸癌患者無(wú)手術(shù)指征而僅能選擇化療治療，但目前臨床上包括紫杉醇聯(lián)合順鉑等在內(nèi)的一線化療方案完全緩解率低且不良反應(yīng)多，故減毒增效的治療方法對(duì)提高宮頸癌生存期極其重要[1,2]。黃芪多糖體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有顯著抑制作用[3,4]，臨床上聯(lián)合化療藥物可提高抗腫瘤療效[5]。本研究采用黃芪多糖聯(lián)合紫杉醇和順鉑（TP方案）治療IV期宮頸癌，研究其療效及可能機(jī)制。

1.對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年1月至2017年1月診治IV期宮頸癌患者為研究對(duì)象，納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)盆腹腔增強(qiáng)CT或MRI和宮頸活檢病理組織學(xué)診斷為IV期宮頸癌；（2）首次診治，既往未行手術(shù)、化療及放療等治療；（3）KPS評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；（4）排除宮頸癌復(fù)發(fā)、無(wú)法耐受化療及合并其他腫瘤患者；（5）知情本研究并簽署同意書。共納入100例IV期宮頸癌患者，根據(jù)治療方法分為單純TP方案治療組（對(duì)照組）和黃芪多糖聯(lián)合TP方案治療組（聯(lián)合組）。對(duì)照組和聯(lián)合組IV期宮頸癌患者在年齡、KPS評(píng)分和病理類型方面均具有可比性（具體見表1）。

表1 對(duì)照組和聯(lián)合組IV期宮頸癌患者一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組IV期宮頸癌患者給予TP方案化療：紫杉醇135mg·m-2，靜脈注射，d1；順鉑25mg·m-2，d1～3，每3w為1個(gè)化療周期。聯(lián)合組IV期宮頸癌患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上同時(shí)給予黃芪多糖治療，250mg黃芪多糖加入500mL生理鹽水靜滴，滴注時(shí)間＞2.5h，1次/d。對(duì)照組和聯(lián)合組IV期宮頸癌患者均給予8周期化療，同時(shí)給予護(hù)肝、護(hù)胃、止吐及升白細(xì)胞等常規(guī)支持對(duì)照治療。

1.3 研究指標(biāo)及方法

（1）療效評(píng)價(jià)：采用RECIST v1.1評(píng)估，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），有效率為=（CR+PR+SD）%；（2）不良反應(yīng)：采用WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)；（3）常規(guī)指標(biāo)：包括化療完成周期、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）使用量、重組人促紅素（rh-EPO）使用量、白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）和血紅蛋白（Hb）；（4）免疫功能：包括IL-2和T淋巴細(xì)胞，IL-2采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，T淋巴細(xì)胞包括CD3+、CD4+和CD8+，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)；（5）生活質(zhì)量：采用宮頸癌特異性生活質(zhì)量表評(píng)估，包括生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、情感狀況、功能狀況和附加關(guān)注等5個(gè)子項(xiàng)目。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Sigmaplot 12.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)照組和聯(lián)合組IV期宮頸癌患者治療前、后研究指標(biāo)對(duì)比采用t檢驗(yàn)，療效及不良反應(yīng)對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 療效及不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組IV期宮頸癌患者治療后CR0例，PR25例，SD20例，PD5例，治療有效率為90.0%；對(duì)照組IV期宮頸癌患者治療后CR0例，PR20例，SD20例，PD10例，治療有效率為80.0%，兩組患者治療有效率無(wú)明顯差異（P＞0.05）。聯(lián)合組IV期宮頸癌患者化療完成周期顯著高于對(duì)照組，rhG-CSF、rh-EPO、Ⅲ～Ⅳ級(jí)和I～Ⅳ級(jí)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和腎功能損傷率均顯著低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），具體結(jié)果見表2和表3。

表2 兩組宮頸癌患者化療完成周期、rhG-CSF和rh-EPO用量比較

表3 對(duì)照組和聯(lián)合組IV期宮頸癌患者不良反應(yīng)比較

2.2 血常規(guī)和免疫功能比較

兩組IV期宮頸癌患者化療前的WBC、RBC、Hb、IL-2、CD3+、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），聯(lián)合組IV期宮頸癌患者化療后的WBC、RBC、Hb、IL-2、CD3+、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞均顯著高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），具體結(jié)果見表4。

表4 對(duì)照組和聯(lián)合組IV期宮頸癌患者化療前、后血常規(guī)和免疫功能比較（±s）

表4 對(duì)照組和聯(lián)合組IV期宮頸癌患者化療前、后血常規(guī)和免疫功能比較（±s）

血常規(guī)和免疫功能 時(shí)間 聯(lián)合組 對(duì)照組 t P WBC（G/L） 化療前 6.5±1.3 6.4±1.1 0.415 0.679化療后 6.1±1.6 3.2±1.4 9.645 ＜0.001 RBC（T/L） 化療前 5.8±1.1 5.9±0.9 0.498 0.310化療后 4.5±1.2 3.7±0.8 3.922 ＜0.001 Hb（g/L） 化療前 136.1±7.2 136.3±7.4 0.137 0.891化療后 117.2±6.3 90.6±5.9 21.792 ＜0.001 IL-2（μg/L） 化療前 4.5±0.6 4.6±0.7 0.767 0.445化療后 5.9±1.2 4.5±0.9 6.601 ＜0.001 CD3+（%） 化療前 58.2±2.4 58.1±2.5 0.204 0.839化療后 63.1±2.6 57.5±2.1 11.848 ＜0.001 CD4+（%） 化療前 32.8±2.1 32.7±1.9 0.250 0.803化療后 34.7±2.3 31.1±1.7 8.901 ＜0.001 CD8+（%） 化療前 23.4±1.7 23.5±1.5 0.312 0.756化療后 25.3±1.9 22.8±1.2 7.866 ＜0.001

2.3 生活質(zhì)量對(duì)比

對(duì)照組和聯(lián)合組IV期宮頸癌患者化療前的生活質(zhì)量各子項(xiàng)目評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），聯(lián)合組IV期宮頸癌患者化療后的生理狀況、情感狀況和附加關(guān)注評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，社會(huì)/家庭狀況和功能狀況評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），具體結(jié)果見表5。

表5 對(duì)照組和聯(lián)合組IV期宮頸癌患者化療前、后生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s）

表5 對(duì)照組和聯(lián)合組IV期宮頸癌患者化療前、后生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s）

生活質(zhì)量子項(xiàng)目 組別 化療前 化療后 t P生理狀況 聯(lián)合組 17.1±1.8 8.5±1.1* 27.348 ＜0.001對(duì)照組 17.3±1.7 10.6±1.3 21.001 ＜0.001社會(huì)/家庭狀況 聯(lián)合組 16.5±1.8 22.6±2.7* 12.610 ＜0.001對(duì)照組 16.4±1.5 20.1±2.4 8.770 ＜0.001情感狀況 聯(lián)合組 17.5±2.6 10.2±1.1* 17.346 ＜0.001對(duì)照組 17.6±2.7 13.8±1.5 8.253 ＜0.001功能狀況 聯(lián)合組 14.6±1.5 20.7±2.7* 13.248 ＜0.001對(duì)照組 14.7±1.7 18.1±2.4 7.755 ＜0.001附加關(guān)注 聯(lián)合組 23.8±2.6 11.6±1.2* 28.580 ＜0.001對(duì)照組 23.9±2.4 13.3±1.5 25.124 ＜0.001

3.討論

腫瘤免疫治療指通過(guò)誘導(dǎo)或增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除，與傳統(tǒng)的化療藥物相比具有有效率高及不良反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)，其中最常見的為細(xì)胞免疫療法，通過(guò)激活或增強(qiáng)淋巴細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞消滅腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用[6,7]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫療法直接殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)可顯著改善腫瘤誘導(dǎo)的免疫耐受，可協(xié)同增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，越來(lái)越多的免疫增強(qiáng)藥物應(yīng)用于惡性腫瘤的輔助治療[8,9]。黃芪多糖為臨床上常見的免疫調(diào)節(jié)藥物，可顯著增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性和IL-2的產(chǎn)生，同時(shí)可促進(jìn)化療藥物處理后的小鼠骨髓造血祖細(xì)胞增殖成熟，并促進(jìn)外周血WBC和RBC回升[4,10]。王玉東等[11]使用不同濃度黃芪多糖與宮頸癌Hela細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可顯著抑制宮頸癌Hela細(xì)胞生長(zhǎng)，可能與黃芪多糖下調(diào)cyclin B和cyclin E表達(dá)和上調(diào)p21有關(guān)。韓涵等[12]研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞遷移和侵襲能力具有抑制作用。此外，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖對(duì)宮頸癌C-33A細(xì)胞和C-4l的生長(zhǎng)、遷移和侵襲均具有明顯的抑制作用[13]。目前臨床上將黃芪多糖與化療藥物聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖具有減毒增效的作用。本研究中，盡管黃芪多糖聯(lián)合TP方案治療IV期宮頸癌有效率與單純TP方案治療患者無(wú)明顯差異，但不良反應(yīng)發(fā)生率、化療耐受性及血象均顯著單純TP方案治療患者，證實(shí)黃芪多糖對(duì)TP方案治療IV期宮頸癌具有減毒增效作用。

IL-2為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，對(duì)T淋巴細(xì)胞增殖及分化具有重要作用，同時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞激活，通過(guò)JAK/STAT5通路、絲裂原活化蛋白激酶途徑和磷酸酰肌醇-3-激酶等信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮功能。目前研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可顯著提高荷瘤小鼠機(jī)體IL-2表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲[14,15]。本研究中，黃芪多糖聯(lián)合TP方案治療IV期宮頸癌患者化療后IL-2水平顯著高于單純TP方案治療IV期宮頸癌患者，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CD3+、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞單純TP方案治療IV期宮頸癌患者，表明黃芪多糖可顯著提高宮頸癌患者IL-2水平，提高免疫效應(yīng)T淋巴細(xì)胞數(shù)量而增強(qiáng)TP方案治療IV期宮頸癌療效，基于目前的研究進(jìn)展及本實(shí)驗(yàn)的證據(jù)，建議在臨床上將黃芪多糖應(yīng)用于多種腫瘤的輔助治療，但值得注意的是黃芪多糖僅用于輔助治療而不能替代化療藥物的主導(dǎo)地位。