田 玲， 吳桂新， 余慧青

重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 重慶市腫瘤研究所 重慶市癌癥中心，重慶 404100

肺癌是我國發(fā)病率最高的腫瘤性疾病之一，其中，又以非小細(xì)胞肺癌較為常見[1]。肺癌的早期癥狀不典型，患者出現(xiàn)癥狀時(shí)多已處于中晚期[2]。約50%的肺癌患者在疾病發(fā)展過程中會(huì)出現(xiàn)胸腔積液。惡性胸腔積液會(huì)導(dǎo)致患者呼吸困難，生活質(zhì)量極差，且其出現(xiàn)常提示預(yù)后不良，存活期短。順鉑是一種抗腫瘤藥物，是治療非小細(xì)胞肺癌的常規(guī)藥物，對(duì)于腫瘤細(xì)胞有抑制作用[3]。臨床上廣泛采用順鉑胸腔內(nèi)灌注的方式治療惡性胸腔積液，但效果不盡人意。重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種血管內(nèi)皮抑制類生物制品，可有效抑制血管增殖[4-5]。重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院自2016年3月至2017年11月應(yīng)用順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素胸腔內(nèi)灌注治療非小細(xì)胞肺癌并發(fā)惡性胸腔積液，臨床效果良好。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理學(xué)證實(shí)為惡性胸腔積液。(2)中等量以上的胸腔積液。(3)年齡18～80歲。(4)卡氏評(píng)分>60分。(5)預(yù)計(jì)存活期≥2個(gè)月。(6)主要器官功能正常。①血紅蛋白≥90.0 g/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109個(gè)/L；粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109個(gè)/L；血小板計(jì)數(shù)≥80.0×109個(gè)/L。②總膽紅素<1.25×正常上限(upper limits of normal，ULN)；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶<2.50×ULN，谷草轉(zhuǎn)氨酶<2.50×ULN，如果肝功能異常是由肝轉(zhuǎn)移所致，則丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶<5.00×ULN，谷草轉(zhuǎn)氨酶<5.00×ULN；肌酐≤1.00×ULN，肌酐清除率>60 ml/min。(7)患者及其家屬均簽署知情同意書。(8)患者依從性好，配合隨訪。(9)距離末次手術(shù)4周以上。(10)距離末次放療或化療4周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)30 d內(nèi)應(yīng)用過其他研究藥物，或同時(shí)參加其他臨床研究。(2)6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死，或目前存在不穩(wěn)定性心絞痛、心功能不全等。(3)合并嚴(yán)重慢性阻塞性肺病和(或)呼吸衰竭，嚴(yán)重的腸粘連。(4)雙側(cè)胸腔大量積液或包裹性胸腔積液。(5)患者依從性差，或患有精神疾病。(6)已知對(duì)本研究藥物及其輔料過敏。(7)存在未控制的嚴(yán)重感染。(8)妊娠期或哺乳期女性患者，不愿采取避孕措施的育齡患者(包括男性)。(9)非惡性胸腔積液。將患者隨機(jī)分入A組與B組，每組48例。A組中，男性29例，女性19 例；年齡50～70歲，平均年齡(61.54±2.32)歲；腺癌19例，鱗癌24例，腺鱗癌5例。B組中，男性28例，女性20例；年齡50～68歲，平均年齡(59.26±2.43)歲；腺癌22例，鱗癌23例，腺鱗癌3例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者均在超聲定位下進(jìn)行穿刺引流，首日引流量≤1 000 ml，然后視患者自身情況調(diào)整引流量，充分引流，直到24 h內(nèi)引流量<100 ml[6]。A組給予順鉑胸腔內(nèi)灌注治療：順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，20 mg/支，國藥準(zhǔn)字H20040813)30～40 mg/m2，d1、d5。B組在A組基礎(chǔ)上給予重組人血管內(nèi)皮抑制素：重組人血管內(nèi)皮抑制素30 mg/次，d1、d5、d2、d6。

1.3 檢測指標(biāo) 觀察并比較兩組患者治療前后鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、糖類抗原125、癌胚抗原、血管內(nèi)皮生長因子、低氧誘導(dǎo)因子 1α的水平[7-8]，以及治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。有效率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解為惡性積液完全消失，維持4周以上；部分緩解為惡性積液減少≥50%，或積液中腫瘤標(biāo)志物水平下降≥50%，并維持4周以上；穩(wěn)定為惡性積液量減少<50%，或增多<25%；進(jìn)展為積液增多≥25%，且伴有其他進(jìn)展病灶。

有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

A組完全緩解12例、部分緩解17例、穩(wěn)定10例、進(jìn)展9例，有效率為60.4%(29/48)；B組完全緩解23例、部分緩解20例、穩(wěn)定4例、進(jìn)展1例，有效率為89.6%(43/48)。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后的血管內(nèi)皮生長因子、低氧誘導(dǎo)因子1α水平低于治療前，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后癌胚抗原、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、糖類抗原125水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。A組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、乏力、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害、心電圖改變等不良反應(yīng)63例次，不良反應(yīng)發(fā)生率為131.3%(63/48)；B組出現(xiàn)62例次，不良反應(yīng)發(fā)生率為129.2%(62/48)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者治療前后鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、糖類抗原125、癌胚抗原、血管內(nèi)皮生長因子、低氧誘導(dǎo)因子1α水平比較

注：與本組治療前比較，①P<0.05

3 討論

非小細(xì)胞肺癌患者早期癥狀不明顯，臨床診斷時(shí)常已發(fā)展至中晚期，出現(xiàn)了較多的并發(fā)癥，如大量胸腔積液[9-12]。胸腔積液的形成原因主要有兩點(diǎn)：一為腫瘤導(dǎo)致的胸膜血管或淋巴管阻塞，循環(huán)回流受阻；二為新生的腫瘤血管通透性增加。因此，殺滅腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤血管生成可有效控制胸腔積液。

順鉑是臨床上治療肺癌的常規(guī)藥物，可抑制細(xì)胞DNA復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤的作用；且其具有抗癌譜廣、對(duì)乏氧細(xì)胞有效等優(yōu)點(diǎn)。重組人血管內(nèi)皮抑制素是血管抑制類新生物制品，主要通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移以控制腫瘤血管再生，阻斷腫瘤營養(yǎng)供給，從而使腫瘤細(xì)胞得到控制。血管內(nèi)皮生長因子具有促進(jìn)血管通透、細(xì)胞外基質(zhì)變性等作用；同時(shí)，在多種腫瘤中，其均處于高表達(dá)狀態(tài)，尤其在低氧狀態(tài)下，其與對(duì)應(yīng)受體結(jié)合，使受體磷酸化，激活有絲分裂原活化蛋白激酶，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生。低氧誘導(dǎo)因子1α最早在缺氧肝癌細(xì)胞株中被發(fā)現(xiàn)。其可在特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性，參與多條信號(hào)通路，是傳輸缺氧信號(hào)的中樞；且在心血管、軟骨系統(tǒng)、神經(jīng)胚的形成中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果中，兩組患者治療后的血管內(nèi)皮生長因子、低氧誘導(dǎo)因子1α水平低于治療前，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分析原因在于，重組人血管內(nèi)皮抑制素可有效阻斷內(nèi)皮黏附分子整合蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞選擇素，干擾非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞代謝，抑制血管內(nèi)細(xì)胞遷移，抑制細(xì)胞生長，降低血管內(nèi)皮生長因子水平，降低血管通透性，控制胸腔積液，改善缺氧環(huán)境，降低低氧誘導(dǎo)因子1α水平。

綜上所述，順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素胸腔內(nèi)灌注治療非小細(xì)胞肺癌并發(fā)惡性胸腔積液的臨床效果優(yōu)于單用順鉑，能夠降低血管內(nèi)皮生長因子、低氧誘導(dǎo)因子1α的水平，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。