李維勤,習豐產(chǎn)

0 引 言

膿毒癥(Sepsis)及膿毒癥休克已日益成為全球嚴重的問題，受到醫(yī)學界的廣泛關注。20多年來，膿毒癥的定義發(fā)生了3次變化，拯救膿毒癥運動(Surviving Sepsis Campaign，SSC)執(zhí)行委員會先后于2004、2008、2012和2016年發(fā)布了4個指南，集束化治療方案一直是實施SSC指南的核心，2018年再次對集束化治療方案進行了重大更新。本文旨在探討膿毒癥定義和指南更新對臨床診療實踐的新挑戰(zhàn)。

1 膿毒癥概念的變遷

膿毒癥原指各種化膿性或其他致病微生物，或其毒素存在于血液或組織中，過去在文獻中泛指各種病原微生物引起的感染。但隨著全身炎癥反應綜合征(systemic inflamatory response syndrome,SIRS)概念的提出，膿毒癥的概念發(fā)生了演變。

1.1SIRS概念的提出1973年Tilney[1]報告了一組主動脈瘤破裂術患者術后出現(xiàn)多系統(tǒng)器官功能衰竭(multiple system organ failure，MSOF)而死亡。首先展示了一個重要的事實：即局部的損傷，造成嚴重的生理紊亂可造成遠距離器官功能的衰竭，但局部的損傷如何導致遠距離器官功能損傷的機理并不清楚。1985年, Goris和Bone等提出了SIRS的概念，指出MSOF是由SIRS引起，并非直接由細菌及其毒素本身因素所致。與此同時，基礎研究發(fā)現(xiàn)了一組細胞因子(TNF、IL-1、IL-6等)與SIRS及膿毒癥有關。至此，炎性介質(zhì)-SIRS—膿毒癥-MSOF之間的關系日益清晰。

1.2膿毒癥概念的確定(Sepsis1.0) 1991年8月，美國危重病醫(yī)學會和美國胸科醫(yī)師學會在芝加哥聯(lián)合召開研討會，重新定義SIRS、膿毒癥及MODS[2]。SIRS診斷標準(具備以下2項或2項以上體征)：①體溫>38 ℃或<36 ℃；②心率>90次/min；③呼吸急促，頻率>20次/min，或過度通氣，PaCO2<4.3 kPa；④WBC>12 000/mm3，<4000/mm3。膿毒癥概念是指由感染引起的SIRS。膿毒癥的診斷包括：①首先必須具有感染的確實證據(jù)，臨床上存在可證實的感染灶，但血培養(yǎng)可以陽性或陰性；②其余指標則與SIRS完全一致。定義賦予膿毒癥更深層次的意義：除包含了感染及其病原微生物這一方面外，同時還包含了宿主對感染的反應。但是，有關定義當即遭到詬?。篠IRS過于敏感，且缺乏特異性，沒有感染的ICU患者中多達82.2%符合SIRS標準。

1.3膿毒癥定義的更新(Sepsis2.0) 2001年12月，在華盛頓召開了由美國危重病醫(yī)學會、歐洲加強治療醫(yī)學會等5個學術團體共同組織的“國際膿毒癥定義”的共識會議，主要達成以下共識：①會議再次確認1991膿毒癥及膿毒癥休克等定義；②盡管SIRS仍然是個有用的概念，但其1992年的診斷標準過于敏感和缺乏特異性；③1991年的相關定義不能精確地反映機體對感染反應的分層及預后，制訂出一個膿毒癥的分階段系統(tǒng)(PIRO)[3]，希望最終能夠做到如同用TNM診斷惡性腫瘤診斷一樣，清晰和準確地診斷器官功能損害。然而，由于PIRO系統(tǒng)過于復雜，在臨床沒有得到應用。在臨床研究中應用Sepsis 2.0也寥寥無幾。

1.4近年對膿毒癥定義的質(zhì)疑實際上，既往20多年臨床上一直在沿用Sepsis 1.0的定義，其在膿毒癥的診療方面發(fā)揮了重要作用；但批評之聲也不絕于耳，主要在以下幾個方面：①SIRS過于敏感，但缺乏特異性；②SIRS并不能反映疾病的嚴重程度；③SIRS可能使得臨床醫(yī)師忽視感染的診斷；④帶來過度診斷、過度醫(yī)療。2015年， Kirsi-Maija等[4]總結了澳新成年重癥患者數(shù)據(jù)庫13年的臨床資料， 總共1 171 797例患者，包括 109 663例膿毒癥，但其中 96 385 例 (87.9%) 具有SIRS陽性表現(xiàn)， 13 278 (12.1%)并無SIRS表現(xiàn)。研究結果表明，如果用“感染+SIRS”標準來診斷膿毒癥，將遺漏的12.1%的嚴重膿毒癥患者；同時研究還發(fā)現(xiàn)滿足SIRS標準(0-4)每增加1條，病死率增加13%，呈線性增加，把符合2個作為診斷SIRS的cut off 值并不合理。研究結果在既往批評意見的基礎上，又挑戰(zhàn)了Sepsis 1.0診斷標準的敏感性和有效性，從而進一步證實了將SIRS作為膿毒癥診斷標準的不合理性。因此，學者們逐漸達成共識：需要重新審視膿毒癥定義，并制定更符合病理生理和臨床的定義,為規(guī)范膿毒癥診斷、治療和研究奠定基礎[5-6]。

2 膿毒癥定義和膿毒癥集束化方案的最近更新

2.1Sepsis3.0由歐洲危重病學會發(fā)起， 19 個相關國際組織構成的特別工作組，經(jīng)過臨床大數(shù)據(jù)分析和4次會議,提出了新的膿毒癥定義及診斷標準[7]。

新的膿毒癥定義不再將SIRS作為診斷標準，而是以器官功能障礙為核心，將器官功能障礙作為標準，新的名詞和定義如下:①膿毒癥是感染引起的危及生命的器官功能障礙，器官功能障礙可由感染引起的序貫器官衰竭評分(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)急性改變≥2分來確定，即Sepsis 3.0=感染+SOFA≥2，符合這一標準臨床病死率可達10%；②疑似膿毒癥的患者床邊篩查可用快速序貫器官衰竭評分(Quick SOFA，qSOFA) 快速判斷可能危及生命的情況：意識改變;收縮壓≤100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);或呼吸頻率≥22次/min；③膿毒性休克定義為膿毒癥的更嚴重形式,具有明顯的循環(huán)和細胞代謝異常。診斷標準：膿毒癥患者在充分的液體復蘇情況下，仍存在持續(xù)的低血壓,需要采用升壓藥維持平均動脈壓 65 mmHg 以上,血乳酸在 2 mmol / L以上,符合這一標準臨床病死率超過 40%。

膿毒癥概念的更新，不僅僅在病理生理層面上對膿毒癥的理解更加深入，在學術層面上對概念進行規(guī)范統(tǒng)一。更為重要的是對臨床實踐的提出了更新的要求，即更快、更早識別膿毒癥，將對進一步提高膿毒癥的療效起到重要的作用。

2.2最新膿毒癥集束化方案的更新拯救膿毒癥運動執(zhí)行委員會先后發(fā)表了4個SSC指南， 膿毒癥集束化治療一直是實施SSC指南的核心。2004年SSC指南提出初始復蘇的6 h治療目標：①中心靜脈壓8～12 mmHg；②平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)≥65 mmHg；③尿量≥0.5 mL/(kg·h)；④中心靜脈或混合靜脈氧飽和度≥70%。 2012年SSC指南提出的初始復蘇6 h治療目標無較多變化，僅僅把混合靜脈氧飽和度降低到65%。但此版SSC指南將膿毒癥初始管理一分為二，即3 h和6 h集束化治療。 3 h之內(nèi)完成：①測乳酸；②在給予抗菌藥物前獲取血培養(yǎng)；③給予廣譜抗菌藥物；④低血壓或乳酸≥4 mmol/L者，給予30 mL/kg晶體液。6 h之內(nèi)完成：①低血壓對初始液體復蘇無反應者；②給予血管升壓藥以維持MAP≥65 mmHg；③容量復蘇后仍持續(xù)低血壓，或初始乳酸≥4 mmol/L者，測量CVP和中心靜脈氧飽和度；④如果初始血乳酸升高，則予重復測量。

2016年SSC指南本身并未對3 h、6 h集束化內(nèi)容進行詳述，僅對2012版集束化治療做了較小修改，原因是當時幾項大型的隨機對照臨床研究正在進行中。隨著相關臨床研究結果的發(fā)表，2018年初發(fā)表了SSC指南2018更新[8]，就集束化治療進行了重大更新，即將3 h、6 h合并為1 h，制定1h集束化治療：①檢測乳酸水平，如初始乳酸>2 mmol/L重復檢測；②在給予抗菌藥物前獲取血培養(yǎng)；③給予廣譜抗菌藥物；④低血壓或乳酸≥4 mmol/L,開始快速給予30 mL/kg晶體液；⑤如患者在液體復蘇時或液體復蘇后仍存在低血壓，給予血管升壓藥以維持MAP≥65 mmHg。

從膿毒癥集束化治療方案的更新過程中，我們看到對膿毒癥的早期處理要求：更早、更急，將對臨床實踐產(chǎn)生深遠的影響。

3 膿毒癥定義和指南更新對臨床實踐提出的要求

無論膿毒癥3.0概念的提出，還是集束化方案的更新，都對臨床實踐提出了新的挑戰(zhàn),即更早、更快、更急。現(xiàn)從一個臨床實例出發(fā)，結合臨床經(jīng)驗，探討膿毒癥定義和集束化方案更新對當前臨床實踐的挑戰(zhàn)。

3.1關注臨床預警癥狀更早識別可疑膿毒癥實例：54歲男性, 既往糖尿病，因胃癌行胃大部切除術(畢Ⅱ)后8 d，主訴胸悶不適，查體：血壓100/40 mmHg, 心率116次/min, 呼吸頻率28次/min, 體溫38.2 ℃，氧飽和度92% (鼻導管吸氧2 L/min)，焦慮, 輕度意識混亂，雙肺底啰音，腸鳴音減弱, 腹脹。

上述狀況，既往的處理往往是對癥處理和嚴密觀察。但是，根據(jù)膿毒癥新定義，應用床旁快速篩查工具qSOFA，患者神志、呼吸2個參數(shù)異常，疑似膿毒癥，抽查動脈血進行血氣分析，結果顯示：pH7.3、PacO230 mmHg、PaO265 mmHg，乳酸 3.5 mmol/L，白細胞21 000/mm3，提示存在低氧血癥和高乳酸血癥，膿毒癥診斷明確，轉入外科ICU治療。

本例患者膿毒癥的早期診斷證明，膿毒癥新定義和qSOFA篩查對膿毒癥的早期識別和診斷具有重要的意義。這要求醫(yī)護人員應高度重視膿毒癥的早期征象，除qSOFA的3個指標外，根據(jù)我們臨床經(jīng)驗，如果出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)，也要懷疑膿毒癥，并進入篩查流程：體溫較前顯著增高；心率較前顯著增快 ；明顯水腫或液體需求量顯著增加；血糖突然增高；四肢濕冷；皮膚出現(xiàn)花斑；尿量突然減少等。早期識別和篩查流程見圖1。然而，現(xiàn)實的挑戰(zhàn)在于，當前我國醫(yī)院內(nèi)新發(fā)膿毒癥通常發(fā)生在急診科和普通病房，而普通病房醫(yī)師對膿毒癥的認知不足，往往錯過了早期識別的機會。因此，應該加強相關科室醫(yī)務人員培訓教育，提高膿毒癥早期識別和診斷水平。

qSOFA:格拉斯哥評分13分以下；收縮壓100 mmHg以下及呼吸頻率 22 次 / min 以上

3.2優(yōu)化膿毒癥患者管理流程實現(xiàn)早期集束化方案本例患者進入ICU后立即建立中心靜脈通路和橈動脈測壓，MAP 68 mmHg，同時留取血標本送血培養(yǎng)，在1 h內(nèi)給于1000 mL醋酸林格氏液中心靜脈輸注，復查動脈血氣，pH7.4、PacO228 mmHg、PaO263 mmHg，乳酸 2.8 mmol/L；但是由于患者轉運和取藥等環(huán)節(jié)的影響，直到1.5 h后才完成美羅培南2.0靜脈滴注，2 h后患者完成了床旁胸部X線片檢查、血液生化、凝血檢查和腹部CT檢查。

事實上，在膿毒癥早期實現(xiàn)1 h的集束化治療絕非易事，往往在早期診斷、會診、轉診、取藥和給藥等環(huán)節(jié)出現(xiàn)延誤，導致1h的集束化治療方案難以完成。因此，我們應該優(yōu)化院內(nèi)和科室膿毒癥急救流程，并通過實戰(zhàn)演練才能真正實現(xiàn)膿毒癥早期最優(yōu)化的治療。

3.3多學科協(xié)作盡早實現(xiàn)感染源控制本例患者胸片檢查排除了肺部感染，腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)吻合口周圍有少量積液，B超引導下穿刺引流抽出腸液，明確吻合口瘺、腹腔感染。4 h后急診行剖腹探查，術中所見：腹腔少量淡黃色腹水，右上腹包裹性積液，內(nèi)含腸液60 mL，十二指腸殘端破口，給予修補，重新包埋。周圍放置雙套管沖洗引流，患者術后乳酸正常，恢復良好，次日轉出ICU。感染源控制往往是膿毒癥治療成敗的關鍵，應當迅速判斷感染源，并盡快處理。懷疑血管內(nèi)導管感染應考慮拔除；但多數(shù)情況下，感染源控制需要多學科協(xié)作，必要時應盡快請外科或放射介入科會診，通常選擇創(chuàng)傷最小的方法控制感染源。

3.4多次評估滴定治療膿毒癥的治療較少在初始治療后一蹴而就，往往病情反復，或持續(xù)加重，需要持續(xù)監(jiān)測動脈血壓、重復測量乳酸和評估容量，根據(jù)患者反應性滴定液體量和血管活性藥物劑量。

4 結 語

盡管當前膿毒癥領域的基礎和臨床研究進行了廣泛的治療探索，但是針對膿毒癥的特異性治療均以失敗告終。當前條件下，早期識別、早期處理和感染源控制依然是膿毒癥治療的最重要基礎。膿毒癥概念的更新、qSOFA的應用和1 h集束化治療方案的提出，均提示在膿毒癥診斷和治療方面需要比以往更早、更快,給我們當前臨床實踐提出新的挑戰(zhàn)，要求我們更加警惕預警癥狀、優(yōu)化醫(yī)院診療流程、加強培訓演練和多學科協(xié)作，實現(xiàn)膿毒癥當前最優(yōu)化的治療。