李凱旋，劉 君，劉學(xué)軍，錢(qián) 海*

1中國(guó)藥科大學(xué)，南京211198；2上海復(fù)星星泰醫(yī)藥科技有限公司，上海200120

納米載藥系統(tǒng)因可通過(guò)修飾調(diào)節(jié)改變其在體內(nèi)的行為，成為藥物研究的熱點(diǎn)之一[1]。聚合物納米粒和脂質(zhì)體是最常用的納米載藥系統(tǒng)，脂質(zhì)載體具有良好的生物相容性和包封率[2，3]，但是由于脂質(zhì)載體儲(chǔ)存過(guò)程中容易泄漏，較差的穩(wěn)定性和復(fù)雜的滅菌工藝流程限制了其應(yīng)用[4]；聚合物載體有著合成方法多樣化、化學(xué)修飾多樣性和粒徑小及分布窄等優(yōu)點(diǎn)，但聚合物在載藥能力和生物相容性方面的不足則限制了其應(yīng)用[5]。

為克服上述兩種載體的缺點(diǎn)，近年來(lái)研究者開(kāi)發(fā)出新一代納米載藥系統(tǒng)，即脂質(zhì)聚合物雜交納米粒（Lipid polymerhybrid nanoparticles，LPHNPs）。LPHNPs是 由 可 生 物 降 解 的聚合物與仿生性的脂質(zhì)雜交而成的、具有殼核結(jié)構(gòu)的納米粒，該載體兼有脂質(zhì)和聚合物兩者的優(yōu)點(diǎn)，且可以同時(shí)避免脂質(zhì)和聚合物兩者上述提及的缺點(diǎn)[6，7]，因此，LPHNPs很快成為一種備受關(guān)注的藥物傳遞系統(tǒng)?，F(xiàn)主要對(duì)LPHNPs的基本特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)、合成方法及應(yīng)用作一綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 LPHNPs的基本特點(diǎn)

與其它納米粒相比，LPHNPs具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。諸如合成材料多樣性、良好的生物相容性、載藥量大、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等。合成材料多樣性：LPHNPs可由不同種類(lèi)聚合物及脂質(zhì)組成；為避免被巨噬細(xì)胞吞噬，增加循環(huán)的平均滯留時(shí)間，其表面可修飾聚乙二醇（PEG）；為提高LPHNPs穩(wěn)定性，其表面可修飾各種表面活性劑；為提高LPHNPs靶向性，其表面可修飾不同癌細(xì)胞靶向受體[8，9]。良好的生物相容性：LPHNPs通常由可生物降解的聚合物材料和具有仿生性的脂質(zhì)材料組成[10]。載藥量大：納米粒的聚合物層和脂質(zhì)層可分別荷載疏水性藥物和親水性藥物，還可包封診療顯影劑及基因藥物。結(jié)構(gòu)穩(wěn)定：聚合物具有一定機(jī)械強(qiáng)度；外層的脂質(zhì)起到分子?xùn)艡诘淖饔?，可以減小藥物的泄漏、減緩聚合物的降解，以保證藥物的持續(xù)釋放；殼核之間的靜電作用等都對(duì)LPHNPs起到一定的穩(wěn)定作用[11]。

2 LPHNPs的結(jié)構(gòu)

根據(jù)脂質(zhì)和聚合物的分布排列可將LPHNPs分為兩種類(lèi)型（見(jiàn)圖1）[9]。

圖1 LPHNPs結(jié)構(gòu)類(lèi)型示意圖

2.1 整體的脂質(zhì)聚合物雜交納米粒（Type-I monolithic matrix LPHNPs）

藥物與聚合物的復(fù)合物通過(guò)離子或其它方式的相互作用，在脂質(zhì)中均勻分布[12]。Shuhendler AJ等[13]將癌癥化療藥物多柔比星（Doxorubicin，DOX）和蒽環(huán)類(lèi)藥物絲裂霉素C（Mitomycin C，MMC）通過(guò)乳化-溶劑蒸發(fā)法制備整體的脂質(zhì)聚合物雜交納米粒，所得的納米粒粒徑在130~150 nm，DOX的包封率接近90%，MMC包封率在70%左右，以大鼠乳腺癌為模型的研究結(jié)果顯示，該納米?？山档托呐K毒性，增強(qiáng)治療效果。

2.2 核-殼結(jié)構(gòu)脂質(zhì)聚合物雜交納米粒（Type-Ⅱcoreshell LPHNPs）

根據(jù)納米結(jié)構(gòu)的不同，該類(lèi)型又分為幾種亞型（見(jiàn)圖1）。

2.2.1 聚合物核-脂質(zhì)殼雜交納米粒 （Polymer core-lipid shell hybrid nanoparticles） 由一層或多層脂質(zhì)外殼包裹含抗癌藥的聚合物內(nèi)核組成，核-殼之間的空間通常被水或含水緩沖液占據(jù)，使用陽(yáng)離子或兩性離子磷脂構(gòu)建脂質(zhì)外殼所帶的靜電與帶相反電荷聚合物的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞攝取及提高納米粒的穩(wěn)定性[14]。Zhang L等[15]設(shè)計(jì)了以多烯紫杉醇為模型藥物的核-殼結(jié)構(gòu)脂質(zhì)聚合物雜交納米粒，由三個(gè)功能組件構(gòu)成：①由可生物降解的疏水性聚合物包封藥物構(gòu)成的納米粒內(nèi)核，主要控制藥物的釋放；②由單層脂質(zhì)膜構(gòu)成外殼，減少藥物從內(nèi)核中滲漏以及水滲入內(nèi)核中，從而可提高藥物包封率及控制釋藥速率；③在外殼上修飾PEG，降低巨噬細(xì)胞的識(shí)別和攝取，延長(zhǎng)在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，也可修飾靶向配體提高該納米粒的靶向性。Bose RJC等[16]制備以聚乳酸為內(nèi)核、陽(yáng)離子脂質(zhì)為外殼的納米粒，所得殼核結(jié)構(gòu)納米粒粒徑分布窄，粒子表面帶正電荷（電動(dòng)電勢(shì)為52~60 mV），顯示出較強(qiáng)的DNA結(jié)合能力。

2.2.2 脂質(zhì)聚合物雜交納米膠囊 （Lipid polymer hybrid nanocapsules，LPHNCs） 納米粒的核為陽(yáng)離子脂質(zhì)包裹的藥物水溶液，中間層由多聚體組成，PEG修飾的脂質(zhì)在外層，這種遞藥系統(tǒng)使得多聚體系更加穩(wěn)定，可同時(shí)封裝兩種藥物。Shi J等[17]采用雙乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)開(kāi)發(fā)遞送siRNA的LPHNCs，平均粒徑為（225±8）nm，電動(dòng)電勢(shì)為-10 mV，研究發(fā)現(xiàn)，該納米?？蓽p小巨噬細(xì)胞的吞噬作用，在體內(nèi)不易引起免疫反應(yīng)；對(duì)包封三種不同的siRNA進(jìn)行體外藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)，12~15 h釋放載藥量50%且釋放曲線(xiàn)相似，表明“三明治”結(jié)構(gòu)的納米粒很穩(wěn)定，可實(shí)現(xiàn)siRNA的緩釋給藥。以裸鼠為模型的研究結(jié)果表明，GL3siRNA的LPHNPs可有效抑制熒光素酶的表達(dá)。

2.2.3 細(xì)胞膜功能化納米粒（Cell membrane functionalized nanoparticles，CMFNPs） 因細(xì)胞膜具有較好的生物相容性及仿生性，由細(xì)胞膜包裹的聚合物納米粒的載藥系統(tǒng)已被開(kāi)發(fā)，用于研究的細(xì)胞有：紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞、癌細(xì)胞和細(xì)菌等，在這些細(xì)胞的細(xì)胞膜中，紅細(xì)胞膜是該類(lèi)型納米粒的主要來(lái)源[18]。Hu CM等[19]制備紅細(xì)胞膜包裹含藥聚合物的CMFNPs，通過(guò)檢測(cè)注入小鼠體內(nèi)熒光標(biāo)記的納米粒，發(fā)現(xiàn)其具有超長(zhǎng)的半衰期，在體內(nèi)保留長(zhǎng)達(dá)72 h仍具有完整的納米結(jié)構(gòu)；但因?yàn)椴煌偷募t細(xì)胞表面的抗原不同，在輸血時(shí)交叉配血時(shí)會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。Hu CM等[20]還制備了血小板膜包裹聚乳酸納米粒，平均粒徑為115 nm，有與血小板膜相同的表面電荷，比未包裹血小板膜的納米粒更穩(wěn)定，以冠狀動(dòng)脈狹窄大鼠為模型的研究結(jié)果表明：當(dāng)由血小板膜包裹納米顆粒遞送藥物時(shí)，多西他賽和萬(wàn)古霉素均增強(qiáng)了治療效果。

2.2.4 聚合物脂質(zhì)納米粒（Polymer-caged liposomes） 在脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米?；蚣{米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的外層包裹著一層或多層多聚體，以提供更穩(wěn)定的載藥系統(tǒng)[21]。Beloqui A等[22]采用葡聚糖魚(yú)精蛋白包裹脂質(zhì)納米載體遞送難溶性藥物甲磺酸沙奎那韋，以腸上皮細(xì)胞模型和粘液模型，評(píng)價(jià)藥物的滲透性，腸上皮細(xì)胞模型中甲磺酸沙奎那韋在聚合物包裹脂質(zhì)納米載體的滲透性為脂質(zhì)納米載體的9倍；粘液模型中聚合物包裹脂質(zhì)納米載體越接近中性滲透性越高。

3 LPHNPs的制備方法

3.1 分步法

脂質(zhì)囊泡和聚合物納米顆粒被組合成單一的泡狀結(jié)構(gòu),用預(yù)制的聚合物納米粒溶液與干脂膜進(jìn)行水合或與預(yù)先制備好的脂質(zhì)囊泡在脂質(zhì)材料相變溫度以上進(jìn)行攪拌融合，脂質(zhì)囊泡在聚合物納米顆粒表面通過(guò)靜電相互作用形成脂質(zhì)層[23]。為得到粒徑分布均勻的納米粒，需要再用高壓均質(zhì)機(jī)或擠出儀進(jìn)行處理。擠出技術(shù)是將納米粒反復(fù)通過(guò)網(wǎng)孔狀膜，以獲得較小粒徑且均勻分布的納米粒。Ruttala HB等[24]將納米?；鞈乙悍磸?fù)通過(guò)聚碳酸酯膜（孔徑為200μm），最終所得到的納米粒粒徑在250 nm，且粒度分布均勻。De Miguel I等[25]采用由多糖麥芽糖糊精和1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿組成的聚合物內(nèi)核，在高于脂質(zhì)凝膠轉(zhuǎn)變溫度下與脂質(zhì)囊泡混合，再通過(guò)均質(zhì)化處理，得到單分散的均勻納米粒，其粒度范圍接近60 nm。分步法可以更好地控制LPHNPs中脂質(zhì)和聚合物的比例，納米粒的性質(zhì)也能得到有效的控制；但分步法在制備LPHNPs較為繁瑣，需要分別準(zhǔn)備聚合物納米粒和脂質(zhì)囊泡，并需要較長(zhǎng)的孵化時(shí)間[8]，最終還需均質(zhì)化處理。

3.2 一步法

3.2.1 乳化－溶劑蒸發(fā)法（Emulsification-solventevaporation，ESE） ESE法分為單步乳化法和雙重乳化法，具體方法的選擇要根據(jù)包封藥物的理化特性而定：藥物可溶于與水不混溶的有機(jī)溶劑時(shí)則選擇單步乳化法；當(dāng)藥物不溶于任何有機(jī)溶劑時(shí)則選擇雙重乳化法。在單步乳化法中，將含有藥物和聚合物的油相加入到含有脂質(zhì)的水相中，連續(xù)攪拌，形成O/W乳狀液，溶劑蒸發(fā)后，聚合物和脂質(zhì)自組裝成LPHNPs；但是該方法得到的LPHNPs粒徑較納米沉淀法大[26]。對(duì)水溶性藥物開(kāi)發(fā)出雙重乳化法，該方法將藥物水溶液逐滴加入到溶解的聚合物和脂質(zhì)的油相中，在攪拌或超聲處理下形成W/O型初乳，再加入到PEG化脂質(zhì)水溶液中，形成W/O/W型復(fù)乳，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到脂質(zhì)聚合物雜交納米膠囊[11]。Bose RJ等[27]采用雙重乳化法并考察了陽(yáng)離子脂質(zhì)濃度對(duì)LPHNPs性質(zhì)的影響，結(jié)果表明，隨著脂質(zhì)濃度的增加，LPHNPs的粒徑隨之減小、表面電荷隨之增大；通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估，用LPHNPs/DNA復(fù)合物處理的HEK293細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率，不同脂質(zhì)濃度的LPHNPs/DNA復(fù)合物均表現(xiàn)出強(qiáng)轉(zhuǎn)染效率，表明該納米粒適合遞送基因藥物。

3.2.2 納米沉淀法 納米沉淀法是將聚合物和要包封的物質(zhì)分散在能與水互溶的有機(jī)相中，逐滴加入到含有脂質(zhì)或被PEG修飾脂質(zhì)的水相中，為使脂質(zhì)均勻分散，水相通常需要加熱至（65~70）℃，并不斷攪拌，聚合物在水相中沉淀成納米粒，由于疏水作用，脂質(zhì)在聚合物納米粒周?chē)越M裝（脂質(zhì)的疏水尾部附著于聚合物核心，而親水頭部伸出至外部水相），形成穩(wěn)定的LPHNPs[28]。Pramual S等[29]采用納米沉淀法分別以卵磷脂和二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇2000（DSPE-PEG 2000）為脂質(zhì)外殼，聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）或聚羥基丁酸戊酯（PHBV）為聚合物內(nèi)核，制備成兩種LPHNPs，光敏劑pTHPP包裹于聚合物核中，與游離的光敏劑相比，該納米粒提高了單線(xiàn)態(tài)氧的產(chǎn)生以及在人甲狀腺癌細(xì)胞株FTC-133細(xì)胞的攝取率，以PLGA聚合物包封的光敏劑較快發(fā)揮治療作用，可用于局部治療；以PHBV聚合物包封的光敏劑延遲光誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，可能更適合腫瘤的治療。納米沉淀法較ESE法所得到的納米粒粒徑小，但包封率相對(duì)較低，特別是當(dāng)包封水溶性藥物時(shí)。

3.2.3 非傳統(tǒng)的制備方法 傳統(tǒng)的制備方法得到的LPHNPs穩(wěn)定性較好、可同時(shí)包封多種藥物，還可修飾不同靶向配體，提高載體的靶向性[11]。但是傳統(tǒng)的制備方法由實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到大生產(chǎn)時(shí)會(huì)產(chǎn)生工藝變異，如移液或渦流混合過(guò)程，這可能影響LPHNPs的質(zhì)量和體內(nèi)性能[30]，因此可控、可重復(fù)的工業(yè)化生產(chǎn)方法制約了LPHNPs的臨床應(yīng)用。近年來(lái)，基于微流體平臺(tái)的快速混合方法在制備LPHNPs方面提供了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。Zhang L等[31]開(kāi)發(fā)了一種兩級(jí)微流體芯片技術(shù)，合成粒徑相同的單層和雙層的殼核結(jié)構(gòu)LPHNPs，結(jié)果表明，單層LPHNPs具有更有效的細(xì)胞攝取率和抗癌療效。Feng Q等[32]采用高通量?jī)杉?jí)微流體芯片技術(shù)，制備了粒徑可控的LPHNPs，粒徑的調(diào)節(jié)主要通過(guò)控制兩級(jí)微流體芯片內(nèi)的流速。微流體技術(shù)是功能性納米粒合成的新興方法，由于制備材料在微通道中充分混合和精確控制條件下，復(fù)雜結(jié)構(gòu)的納米顆?？梢砸砸徊椒绞竭B續(xù)生成，納米粒的粒徑、結(jié)構(gòu)、組成和機(jī)械性能都得到嚴(yán)格的控制，從而增強(qiáng)癌癥的治療效果以及改善癌癥的診斷[33]。因此，微流體技術(shù)有望成為L(zhǎng)PHNPs工業(yè)化的制備方法。

4 LPHNPs的應(yīng)用

4.1 多種給藥途徑

注射給藥，尤其是靜脈注射，可在體循環(huán)中實(shí)現(xiàn)100%的生物利用度，從而導(dǎo)致藥物快速發(fā)揮作用[9]；但游離抗癌藥物經(jīng)靜脈給藥后，因組織選擇性差，易產(chǎn)生較大的毒副作用。Zhang LJ等[34]制備包封DOX的雙親型LPHNPs，其表面修飾含二硫鍵的化合物，可實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的控釋給藥，體外實(shí)驗(yàn)表明，DOX/LPHNPs對(duì)腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，通過(guò)對(duì)肝癌小鼠尾靜脈注射游離的DOX和DOX/LPHNPs，結(jié)果表明，該納米粒有較強(qiáng)抗癌效果，通過(guò)對(duì)各組織器官中DOX的含量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)注射游離的DOX主要積累在心臟和腎臟，而注射DOX/LPHNPs，DOX主要分布在肝臟和脾臟。

藥物口服后需經(jīng)過(guò)酸水解、酶降解、粘液和黏膜屏障等才能進(jìn)入體循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致藥物的生物利用度較低。此外，藥物的理化性質(zhì)，如水溶性差和滲透性低也導(dǎo)致口服吸收效率低。通過(guò)對(duì)LPHNPs的合理設(shè)計(jì)，可以調(diào)節(jié)藥物釋放特性、提高藥物的包封率，使藥物免受胃腸道環(huán)境的影響[35]。Ren T等[36]采用雙重乳化法制備包封卡巴他賽（Cabazitaxel，CTX）的LPHNPs并通過(guò)修飾用于口服給藥，可克服胃腸道屏障，改善CTX的生物利用度。該納米粒由聚ε-己內(nèi)酯和中鏈甘油三酯混合物為內(nèi)核包封CTX，外殼為聚合物環(huán)氧乙烷（PEO），并以泊洛沙姆188修飾，以改善腸粘液滲透性，提高上皮細(xì)胞攝取率。CTX/LPHNPs口服生物利用度是CTX溶液口服生物利用度的7.3倍，該納米粒表現(xiàn)出良好的腫瘤抑制效果，并減少了CTX引起的全身毒性。

LPHNPs系統(tǒng)也被證明能夠通過(guò)皮膚、鼻及眼部屏障遞送藥物。Wang J等[37]制備以殼聚糖為聚合物內(nèi)核的LPHNPs，比較研究游離的它與利多卡因（Lidocaine，LA）、利多卡因脂質(zhì)體（LA-LPs）的體外透皮實(shí)驗(yàn)，以及對(duì)動(dòng)物模型的局部麻醉效果，結(jié)果表明，LA-LPHNPs具有較好的體外皮膚滲透能力和體內(nèi)局部麻醉作用。Fan Y等[38]制備含有抗原F1-V的LPHNPs，用于針對(duì)肺炎疫苗的鼻內(nèi)接種，發(fā)現(xiàn)與等劑量的藥物組合物的游離溶液治療相比，該納米粒經(jīng)鼻上皮細(xì)胞可引發(fā)更強(qiáng)的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。Carbone C等[39]制備用于眼部給藥的LPHNCs，以褪黑素為模型藥物，評(píng)價(jià)不同陽(yáng)離子涂層對(duì)LPHNCs性能的影響，研究發(fā)現(xiàn)，二甲基雙十八烷基溴化銨涂層增強(qiáng)了LPHNCs的穩(wěn)定性，且可實(shí)現(xiàn)LPHNCs的控釋給藥。

4.2 聯(lián)合治療

多藥耐藥性是許多癌癥治療的主要特征，是導(dǎo)致化療失敗的主要原因[40]。為克服多藥耐藥性，可向腫瘤部位同時(shí)遞送抗癌藥物與P-糖蛋白（P-gp）抑制劑，增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，逆轉(zhuǎn)其多藥耐藥性。Zhang J等[41]制備了同時(shí)包封紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和 漢 防 己 甲 素（Tetrandrine，TET）的LPHNPs，并以iRGD肽（環(huán)狀多肽，其序列為CRGDKGPDC，即半胱氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-賴(lài)氨酸-甘氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸）修飾，TET可與P-gp結(jié)合增加細(xì)胞內(nèi)PTX的積累，通過(guò)細(xì)胞試驗(yàn)比較PTX+TET、PTX+TET/LPHNPs、PTX+TET/（iRGD）LPHNPs對(duì)A2780細(xì)胞的毒性，發(fā)現(xiàn)PTX+TET/（iRGD）LPHNPs納米粒對(duì)A2780細(xì)胞具有較高的細(xì)胞毒性。與單藥治療相比，同時(shí)應(yīng)用具有協(xié)同作用的抗癌藥，可取得良好地治療效果。Shuhendler AJ等[13]將癌癥化療藥物DOX和MMC同時(shí)包封于LPHNPs，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該納米?？梢种菩∈笕橄侔┘?xì)胞生長(zhǎng)，與游離DOX+MMC相比，該納米?？捎行б?guī)避耐藥性。已有研究證實(shí)，F(xiàn)OLFIRINOX（為5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑和亞葉酸的組合物）治療胰腺癌的療效優(yōu)于單用的吉西他濱，但是有較大毒副作用，限制了臨床應(yīng)用。Li F等[42]將FOLFIRINOX包封于被iRGD修飾的LPHNPs，與游離FOLFIRINOX治療相比，該載藥納米粒有更高的抗腫瘤效果和較小的副作用。

4.3 診斷成像劑

根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的資料，早期癌癥患者治療的存活率遠(yuǎn)高于晚期或轉(zhuǎn)移期的癌癥患者，這表明診斷在癌癥治療中的重要性。但是傳統(tǒng)的熒光素和成像劑存在選擇性和靈敏度低、循環(huán)時(shí)間短以及有毒性等弊端[43]。近年來(lái)，已有利用LPHNPs的穩(wěn)定性和生物相容性作為診斷成像劑載體應(yīng)用于核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）和計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computedtomography，CT）的報(bào)道。Aryal S等[44]采用一步法開(kāi)發(fā)出應(yīng)用于MRI的LPHNPs，其內(nèi)核為疏水聚合物包裹超小超順磁性氧化鐵，PEG化的外殼上修飾Gd3+離子；該納米粒在生理?xiàng)l件下表現(xiàn)出高穩(wěn)定性和單分散性，且比傳統(tǒng)基于Gd的造影劑高4倍的縱向弛豫，在以黑色素瘤小鼠為模型的體內(nèi)研究結(jié)果表明，24 h后納米粒積累在腫瘤組織中的量約為注射劑量的2%，并且仍然有接近注射劑量1%的LPHNPs在血液中循環(huán)，LPHNPs的表面修飾增強(qiáng)了納米粒的滲透和保留效應(yīng)，使其在惡性腫塊中有更多和更長(zhǎng)時(shí)間的累積。Dong YM等[45]制備了包封超小超順磁性氧化鐵和PTX的LPHNPs，用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的MRI及治療，體內(nèi)外結(jié)果均表明，該納米粒是靶向診斷及治療的有效方法。

4.4 基因治療

基因治療對(duì)于遺傳性疾病和癌癥具有很大的應(yīng)用前景，基因藥物可通過(guò)病毒載體傳遞，但該方法存在攜帶核酸能力有限、半衰期短、易產(chǎn)生炎癥反應(yīng)等缺點(diǎn)，限制了病毒性載體的應(yīng)用[46]。基因藥物也可通過(guò)非病毒載體傳遞，如陽(yáng)離子脂質(zhì)、陽(yáng)離子聚合物，雖然已被證實(shí)在體外和體內(nèi)模型中是有效的，但它們的臨床潛力由于其不穩(wěn)定性和全身給藥毒性而受到極大限制[22]。為了克服這些問(wèn)題，LPHNPs系統(tǒng)被開(kāi)發(fā)用于遞送基因藥物，因?yàn)樗鼈兙哂休^高的穩(wěn)定性和良好的生物相容性。Hasan W等[47]采用中性PLGA包封siRNA組成PLGA/siRNA顆粒，然后在該顆粒表面包裹帶正電的脂質(zhì)層，形成易內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞的LPHNPs，體外結(jié)果表明，該納米粒可敲除與前列腺癌相關(guān)的基因。Zhu X等[48]開(kāi)發(fā)了siRNA長(zhǎng)循環(huán)納米粒遞送系統(tǒng)LPHNCs，納米囊中siRNA與陽(yáng)離子脂質(zhì)形成粒徑為26 nm左右的納米復(fù)合物，該LPHNCs在血清中穩(wěn)定性較好，24 h幾乎無(wú)siRNA降解，與其對(duì)應(yīng)的脂質(zhì)體中的siRNA降解約70%，LPHNCs轉(zhuǎn)染被熒光素酶標(biāo)記的HeLa細(xì)胞后，熒光素酶基因沉默效率為95%。

5 總 結(jié)

與脂質(zhì)納米粒及聚合物納米粒相比，LPHNPs藥物遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)相對(duì)較晚，用于構(gòu)建LPHNPs的材料通常來(lái)自上述納米粒的GRAS（Generally recognized as safe）材料庫(kù)，因此，這些材料的理化特性、降解途徑和毒性等均己清晰。LPHNPs兼有脂質(zhì)和聚合物兩者的優(yōu)點(diǎn)，且可以同時(shí)避免脂質(zhì)和聚合物兩者的缺點(diǎn)，這也是其在藥物遞送、成像、基因治療等領(lǐng)域被廣泛研究與應(yīng)用的緣由。但是在LPHNPs藥物遞送系統(tǒng)由實(shí)驗(yàn)室向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化過(guò)程中仍存在許多障礙：LPHNPs在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄機(jī)制，以及LPHNPs與生物體相互作用影響因素的研究均不夠深入；大多數(shù)LPHNPs是在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中小規(guī)模制備的，由工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)相同性能的納米粒的方法還需深入研究。