徐佳楠，皇甫潔，薛潔，江偉，欒春光，王德良,3*

1(新疆農(nóng)業(yè)大學 食品科學與藥學學院，新疆 烏魯木齊，830052) 2(中國食品發(fā)酵工業(yè)研究院有限公司，北京，100015) 3(科技部國家酒類品質與安全國際聯(lián)合研究中心，北京，100015)

隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，消費者對物質質量要求日漸增長，酒精飲料逐漸成為人們餐桌助興、消愁解悶的必需品。根據(jù)國家標準GB/T 17204—2008[1]，酒精飲料是指酒精體積分數(shù)在0.5%以上的飲料，包括啤酒、白酒、黃酒、葡萄酒、保健酒和果露酒6大類。其中，紅酒市場在中國正處于高速發(fā)展期，紅酒消費增長量處于世界前列。據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《2017年中國葡萄酒行業(yè)市場前景研究報告》，中國紅酒消耗量在2011～2015年期間升幅已達到54.25%，相當于增加100億瓶，預計在2022年，中國紅酒銷售規(guī)模達到2 620億元，且呈現(xiàn)出紅酒消費市場的規(guī)?；拖M群體的年輕化的特點。紅酒的品質，特別是在成分、生產(chǎn)過程、味道和舒適程度方面，因產(chǎn)品的差異而不同，但消費者對于紅酒的鐘愛卻是有增無減。

紅酒中的主要物質是水，約占70%～90%，其他物質成分有乙醇、糖、甘油、酸、單寧、酯、酚、維生素等，具有美容養(yǎng)顏、抗衰老的功效，且含有抗氧化成分(酚類化合物)，可防止動脈硬化和血小板凝結，保護并維持心腦血管系統(tǒng)的正常生理機能[2]。適量飲酒有益身體健康，但是無論哪種酒精飲料攝入過量都會造成頭暈頭痛、面紅耳赤、惡心嘔吐等癥狀。這與消費者過度飲用有關，也與酒體自身品質有關，例如，生產(chǎn)工藝控制不當，以及微生物異向發(fā)酵產(chǎn)生的香味成分之間量比不適。目前，關于酒精飲料中引發(fā)的頭痛的物質成分尚不明確，有關紅酒飲后不適感的研究也少之又少，面對消費者和市場的需求，需對其相關機制進行探究。

本文論述了國內(nèi)外已發(fā)表的紅酒對神經(jīng)功能影響的研究，特別是針對紅酒中引起頭痛等不適感的物質成分進行詳細介紹，并探討其在頭痛發(fā)病機制中的作用。以期從工藝控制角度為減弱過量飲用紅酒導致的頭痛等不適感提供新的調控途徑，為提高紅酒品質及飲用舒適度奠定基礎。

1 紅酒對神經(jīng)功能的影響研究

紅酒對神經(jīng)功能的影響有2種效應，一種是正面的保護作用，已經(jīng)在大多數(shù)文獻中得到證實。

2012年，PASINETTI[3]發(fā)現(xiàn)葡萄制品中的膳食多酚對阿爾茨海默病(alzheimer′s disease, AD)具有保護作用，某些生物活性的葡萄源多酚可通過生成β-淀粉樣多肽并組裝成具有神經(jīng)毒性的寡聚物來預防AD。研究結果顯示，膳食多酚類物質通過調節(jié)多種疾病修飾方式(依賴于β-淀粉樣多肽的機制)，為AD預防和治療提供了多酚類化合物的發(fā)展動力。在2016年，BRAIDYT等[4]綜述了紅酒中的白藜蘆醇在AD發(fā)病機制中的作用，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇除了其強大的抗氧化和抗炎作用，還有助于淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)的分解，并且有抗β-淀粉樣肽神經(jīng)毒性的作用，這是預防和減緩AD的關鍵步驟。DIAZ-CRUZ等[5]在2017年為探索紅酒對多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS)的病程影響，采用問卷調查的方式研究MS患者過去1年的自我飲酒管理，結果表明較高的紅酒攝入量與MS患者神經(jīng)功能障礙相關。同年，ESTEBAN-FERNANDEZ等人[6]研究了葡萄酒中的酚類和香氣成分對神經(jīng)炎癥的保護作用的分子機制，指出葡萄酒中的人類代謝物和芳香化合物可有效地保護神經(jīng)細胞免受亞硝化應激損傷。2018年，ROCHA-PARRA等學者[7]以人神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞為研究對象，研究了紅酒對其生物學活性的影響。并利用神經(jīng)元模型進行活性氧分析，證實了包膜紅酒粉具有活性氧化還原特性，這可能有助于解釋其抗6-羥基多巴胺引起的神經(jīng)毒性的作用。

另一種是紅酒的負面影響，主要體現(xiàn)在過量飲用后出現(xiàn)頭暈、頭痛等不適癥狀。目前就此方面的報道不多，為此著重論述一下目前已有的關于紅酒組分與頭痛等不適感之間的相關研究。

2 引起頭痛等不適感的紅酒組分

2.1 乙醇

乙醇，又稱酒精，有刺激性和麻痹神經(jīng)的作用，是頭痛的誘因[8]。人體攝入酒精后，經(jīng)血液循環(huán)，到達肝臟，大部分被分解為CO2、水和能量[9]，小部分繼續(xù)隨血液循環(huán)到達大腦。當血液中酒精濃度超過一定限度時，血流量增加和代謝速率減弱，導致乙醇在腦中不能及時代謝和排出，出現(xiàn)頭痛或頭暈癥狀。血液中的酒精也會使維生素B1含量降低，造成身體缺乏合成轉酮酶的能力，從而損傷腦細胞[10]。

酒精飲料能引起2種類型的頭痛，即“即時頭痛”(在飲酒后3 h內(nèi)發(fā)生的頭痛)和“延遲頭痛”(在血液酒精水平降低或消失后發(fā)生的頭痛)，后者曾被稱為“宿醉頭痛”。由于少量飲酒也會引發(fā)頭痛，所以酒精可能不是主要原因[11]。在一項雙盲研究[12]中發(fā)現(xiàn)300 mL紅葡萄酒會使測試者頭痛，但相同酒精含量的伏特加卻不會。PEATFIELD等[13-14]分別在2003、2008年的一項針對治療偏頭痛診所里的477名連續(xù)患者的調查中發(fā)現(xiàn)，18.4%的人對酒精存在敏感性，11.8%的人對紅酒存在敏感性，28%的人對啤酒存在敏感性。另外，2019年PRGOLIZZI等[15]發(fā)現(xiàn)飲用紅酒會引發(fā)頭痛，而其他形式的酒精飲料卻沒有，認為是紅酒中的一些微量組分在其中起到重要作用。這些均說明紅葡萄酒中除酒精以外還有其他物質會造成頭痛。

2.2 生物胺

生物胺是一類低分子量，且具有生物活性的含氮化合物的總稱。按其結構可分為3類：脂肪族(腐胺、尸胺等)；芳香族(酪胺、苯乙胺等)；雜環(huán)胺(組胺、色胺等)。葡萄酒中的生物胺可以由葡萄酒生產(chǎn)和儲存過程中的各種微生物生成。通常，如果攝取低濃度的生物胺，它們可通過胺氧化酶或綴合在人體中快速解毒,胺氧化酶催化可產(chǎn)生醛、過氧化氫和氨[16]。然而，如果攝入過量的生物胺或者正常的分解代謝途徑被抑制，則會引起惡心、頭痛等過敏性反應，嚴重的可能會危及生命[17]。生物胺的存在可通過抑制其在人體中的正常代謝來促進組胺和酪胺的有害作用[18]，其毒性水平取決于個體對化合物的耐受性、總生物胺的濃度和乙醇的消耗。組胺和酪胺的毒性取決于使用單胺氧化酶(monoanine oxidase, MAO)和二胺氧化酶(dianin oxidase, DAO)的分解代謝途徑的有效性[19]。

組胺是生物活性最高的胺類物質之一，在人體中含量低，參與關鍵功能，例如過敏反應、神經(jīng)傳遞和血管通透性[20]。組胺可使外周血管、毛細血管和動脈擴張，造成低血壓、潮紅和頭痛等癥狀，還會促進腸道平滑肌收縮，導致腹部痙攣、腹瀉和嘔吐等癥狀。它是通過DAO在體內(nèi)代謝，DAO缺乏會使其降解不徹底從而引發(fā)頭痛[21]。葡萄酒中可能存在的生物胺，如酪胺、腐胺和尸胺也可抑制組胺的新陳代謝。這些胺通過競爭胃腸道中的結合位點，或通過調節(jié)飽和單胺、二胺氧化酶的活性來干擾組胺的分解代謝[22]。

組胺不耐受被定義為體內(nèi)積累的組胺與機體降解組胺量的能力之間的不平衡。在一項對45名不耐受某些食物或葡萄酒和患有慢性頭痛患者的研究中，實施了無組胺飲食。在飲食4周時，73%患者頭痛癥狀顯著改善(P<0.01)，包括食物不耐受性、頭痛頻率降低、頭痛持續(xù)時間縮短和疼痛強度減弱等；但27%的患者沒有變化[19]。當重新引入富含組胺的食物時，原始癥狀再次出現(xiàn)。靜脈注射組胺(0.16～0.66 μg·kg-1·min-1，持續(xù)20 min)會引起頭痛患者(包括偏頭痛和緊張性頭痛)發(fā)生1～12 h(平均5 h)頭痛，但非頭痛患者不會[23]。另外有學者發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者和正常人體內(nèi)的血漿DAO水平相似[15]。綜上，組胺可能只對某些類型的頭痛患者有影響。

酪胺是一種由氨基酸衍生的酚類單胺，在體內(nèi)作為兒茶酚胺釋放劑起作用。它在某些食物中天然存在，例如葡萄酒，巧克力和陳年奶酪，并且由幾種酶代謝，特別是MAO。在患有飲食誘因的偏頭痛患者中，酪胺會影響血壓水平，導致頭痛，但在正常人群中沒有發(fā)現(xiàn)[24]。

2.3 酚類

酚類是具有與苯環(huán)連接的羥基類化合物，分為黃酮類(抗氧化劑)和非黃酮類，前者包括花青素和單寧，是葡萄酒的色澤和口感的主要貢獻物質；而非黃酮類包括白藜蘆醇和苯甲酸等酚酸類化合物[25-27]。其主要分布于葡萄的果皮和種子，具有抗氧化、抗衰老，同時還具有一些抵御肥胖、心臟病、癌癥等疾病的作用。多酚進入體內(nèi)后，少量被十二指腸直接吸收，其余部分進入大腸，由腸道菌群代謝降解成酚酸類物質，酚酸再由腸道吸收或與胃腸道表面的受體結合發(fā)揮作用。

近年來，有報道稱酚類與紅酒引起的頭痛有關[28]。酚類是酚磺基轉移酶(phnol sulfotransferase, PST)的底物，PST以PST-M(使酪胺和多巴胺等酚類單胺失活)和PST-P(降解苯酚和對甲酚)的形式存在。黃酮類化合物對PST-P結合的抑制可導致循環(huán)中游離酚的積累，從而產(chǎn)生毒性作用[29]。紅葡萄酒提取物含有大量能夠有效抑制PST的黃酮類化合物，與白葡萄酒相比，紅葡萄酒的黃酮含量是它的50倍。一項體外研究結果表明，紅葡萄酒對PST-P的抑制作用比以前認為的更明顯，即便是脫醇紅葡萄酒對PST-P的抑制也是常規(guī)紅葡萄酒的1/2 000，其抑制硫酸化的效果可達50%。紅葡萄酒對PST-P的抑制作用還可通過檢測飲用紅葡萄酒、白葡萄酒以及啤酒的被試者的尿液中的對甲酚含量來表征[30]。由此推測紅葡萄酒中的多酚是導致偏頭痛的原因。

單寧是許多食物(水果，蔬菜，咖啡，茶，核桃等)中的酚類代謝物，具有良好的生物學特性，如抗氧化、抗菌和抗病毒等[31]。主要存在于葡萄的皮和種子，白葡萄由于釀酒過程中會去皮去籽，單寧含量較少，但紅葡萄酒在釀造過程中通常會帶皮帶籽發(fā)酵，因而含有大量單寧。這種物質被人體吸收后會引起血管擴張，血壓降低。單寧一直被懷疑是導致偏頭痛的引發(fā)因素，但是，已經(jīng)在與頭痛無關的其他飲料(例如紅茶)中鑒定出單寧，且不是單寧含量越高的紅葡萄酒更容易誘發(fā)頭痛，所以單寧是否影響頭痛和具體機制還需進一步研究。

2.4 亞硫酸鹽

亞硫酸鹽在許多食品中被用作防腐劑，并且經(jīng)常用于葡萄酒中以停止發(fā)酵。在人體內(nèi)被亞硫酸鹽氧化酶氧化成無毒的硫酸鹽，通過尿液排出體外。長期攝入過量的亞硫酸鹽會造成呼吸困難、嘔吐等癥狀，還可能會破壞維生素B1，影響生長發(fā)育。由于許多含有亞硫酸鹽(干果，醬油等)的食物并未引起頭痛，因此亞硫酸鹽假說作為飲用紅酒頭痛的原因已被淡化。此外，白葡萄酒比紅葡萄酒含有更多的亞硫酸鹽，但白葡萄酒與頭痛的關系較少[32-33]。有學者認為亞硫酸鹽會間接導致紅酒飲后頭痛，因為它有助于葡萄酒中組胺的釋放，從而導致組胺敏感患者的頭痛[30]。

3 神經(jīng)遞質在誘發(fā)頭痛中的分子機制

3.1 一氧化氮

血管擴張與頭痛相關，尤其是偏頭痛。葡萄酒和其他葡萄產(chǎn)品具有血管舒張活性，是由一氧化氮介導產(chǎn)生的[34]。不含酒精的葡萄皮提取物與葡萄酒具有同樣的血管舒張作用[35]，因為脫醇紅酒能增加內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮[36]。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)含有酒精的紅葡萄酒會導致動脈擴張[37]，葡萄酒的血管舒張作用部分歸因于其酒精含量，還可能因為級聯(lián)效應。紅葡萄酒中的組胺導致一氧化氮從內(nèi)皮釋放，反過來導致血管擴張，從而導致頭痛。一些研究也表示，偏頭痛與降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)，一種強效血管舒張劑的釋放有關[38]。

3.2 5-羥色胺

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)，也稱為血清素，由色氨酸衍生。色氨酸在色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylas, TPH)作用下形成5-羥色氨酸，又經(jīng)過脫羧酶成為5-HT。TPH酶有2種同工型，即TPH1和TPH2，后者僅位于大腦中。表達TPH2的神經(jīng)元涉及幾個高度復雜的功能，包括處理皮質信息、疼痛、情緒、壓力和睡眠[39]。MAO能降解體內(nèi)5- HT，但5-HT可通過儲存在大腦的突觸囊泡中而免于被酶促降解。當5-HT神經(jīng)元去極化時，釋放出的5-HT被代謝成5-羥基吲哚乙酸，或被5-羥色胺轉運蛋白重新捕獲。5-HT的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)既復雜又受到嚴格調節(jié)，其中5-HT途徑的遺傳變異可能影響個體對偏頭痛的易感性程度[40]。

早在1959年就有學者將體內(nèi)過量的5-HT列為引發(fā)偏頭痛的誘因[41]。在偏頭痛發(fā)作期間，患者體內(nèi)血清5-HT表達減少，血管壁擴張導致頭痛。在偏頭痛患者中，觀察到5-HT代謝變化和5-HT介導的信號變化導致的偏頭痛可能是神經(jīng)化學失衡的結果，其主要特征是5-HT分布低。已經(jīng)證明低5-HT狀態(tài)有助于激活三叉神經(jīng)損傷途徑[40]。所以，偏頭痛可能是5-HT水平低或是5-HT系統(tǒng)失調的癥狀。

循環(huán)的5-HT被血小板吸收，在凝血過程中釋放，用于調節(jié)止血過程[42]。許多類型的紅葡萄酒能夠使血小板釋放5-HT，似乎與2個分子量在500 Da以上的黃酮類化合物有關[43]。紅葡萄酒還通過其多酚組分及5-HT受體的活性，抑制5-HT和去甲腎上腺素的再攝取[44]。通常，5-HT與5-HT1受體結合，但紅葡萄酒比白葡萄酒更抑制這種結合活性。曾有學者提出，血小板釋放5-HT時，會直接或間接地刺激5-HT2受體，這反過來又會通過5-HT信號誘導頭痛。還有人認為硬腦膜肥大細胞在釋放5-HT、前列腺素I和組蛋白時會引起頭痛[45]。

3.3 多巴胺

多巴胺是在多巴胺能神經(jīng)末梢以酪氨酸為起始原料，并通過一系列反應合成的一種天然的兒茶酚胺類物質。具有2個主要的受體家族——D1受體(D1和D5受體)和D2受體(D2、D3和D4受體)，主要分布于哺乳動物的中腦黑質、紋狀體和脊髓[46]。從廣義上講，多巴胺有介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能，其過量可誘發(fā)偏頭痛，但涉及的確切機制尚不清楚[47]。通常，偏頭痛患者的PST-M較低，PST-M可以使多巴胺和5-HT失活，這使得偏頭痛患者的多巴胺和5-HT水平較高。偏頭痛的癥狀包括不停打哈欠、身體疲勞、注意力不集中、惡心、嘔吐、頸部僵硬和胃腸不適等，這些可能是由多巴胺過量表達驅使的。D2受體阻滯可以防止這些癥狀出現(xiàn)，而D2受體激動劑可以誘發(fā)偏頭痛[48]。多巴胺D2拮抗劑在偏頭痛的急診治療中的有效性表明，降低多巴胺含量可以緩解偏頭痛[49-50]。偏頭痛與中樞多巴胺能通路的過度活化有關[51]，但多巴胺與偏頭痛病理生理學的關系是復雜的，尚未得到很好的研究。

4 總結與展望

酒精飲料雖有益身體健康，但飲用要適度。就紅酒而言，即使有神經(jīng)功能的保護作用，飲用過量也會出現(xiàn)頭暈、頭痛等不適感。原因有很多種，例如乙醇的麻醉作用、乙醛的腦缺氧、或是由多巴胺水平的異常敏感性變化、還可能是紅酒中的酚類對磺基轉移酶的抑制作用、以及一氧化氮或組胺引起的血管擴張。紅酒中單寧和酚類黃酮成分與酒精具有協(xié)同作用，可能關聯(lián)到單胺的代謝水平以及引起5-HT上升水平。此外，亞硫酸鹽，酪胺也可能具有一定影響。但是，具體是哪種物質成分以及其攝入量可以引起明顯的不適感，尚未明確。文章對紅酒中可能給人們帶來飲后不適的物質進行了總結，期望為后續(xù)研究提供切入點，更加清晰的闡明紅酒飲后不適的具體機制。

隨著世界的多元化、國際化，各個國家的物質文化得以交流，酒精飲料也得到發(fā)展，其品種與品質都大幅上升。但飲料酒給人們帶來的不利影響不得不加以重視，目前與紅酒有關的酒體成分帶來的不適研究尚少。因此，通過紅酒成分在神經(jīng)功能方面的研究，為優(yōu)化生產(chǎn)技術和提升紅酒品質提供新的途徑或手段，具有重要的理論和應用價值。同時，對紅酒品質的不斷探索和研究，也為中國紅酒市場在國際上的穩(wěn)定快速發(fā)展奠定基礎。