李 虹 綜述，李廷玉 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院兒童營養(yǎng)與健康重慶市重點實驗室 400014)

維生素A(vitamin A,VA)是人體必需的一類營養(yǎng)素，能影響正常視覺、生長發(fā)育、鐵代謝、免疫及生殖功能、參與合成糖蛋白和黏蛋白。VA的缺乏可導致兒童視力障礙、貧血、呼吸道疾病等的發(fā)生。支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是一種嚴重威脅到患兒存活率及生存質量的慢性肺部疾病。有研究表明VA可能對預防患兒發(fā)生BPD有利，但也有部分學者提出不同的觀點，現(xiàn)將目前VA在BPD預防中的研究進展綜述如下。

1 VA的概述

1.1VA的概念 VA是指具有全反式視黃醇生物活性的一組類視黃醇物質，并非一種特定成分，其包括視黃醇、視黃醛、視黃酸及酯類，視黃酸是VA在體內發(fā)生多種生理作用的重要活性形式[1-2]。

1.2VA的轉運 VA在小腸細胞吸收，經淋巴系統(tǒng)入血，轉運至肝臟酯化后儲存在星狀細胞，當周圍靶組織需要時，水解為視黃醇與在肝臟合成的視黃醇結合蛋白(retinol binding protein，RBP)結合，再與血漿中的轉甲狀腺素蛋白結合形成復合體。上述復合體與靶細胞上的RBP受體相結合，將視黃醇釋放轉變?yōu)橐朁S酸，與其細胞核膜的特異性受體視黃酸核受體(retinoic acid receptor，RAR)和類視黃醇核受體(retinoids X receptor，RXR)相結合，上調或抑制幾百種基因的表達，視黃酸作為核激素發(fā)揮作用[1]。

1.3VA的作用 VA是機體重要的微量營養(yǎng)素，其主要作用在于構成感光物質、影響上皮穩(wěn)定性及完整性、促進生長發(fā)育、維持和促進免疫功能等[1-2]。

1.4VA的流行病學 VA缺乏是兒童嚴重感染和死亡發(fā)生的最主要營養(yǎng)因素之一，世界衛(wèi)生組織報道：VA缺乏主要表現(xiàn)在影響6歲以下兒童視覺及生長發(fā)育，損害免疫功能及抗感染能力，導致各種疾病，是多個發(fā)展中國家的主要公共衛(wèi)生問題，已被列為聯(lián)合國千年發(fā)展目標重點消滅疾病之一[1]。由于早產兒通過胎盤轉運VA的能力有限，所以其出生后往往儲存較少而表現(xiàn)為普遍缺乏[3]。VA缺乏在我國仍然是一個公共衛(wèi)生問題[4]。

2 VA與早產兒支氣管肺發(fā)育

2.1早產兒相關概念 早產兒是指胎齡小于37周(<259 d)的新生兒，胎齡小于28周(<196 d)為極早早產兒或未成熟兒，胎齡28～<34周(196～<238 d)的為中期早產兒，胎齡34～<37周(238～<259 d)為晚期早產兒；低出生體質量兒指出生體質量小于2 500 g的新生兒，出生體質量小于1 500 g為極低出生體質量兒，出生體質量小于1 000 g為超低出生體質量兒。低出生體質量兒中大多是早產兒，但也有足月或過期小于胎齡兒[5]。

2.2BPD的概念 BPD的概念目前尚不統(tǒng)一，其發(fā)展演變主要過程如下：1967年NORTHWAY等[6]首次報道主要發(fā)生在早產兒，日齡超過28 d仍依賴氧療，稱為“經典型”或“老型”BPD。近年隨著圍生醫(yī)學和新生兒重癥監(jiān)護室的發(fā)展，出現(xiàn)一種“新型”BPD[7-8]，表現(xiàn)為低體質量、住院過程中逐漸出現(xiàn)氧依賴、糾正胎齡36周仍依賴氧療。有學者將BPD定義為出生后28 d及糾正胎齡36周(或出生后56 d)仍需要氧療的早產兒[9]，同時又根據(jù)患兒的用氧程度及時間分輕中重度[10]，是早產兒尤其是極低和超低出生體質量兒中常見的一種慢性肺部疾病[11]。有研究顯示，胎齡每少1周，BPD的發(fā)生率增加2～3倍[12],給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來了巨大的經濟負擔[13]。

2.3VA與肺發(fā)育的關系 VA對胎兒期肺發(fā)育的4個階段(假腺體期、成管期、成囊期、肺泡期)有重要作用，其缺乏可導致肺發(fā)育不良，并伴隨著對氧的依賴延長[14]。CHYTIL[15]通過大鼠實驗總結發(fā)現(xiàn)VA對肺的分化、成熟有影響，主要表現(xiàn)在以下兩方面:(1)VA缺乏可致氣管和支氣管鱗狀上皮化生,補充VA相關制劑可改善其形態(tài)學改變；(2)VA可影響肺基因表達,視黃基酯、RBP及視黃酸結合蛋白可聚集于肺臟，同時部分RAR的亞型在肺臟表達,前所述蛋白與視黃酸調控的基因表達有相關性，若肺部視黃基酯被明顯消耗,則細胞RBP水平將發(fā)生明顯改變,說明VA參與肺發(fā)育。ALBERTINE[16]發(fā)現(xiàn)給予長期通風早產兒羔羊BPD動物模型補充VA，可改善肺泡形成和肺泡毛細血管生長，降低肺實質彈性蛋白信使核糖核苷酸的表達和彈性纖維的積累，實現(xiàn)更好的氣體交換。CHAILLEY-HEU等[17]通過監(jiān)測VA缺乏大鼠胎肺發(fā)育的相關蛋白水平，認為VA缺乏可能是大鼠胚胎肺發(fā)育延緩的原因之一。

3 VA與早產兒BPD預防

3.1VA與早產兒BPD ARAKI等[18]對1 011例新生兒進行補充VA治療，提示可能有效降低極低出生體質量兒糾正胎齡至36周后對氧的依賴。CHABRA 等[19]總結到極低出生體質量兒VA的水平在予以肌內注射后的第1個月得到改善和維持。有學者總結到補充VA可預防極低、超低出生體質量兒的病死率和長期發(fā)病率[20-21]。MOREIRA等[22]通過回顧性分析178例超低出生體質量兒作為觀察組和對照組，早期均給予經鼻持續(xù)正壓通氣、氣管內滴入肺表面活性物質等常規(guī)處理，觀察組補充VA，結果表明觀察組的中重度BPD的發(fā)生率較對照組降低11%，由33%下降至22%。KIATCHOOSAKUN等[23]對80例極低出生體質量兒進行觀察，測量補充前后的VA水平，補充VA能夠減少此類患兒插管時間、氧療時間，并能縮短住院時間。董西慧等[24]通過對89例早產兒的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其生后1個月內血清VA水平較低，可能需要較大劑量補充外源性VA。但是LONDHE 等[25]給早產小于胎齡兒及適于胎齡兒補充相同劑量的VA，發(fā)現(xiàn)并不能降低BPD發(fā)病率及死亡的風險，但適于胎齡早產兒血中視黃醇及RBP的水平有所提高。有學者甚至認為VA缺乏對慢性肺疾病的發(fā)生及嬰兒早期死亡率無明顯影響[26-28]。

3.2VA在早產兒BPD預防中的作用 大量研究表明，肺表面活性物質、一氧化氮吸入、機械通氣及激素可作為BPD的治療手段[10,29-34]，國外臨床試驗表明，補充VA可能降低BPD發(fā)生率而逐漸運用到臨床中[23,35-37]。1999年，一項臨床研究結果顯示，予超低出生體質量兒肌內注射VA(5 000 U/次，3次/周)，至糾正胎齡36周，可降低其BPD發(fā)生率[38]。2003年，AMBALAVANAN等[39]通過將120例極低出生體質量兒隨機分為3組：標準組(5 000 U，3次/周，持續(xù)4周)、高劑量組(10 000 U，3次/周，持續(xù)4周)、每周1次給藥組(15 000 U,1次/周，持續(xù)4周)方案，結果發(fā)現(xiàn)高劑量、每周1次給藥組未減少VA的缺乏，而標準方案在一定程度上減低BPD風險，因此推薦給予早產兒標準方案為最佳選擇。2004年，美國腸道內、外營養(yǎng)指導小組推薦的營養(yǎng)指南提出，對于早產兒VA常規(guī)需求量為[700～1 500 U/(kg·d)]，若合并肺部疾病，則為[1 500～2 800 U/(kg·d)][40]。2010年，歐洲早產兒營養(yǎng)指南建議提出，出生體質量大于或等于1 000 g的新生兒VA推薦補充劑量為[1 332～3 330 U/(kg·d)]；因缺乏數(shù)據(jù)支持，對超低出生體質量兒則未給出明確建議[41]。2013年，我國營養(yǎng)學分會兒科學組推薦指出，行腸外營養(yǎng)期間新生兒VA補充劑量為[495～990 U/(kg·d)][42]。2014年，國外一項臨床隨機雙盲實驗也表明，給予出生體質量小于或等于1 500 g的早產兒肌內注射VA(5 000 U，3次/周,持續(xù)4周),可降低BPD發(fā)生率，并能減少住院及呼吸機使用時間[25]。2015年，申芳芳等[43]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療組在呼吸機使用期間，經氣管插管內給予VA[1 000 U/(kg·d),1次/天]，對早產兒BPD的發(fā)生有預防作用。2016年，國內一項臨床研究顯示，在常規(guī)治療的基礎上結合大劑量VA口服[5 000 U/(kg·d)，持續(xù)4周]，可降低BPD在極低出生體質量兒群體的發(fā)生率[44]。2018年，謝健興等[45]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德霧化聯(lián)合VA口服可降低BPD的發(fā)生率。有學者研究驗證了補充VA在BPD中的作用被支持，且無嚴重不良反應[46-47]，但納入病例較少，需要大樣本資料和分析進一步證實。但GAWRONSKI等[48]發(fā)現(xiàn)，VA雖有助于降低患兒BPD的發(fā)生，但治療效果與正常治療組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。UBEROS等[49]對極低出生體質量兒在出生后的28 d予以肌內注射VA(5 000 U，3次/周)，結果發(fā)現(xiàn)VA補充組在氧療時間或BPD的風險沒有明顯作用。因此，國內、外對VA 用于BPD臨床治療尚無統(tǒng)一的劑量使用 (或推薦) 標準。

綜上所述，VA 是一種脂溶性維生素，其對維持上皮完整，以及對呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等的正常生長和發(fā)育發(fā)揮著重要作用。隨著人們對疾病的認識，VA水平與早產兒疾病發(fā)生的相關問題越來越受到關注，以上雖有研究表明補充VA對早產兒BPD防治有益，但目前VA補充途徑、補充劑量、聯(lián)合用藥等尚缺乏大量相關循證依據(jù)，仍有待于擴大樣本量及建立數(shù)據(jù)庫做進一步研究。