陳 昶 徐夢(mèng)云 石 平

很早就有研究顯示部分藥物可能引起牙周組織的特定變化，同時(shí)會(huì)影響牙周病的臨床表現(xiàn)或病程進(jìn)展。鑒于目前許多藥物的廣泛使用，這些效應(yīng)可能對(duì)特定個(gè)體中牙周病的發(fā)生和發(fā)展具有非常重要的影響，對(duì)牙周病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也具有重要的意義。這種情況在老年慢性病人群中尤其明顯，這些患者長期廣泛使用各種藥物，存在多重用藥現(xiàn)象（通常指經(jīng)常服用5 種或更多種不同藥物的人）。有流行病學(xué)調(diào)查顯示超過30%的老年人存在多重用藥現(xiàn)象，其比例仍在逐漸升高[1]。

我們目前對(duì)一些藥物的牙周并發(fā)癥了解比較清楚，這些藥物可能對(duì)牙周組織產(chǎn)生許多影響，包括牙齦增生、牙齦出血、炎癥和加快牙周病進(jìn)展等，但是藥物治療與牙周并發(fā)癥不能單純看成是確定的因果關(guān)系，這也導(dǎo)致我們往往嚴(yán)重低估了影響牙周組織的藥物不良反應(yīng)[2]。本文將對(duì)部分常用藥物的牙周并發(fā)癥進(jìn)行總結(jié)綜述。

一、牙齦增生

牙齦增生是一種常見藥物牙周并發(fā)癥，這種牙齦增生特稱為藥物性牙齦增生。藥物性牙齦增生主要由抗驚厥藥苯妥英鈉、免疫抑制劑環(huán)孢素和治療高血壓的鈣通道阻滯劑引起。這些藥物誘導(dǎo)的藥物性牙齦增生的臨床表現(xiàn)類似，都表現(xiàn)為齦乳頭的纖維性增生。增生以頰側(cè)前牙間隙明顯，但是肉眼看苯妥英相關(guān)的藥物性牙齦增生的纖維有時(shí)可能比鈣通道阻滯劑和環(huán)孢素相關(guān)的藥物性牙齦增生纖維更多。一般來說，藥物性牙齦增生在藥物開始使用后幾周內(nèi)發(fā)生，可能與藥物劑量存在部分相關(guān)[3]。此外，藥物性牙齦增生通常還與牙菌斑的積累增加有關(guān)。牙菌斑積累可能是一個(gè)重要的因素，但也可能是繼發(fā)于牙齦解剖結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致的結(jié)果，亦或是一個(gè)惡性循環(huán)的過程。個(gè)體間藥物性牙齦增生的程度差異很大，輕者幾乎不受影響，重者增生的齦乳頭幾乎完全覆蓋受影響的牙齒的冠狀面，這證明個(gè)體間藥物性牙齦增生的敏感度受基因差異影響[4]。

1.以硝苯地平、地爾硫卓等為代表的鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑是當(dāng)今使用最廣泛的處方藥物之一，可分為二氫吡啶類（如硝苯地平、氨氯地平和非洛地平等）和非二氫吡啶類，后者由苯烷基胺（維拉帕米等）和苯并噻嗪（地爾硫卓等）組成。二氫吡啶類藥通過舒張血管平滑肌而起到降壓作用，是迄今為止最常用的鈣通道阻滯劑。非二氫吡啶類藥物也可用于高血壓的治療，并有抗心絞痛和抗心律失常的效果。美國65 歲以上人群的17.3%長期服用鈣通道阻滯劑[4]，但是筆者未能檢索到我國可靠的鈣通道阻滯劑使用情況，僅有研究顯示在一些醫(yī)院內(nèi)科住院患者口服抗高血壓藥物中鈣通道阻滯劑使用率最高[6]。

據(jù)報(bào)道，所有鈣通道阻滯劑都可導(dǎo)致藥物性牙齦增生[7]。不同的研究顯示藥物性牙齦增生的患病率有很大差異，從5%到80%不等[8，9]。這個(gè)差異可能是由研究設(shè)計(jì)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)際用藥種類和劑量的不同或者是上文提到的個(gè)體差異導(dǎo)致的。一般認(rèn)為硝苯地平更易導(dǎo)致藥物性牙齦增生，且硝苯地平敏感型患者更容易由硝苯地平誘發(fā)牙齦增生[10]，但是Ellis等人[9]的一項(xiàng)研究得到了相反的結(jié)果。這些研究結(jié)果之間差異較大，但是很多學(xué)者認(rèn)同藥物性牙齦增生存在劑量相關(guān)性。近年來鈣通道阻滯劑使用劑量增大，因此有理由認(rèn)為有越來越多的而患者出現(xiàn)了由鈣通道阻滯劑導(dǎo)致的藥物性牙齦增生。

目前沒有證據(jù)表明其他種類的抗高血壓藥物會(huì)導(dǎo)致藥物性牙齦增生，也沒有明確的研究揭示鈣通道阻滯劑引起藥物性牙齦增生的機(jī)制?，F(xiàn)有的研究顯示硝苯地平可能是通過影響牙齦上皮細(xì)胞線粒體途徑進(jìn)而抑制其凋亡，因?yàn)橛袑W(xué)者發(fā)現(xiàn)硝苯地平可以激活bcl-2 家族蛋白[11]，而bcl-2 家族蛋白是細(xì)胞凋亡途徑之一的細(xì)胞線粒體途的調(diào)控蛋白[12]。這一過程同樣受基因差異影響，因?yàn)轶w外實(shí)驗(yàn)表明硝苯地平敏感型細(xì)胞半胱天冬酶3 和半胱天冬酶9（細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白）以及細(xì)胞色素c、促凋亡因子bax 等的活性相對(duì)非敏感型降低[13]。

2.以苯妥英鈉為代表的抗癲癇藥物

抗癲癇藥物苯妥英鈉是一種用于治療癲癇的抗驚厥藥物，早在20 世紀(jì)30 年代就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其有致牙齦增生作用[14]。具世界衛(wèi)生組織調(diào)查，在我國有約900 萬癲癇患者[15]，而苯妥英鈉是癲癇大發(fā)作及部分性發(fā)作的首選藥物。據(jù)報(bào)道，服用苯妥英的患者中藥物性牙齦增生的患病率在15%至60%之間，相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括牙菌斑、牙齦炎、血清藥物濃度和年齡[16]。一般認(rèn)為其他抗驚厥沒有藥物性牙齦增生的副作用，也有零星的病例報(bào)告認(rèn)為丙戊酸鈉有致牙齦增生作用，但證據(jù)尚不充分難以確定其因果關(guān)系[17]。

目前認(rèn)為苯妥英鈉可以磷酸化細(xì)胞周期素依賴性激酶，使其下游的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白受到抑制進(jìn)而使牙齦成纖維細(xì)胞進(jìn)入增殖期[18]，引起牙齦增生。

3.以環(huán)孢素為代表的免疫抑制劑

環(huán)孢素是一種廣泛用于預(yù)防移植后排斥反應(yīng)的免疫抑制藥物，也用于其他需要免疫抑制的疾病。環(huán)孢素是器官移植術(shù)后最重要也是最常用的藥物之一，對(duì)抑制移植反應(yīng)有重要的作用。據(jù)報(bào)道使用環(huán)孢素出現(xiàn)藥物性牙齦增生的比例在40%～60%之間[8]，此外值得注意的是環(huán)孢素誘導(dǎo)的牙齦增生可以以許多不同的臨床形式出現(xiàn)。腎臟或心臟移植患者除了環(huán)孢素外，還經(jīng)常服用鈣通道阻滯劑，這就需要考慮兩者之間的相互作用了。有明確的證據(jù)表明環(huán)孢素聯(lián)合二氫吡啶類鈣通道阻滯劑如會(huì)導(dǎo)致藥物性牙齦增生的患病率和嚴(yán)重程度增加[19]，但是聯(lián)合非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑如維拉帕米則等則沒有這么明顯。目前沒有證據(jù)顯示除環(huán)孢素外的其他免疫抑制藥物有明顯的促牙齦增生作用[20]。

環(huán)孢素致牙齦增生的機(jī)制十分復(fù)雜，從Cetinkaya 等人的研究來看，在環(huán)孢素A 誘導(dǎo)藥物性牙齦增生中同源性磷酸酶-張力蛋白表達(dá)下降，增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)上升，而增殖細(xì)胞核抗原是細(xì)胞增殖標(biāo)志基因，同源性磷酸酶-張力蛋白則可能是一種參與藥物性牙齦增生的信號(hào)蛋白[21]。Smad 蛋白家族也參與環(huán)孢素致牙齦增生的過程，可能通過調(diào)控抑癌基因p27 進(jìn)而調(diào)控TGF-β 通路在環(huán)孢素誘導(dǎo)的藥物性牙齦增生中起關(guān)鍵作用，Smad3 表達(dá)上升則牙齦增生增強(qiáng)，而Smad7 高表達(dá)則抑制TGF-β 通路進(jìn)而抑制牙齦增生[22，23]。在環(huán)孢素致牙齦增生時(shí)，同樣也會(huì)出現(xiàn)如苯妥英鈉誘導(dǎo)的牙齦增生類似的細(xì)胞周期素依賴性激酶磷酸化現(xiàn)象[24]，這說明可能不同的藥物性牙齦增生在發(fā)病機(jī)制上可能有一定的共性，這可能是治療藥物性牙齦增生的關(guān)鍵點(diǎn)。

4.藥物性牙齦增生的發(fā)病機(jī)制總結(jié)

雖然有很多關(guān)于藥物性牙齦增生的研究，但是其分子機(jī)制還不明確，也沒有統(tǒng)一的假設(shè)[25]。從組織病理學(xué)來看，目前藥物性牙齦增生的發(fā)病機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：①促進(jìn)細(xì)胞增殖：環(huán)孢素等藥物可以促進(jìn)牙齦上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中ki-67 基因和增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)上升促進(jìn)細(xì)胞增殖[21]，還可以通過提高Smad3 蛋白的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞增殖[22]，同時(shí)環(huán)孢素和苯妥英鈉均可以始細(xì)胞周期素依賴性激酶磷酸化進(jìn)而促使細(xì)胞向增殖期發(fā)展[24]，而牙齦細(xì)胞對(duì)這些藥物的敏感性則受到遺傳因素的影響[4，13]。②抑制凋亡：藥物性牙齦增生的發(fā)病機(jī)制之一是細(xì)胞凋亡途徑的線粒體途徑受到抑制，硝苯地平和環(huán)孢素均可以通過這一途徑發(fā)揮作用[11，26]。③外周水腫：鈣通道阻滯劑的主要作用是引起血管擴(kuò)張，可能會(huì)導(dǎo)致外周水腫，這可能也是藥物性牙齦增生的一個(gè)原因[27]?？傮w來說對(duì)藥物性牙齦增生的發(fā)病機(jī)制目前仍是起步階段，需要更多的學(xué)者參與其中才有機(jī)會(huì)攻克這個(gè)難題。

二、牙齦出血

牙齦出血的發(fā)生是由于牙周袋軟組織壁的上皮細(xì)胞經(jīng)常發(fā)生微潰瘍。牙齦出血通常發(fā)生在機(jī)械刺激牙齦溝/牙周袋后。牙齦出血與牙齦炎癥關(guān)系密切，有研究顯示使用聯(lián)合口服避孕藥至少1 年的女性在探查時(shí)出血的發(fā)生率高于未使用聯(lián)合口服避孕藥的女性，很可能就是因?yàn)槁?lián)合口服避孕藥導(dǎo)致了牙齦炎癥進(jìn)而發(fā)生出血[28]。已知增加牙齦出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物中，常見的有雌性激素、氟酮、速尿、撲熱息痛、胺碘酮、阿莫西林、帕羅西汀和酮洛芬等多種藥物[28]。

1.口服避孕藥和激素替代療法

磁性激素的變化會(huì)影響牙齦炎的患病率和病情，但是近年來常用的口服避孕藥是組合型的（即包括合成雌激素+孕酮），與先前使用的制劑相比這些激素含量較低，牙齦出血的風(fēng)險(xiǎn)也較低[30]。實(shí)際上很少有研究明確證明口服避孕藥對(duì)牙齦組織有影響，大部分研究只是指出服用黃體酮和聯(lián)合用藥的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加[31]。最近一項(xiàng)系統(tǒng)回顧證實(shí)口服避孕藥與牙齦出血量增加之間有顯著聯(lián)系[32]，也有研究顯示接受促排卵治療的患者出現(xiàn)的牙齦出血增多[33]，同時(shí)一項(xiàng)關(guān)于牙齦炎實(shí)驗(yàn)性研究發(fā)現(xiàn)未服用或服用小劑量口服避孕藥的年輕女性在牙齦炎的發(fā)病率方面沒有差異[34]，說明口服避孕藥與藥物性牙齦增生可能存在劑量依賴關(guān)系，同時(shí)口服避孕藥也可能導(dǎo)致牙周炎從而使牙齦退縮[31]。

激素替代療法常用于絕經(jīng)后婦女，使用雌激素來預(yù)防或控制骨質(zhì)疏松和其他絕經(jīng)后癥狀。研究顯示與口服避孕藥不同，激素替代療法不增加牙齦出血的概率，反而由于其抗炎作用，激素替代療法可以改善其他藥物的牙周并發(fā)癥[35]。

2.抗血小板藥物

阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物廣泛用于有心腦血管栓塞病史的高危人群中以預(yù)防血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)《中國心血管病報(bào)告2017》顯示，中國有腦卒中患者1300 萬，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[36]，而其中大多數(shù)患者會(huì)使用這兩種藥物之一。阿司匹林和氯吡格雷都會(huì)導(dǎo)致牙齦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[37]，它們引起牙齦出血的機(jī)制暫不明確，特別是非甾體類抗炎藥阿司匹林，非甾體類抗炎藥和牙周組織之間的相互作用十分復(fù)雜，甚至是矛盾的。阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物導(dǎo)致牙齦出血可能與血小板減少有關(guān)，因?yàn)槟承┧幬铮ㄈ缢倌虻龋┏霈F(xiàn)血小板減少的少見副作用時(shí)也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的牙齦出血[38]。此外，出乎意料的是我們沒有找到明確證據(jù)表明牙齦出血與抗凝藥物有關(guān)[8]。

3.藥物性牙齦出血的發(fā)病機(jī)制總結(jié)

血小板功能紊亂是牙齦出血的可疑機(jī)制之一，5-羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀、非甾體類抗炎藥酮洛芬和阿斯匹靈等都是通過干擾血小板功能引起牙齦出血，其中5-羥色胺再攝取抑制劑通過降低血小板血清素增加異常出血的風(fēng)險(xiǎn)，而非甾體抗炎藥抑制血小板環(huán)氧化酶，從而阻斷血栓素A2 的形成[28]；此外部分藥物可以導(dǎo)致唾液腺功能障礙引起口干可能與牙齦出血有關(guān)[29]?？傮w而言藥物性牙齦出血的機(jī)制沒有被學(xué)術(shù)界重視，相關(guān)的研究也基本處于推測(cè)和現(xiàn)象報(bào)道階段。

三、牙齦炎癥

非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、吲哚美辛、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、亞唑嘌呤、支酚酸酯和抗細(xì)胞因子等藥物都具有抗炎或免疫抑制作用，而炎癥是牙周疾病常見表現(xiàn)，因此很容易理解這些藥物對(duì)牙周的影響[39]。牙齦炎癥可能是由于牙齒表面牙菌斑的增加，而其他因素如藥物、青春期、月經(jīng)周期、懷孕、糖尿病或白血病等會(huì)影響牙齦炎癥的發(fā)生，抗壞血酸缺乏或口服避孕藥也可能與牙齦炎有關(guān)[28]。

1.非甾體類抗炎藥

環(huán)氧化酶是負(fù)責(zé)合成前列腺素類炎癥介質(zhì)的限速酶，早期的非甾體抗炎藥如布洛芬、阿司匹林、萘普生和吲哚美辛等通過非選擇性抑制環(huán)氧化酶（包括COX-1、COX-2 和COX-3）起作用，胃腸道副作用較大。因此學(xué)者努力找到了一些選擇性COX-2 抑制劑，這些藥物有望避免非選擇性COX 抑制劑的常見副作用，但是在隨后的使用中發(fā)現(xiàn)選擇性COX-2抑制劑會(huì)大大提高血栓性心臟意外的風(fēng)險(xiǎn)[40]，因此目前不常使用選擇性COX-2 抑制劑。學(xué)者已經(jīng)通過觀察性研究和干預(yù)性研究廣泛的了解了非甾體類抗炎藥對(duì)牙周病表現(xiàn)和進(jìn)展的潛在影響[41]，研究發(fā)現(xiàn)部分患者在服用非甾體抗炎藥物后可以觀察到藥物引起的非特異性苔蘚樣反應(yīng)。這些研究還證明全身和局部短期應(yīng)用非甾體類抗炎藥可以減輕炎癥反應(yīng)、減少牙齦出血[41]。這一結(jié)果與前文所講的阿司匹林會(huì)導(dǎo)致牙齦出血存在沖突，可能是由于阿司匹林的抗血小板作用引起的。盡管非甾體類抗炎藥可以減輕炎癥反應(yīng)、減少牙齦出血，但是它們的副作用使它們不適合在牙周疾病中系統(tǒng)性使用[42]。

2.抗細(xì)胞因子治療

抗細(xì)胞因子療法目前廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他一些慢性炎癥性疾病的治療70。雖然以腫瘤壞死因子-α 為靶點(diǎn)的藥物最為常用（英夫利昔單抗、依那西普），但目前已有一系列針對(duì)其他細(xì)胞因子的藥物，包括白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-23 和RANKL。這些藥物通常被統(tǒng)稱為改善病情類抗風(fēng)濕病藥物。迄今為止，證明這些藥物對(duì)牙周疾病存在影響的證據(jù)較少。

腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-1 聯(lián)合治療靈長類動(dòng)物的動(dòng)物研究顯示，由結(jié)扎誘導(dǎo)建模的牙周炎減少[43]，但也有一些報(bào)道顯示這些藥物使牙周手術(shù)后傷口愈合減慢[44]。觀察研究顯示接受抗腫瘤壞死因子治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者牙牙齦出血增加，但是牙周破壞減少，對(duì)服用利妥昔單抗（一種抗B淋巴細(xì)胞藥物）的患者的進(jìn)一步觀察研究也表明其牙周疾病減少[45]。然而，所有這些證據(jù)都是小樣本研究，也幾乎沒有證據(jù)表明其他改善病情抗風(fēng)濕藥可能對(duì)牙周病有影響，因此我們需要進(jìn)一步研究幫助理解改善病情抗風(fēng)濕藥對(duì)牙周的作用。

四、總結(jié)與展望

目前由于人口老齡化各種藥物的使用越來越普遍，藥物的牙周并發(fā)癥數(shù)量可能出現(xiàn)大幅增加，醫(yī)務(wù)人員尤其是口腔醫(yī)生應(yīng)當(dāng)正視這個(gè)問題，在碰到相應(yīng)情況時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到患者的其他疾病以及用藥情況可能對(duì)口腔疾病產(chǎn)生的影響，這是牙周病患者個(gè)性化治療與用藥的一個(gè)重要方面，在今后的臨床工作需要更多的學(xué)者一起努力解決這個(gè)問題。