陳怡，余成新，2*

功能連接(functional connection，FC)可反映不同大腦區(qū)域或組織之間的相互關系，目前已有多種方法分析大腦的功能連接，主要包括靜態(tài)功能連接(static functional connectivity，SFC)和動態(tài)功能連接(dynamic functional connection，DFC)。分析功能連接的方法起關鍵作用，因為分析方法會極大地影響神經疾病生物標記的識別和個體分類的準確性，分析所得的大腦功能連接的變化可用作生物標記及機器學習，對個體及患者進行分類。目前靜態(tài)功能連接主要有3種分析方法：第一種是模型驅動-種子點的方法；第二種是數據驅動網絡法，使用分解或聚類方法映射全腦功能網絡；第三種方法即功能網絡連接法，結合了上述兩種方法。近年來，為了進一步探索大腦功能連接的變化情況，研究者在時間尺度上估算時變的功能連接，即動態(tài)功能連接。DFC最常見的分析方法是滑動窗相關法(sliding window correlation，SWC)，滑動窗口框架可以將SFC擴展到DFC，其機制是用具有特定權重變化結構的窗口對信號進行動態(tài)截取，然后對窗口截取的數據進行功能連接分析，SWC的常用方法是聚類或分解法提取沿時變連接模式的固有連接狀態(tài)。SFC方法主要是通過計算全時間序列的平均值來估計腦功能連接[如使用血氧水平依賴信號在5或10 min內計算兩個感興趣區(qū)(area of interest，ROI)之間的Pearson相關性]并生成靜態(tài)值以反映連接強度。有很多研究提出靜息狀態(tài)下的行為、情緒和認知之間存在著動態(tài)功能聯系。Laumann等[1]研究指出，靜息態(tài)血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號在短時間內測量的功能連接相對穩(wěn)定，但可能不反映認知的瞬間變化，DFC在時間尺度上估算時變的功能連接，可提供SFC無法檢測到的神經精神疾病生物標志物，且大腦時變的功能連接及其與大腦活動時變模式的關系有助于理解大腦網絡和大腦動力學的基本機制。本文的主要目的是對腦功能連接的各種分析方法進行綜述，以期為該領域的研究提供價值。

1 靜態(tài)功能連接

1.1 模型驅動分析法-種子點法

模型驅動法是用先驗知識來確定一個大腦區(qū)域或體素的集合區(qū)作為ROI，然后探究大腦其他腦區(qū)與ROI功能連接。其3個關鍵步驟包括：確定ROI的位置；計算ROI的代表性時間序列；評估不同ROI之間的功能連接或ROI與大腦內的所有其他體素或腦區(qū)的功能連接。利用種子點法選擇特定的ROI，計算與其他大腦腦區(qū)功能連接變化，所得功能連接強度可反映所選擇的ROI及與其他大腦腦區(qū)之間的時間變動關系，這可作為分類和預測大腦精神疾病的特征。ROI由主觀經驗和先驗知識決定，由此產生的功能連接與經驗選擇密切相關，且不同ROI的選擇對應著不同的功能連接模式。目前已有大量的研究用多種成像方式對大腦進行分區(qū)，但分區(qū)結果仍不一致，因此，如何確定一個具有一致腦功能體素的合理腦區(qū)仍是一個挑戰(zhàn)。用種子點法分析功能連接時，可使用主成分分析(principal component analysis，PCA)將一個腦區(qū)中體素的代表性時間序列計算為所有體素的時間序列的平均值或所有體素的時間序列的第一主成分，可在一定程度上降低ROI的代表性時間序列中的噪聲效應。分析兩個具有代表性的時間序列之間的功能連接主要是通過計算相關性來度量它們之間的線性關系。Deshpande等[2]提出也可以通過相互信息來評估它們之間的非線性關系，在頻域內相干估計線性關系可用小波分解等方法計算特定頻率的功能連接，不同的分析方法會得出不同的功能連接。

1.2 數據驅動分析

數據驅動使用分解或聚類方法映射全腦功能網絡，其方法包括空間獨立成分分析(independent component analysis，ICA)、PCA法和聚類方法等[3]?？臻gICA將功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)數據矩陣(時間點×體素)分解為多個空間獨立分量(independent components，ICs)的線性組合，其中有意義的ICs可視為腦功能網絡，在每個功能網絡中，具有更高Z分數的體素傾向于具有更強的內部功能連接(或共同激活)[4]。分解中的混合矩陣包括ICs的時間序列，其中每個時間序列反映每個IC的時間變動。ICA的主要缺點是以任意順序生成ICs，在fMRI研究中常采用兩種方法解決這個問題，以使不同受試者的ICs具有可比性。第一種方法是分別對每個受試者進行ICA，然后使用主觀識別、聚類等方法建立跨受試者的ICs對應關系及基于可重復性的自動匹配[5]；第二種方法稱為組ICA (group ICA)，對所有受試者的數據執(zhí)行一個ICA，然后以某種方式從組級ICs獲得受試者特定的ICs，從而在不同受試者之間建立IC的直接對應關系[6]。

fMRI數據通常根據研究假設進行不同的方式分組，主要包括空間連接、時間連接和張量成像。空間連接方法假設所有主體的相應ICs具有共同的時間信息，沿著空間維度連接多個受試者的fMRI數據；較常用的時間連接方法是沿時間維度連接多個主體fMRI數據，隨后使用反向重建的方法估計個體腦網絡和時間進程，其主要包括基于PCA法、時空(雙重)回歸和群體信息引導的ICA(group information guided ICA，GIGICA)。GIG-ICA[7]通過優(yōu)化每個受試者的多個ICs的獨立性測量來估計受試者特定的ICs，同時保持不同受試者的ICs的對應性；張量概率ICA[8]方法將原始fMRI數據按照單獨的三維空間疊加，其假設不同個體具有共同的組空間ICs和時間過程，但有個體化的加載參數。獨立向量分析(independent vector analysis，IVA)[9]是另一種方法，其優(yōu)化每個受試者的組分之間的獨立性以及不同受試者的相應組分之間的依賴性。為了實現線性相關的高斯和非高斯源的可靠源分離，Anderson等[10]提出新的IVA方法，IVA-GL是兩種IVA算法的組合，多變量高斯分量向量(IVA with multivariate Gaussian component vectors，IVA-G)的IVA與具有多變量拉普拉斯分量向量(IVA with multivariate Laplace component vectors，IVA-L)的IVA在復雜性和性能方面有很大的優(yōu)勢。對于具有輕微或中等的空間變異的受試者，GIGICA獲得的組分比IVA有更高的準確度，利用IVA和GIG-ICA優(yōu)勢框架有望實現個體共同和個體獨特網絡的高精度分析。

數據驅動方法的另一個缺點是選擇特定模型順序的要求(如分解方法中的組件數量或聚類方法中的集群數量)，這可能會極大地影響由此產生的大腦網絡圖[11]。因此，在使用ICA提取功能網絡時，可用信息理論原理來估計組件的數量，如最小描述長度標準(minimum description length，MDL)；此外，可評估多個模型順序的影響以減少單模型順序的誤差，從而對大腦的空間組織進行分級評估[12]。

1.3 功能網絡連接分析

功能網絡連接分析[13](functional network connectivity，FNC)結合了上述兩種方法，FNC主要包括兩個步驟，首先對受試者的fMRI數據進行組ICA分析得到受試者特異性功能網絡(由ICs反映)及其相關波動[由時間序列(time courses，TCs)反映]；然后，通過計算其后處理的TCs之間的Pearson相關性的連接性度量來獲得任意兩個網絡之間的功能連接，從而產生包括所有網絡之間的連接性強度的功能連接矩陣，FNC與ICA都需要預先確定組件的數量。FNC與基于ROI的方法類似，其區(qū)別主要是FNC還可反映不同大腦區(qū)域之間功能連接的時間特性，且FNC方法通常使用高階模型(100或更大)來提供詳細的大腦分區(qū)。

1.4 其他靜態(tài)功能連接方法

除上述分析功能連接方法外，區(qū)域同質性(regional homogeneity，ReHo)及基于一致性度量計算的Cohe-ReHo也可反映腦區(qū)功能連接，肯德爾系數一致性(Kendall's coefficient concordance，KCC)用于衡量給定體素的時間序列及其與其近鄰的體素時間序列的相似性。此外，從模型驅動或數據驅動技術獲得功能連接矩陣后，圖論理論可以計算出平均節(jié)點強度、聚類系數、全局效率和局部效率等參數，這些基于圖像的參數可以整合分析大腦的功能連接[14]。

2 動態(tài)(時間分辨)功能連接

2.1 基于滑動時間窗的動態(tài)連接

近年來，研究者對計算時間分辨連接測量以及從動態(tài)連接中識別生物標志物進行了探究，這種分析方法即DFC。Du等[15]開發(fā)了一個基于滑動窗口方法的框架，用于探究大腦時變活動及其與大腦時變功能連接的關系，該框架分析151例精神分裂癥(schizophrenia，SZ)患者和163名年齡和性別匹配的健康對照者，結果表明低頻波動幅度和FNC隨時間相關。有許多方法可用于分析DFC，滑動時間窗技術[16]是使用最廣泛的，通過測量滑動窗口中ROI或體素之間的功能連接來評估DFC，從而產生多個連接矩陣，在不同窗口中對fMRI數據執(zhí)行ICA (或IVA)以生成動態(tài)空間網絡模式，或將ICs的時間序列分成短時間序列，然后計算時間變化的FNC?；瑒哟凹夹g也被用于評估ReHo和腦圖，產生時變ReHo值和時變圖[17]。目前研究者應用聚類、PCA、Fisher準則字典學習(fisher discrimination dictionary learning，FDDL)以及空間和時間獨立成分分析來提取連接狀態(tài)，這些方法通常由于其不同的假設而估計出具有差異模式的連接狀態(tài)。上述幾種方法常用于組級數據功能連接分析，GIG-ICA可估計組級和個體的功能連接，該方法可在計算組級功能連接狀態(tài)下估計個體的功能連接狀態(tài)。

2.2 用于提取動態(tài)連接的無窗口方法

在腦功能連接中，滑動時間窗方法已被廣泛應用，然而其應用限制主要是缺乏設置窗口長度的標準，窗口長度太短，則每個窗口中的時間點太少而不能生成穩(wěn)定的DFC；長窗口長度可能會減少功能連接的時間變化，從而無法檢測有效的連接狀態(tài)。目前已經提出幾種基于無窗口的方法來解決選擇窗口長度的問題，時頻分析通過使用多個頻率來探索功能連接，其概念是將觀測窗口與原始時間過程的頻率相適應[18]；貝葉斯方法也可用于研究動態(tài)連接，提取時變功能網絡作為貝葉斯設置下的動態(tài)模型；Yaesoubi等[19]研究提出可測變化率由窗口長度驅動但不需要窗口操作的方法來分析DFC，其主要優(yōu)點是可獲取任意變化率的功能連接。無窗口操作可以解決缺乏窗口長度標準的問題，但仍需進一步探索。

3 總結及展望

大腦功能連接有望用來表征腦功能異常，從而為神經精神疾病診斷和治療提供一種新的方法。此外，所確定的功能連接變化可用作生物標記及機器學習對個體和患者進行分類。目前大腦功能連接的分析方法有SFC和DFC，不同的分析方法可能反映出不同的連接意義。靜息狀態(tài)下的行為、情緒和認知間存在著動態(tài)功能聯系，靜息態(tài)功能連接不能完全反映大腦功能連接時變特征，DFC分析的時變腦功能連接可以反映大腦活動的時變模式及其與功能連接變化的關系，可推進理解大腦功能網絡和大腦動力學的潛在機制。值得注意的兩點是：在分析腦功能連接時，不同的預處理方法也會影響功能連接強度，如大腦疾病可以引起腦萎縮從而引起大腦空間變化，在預處理步驟中，通常需要將它們共同配準的結構MRI圖像匹配到解剖模板來實現受試者間fMRI數據的空間對準，這些配準方法不能保證主體間完全準確的一致性，但是可以在一定程度上減少主體間差異；在基于種子點法計算的功能連接時，如何從fMRI數據中選擇特征作為建立模型以分類或預測腦部疾病的生物標志物是一個重要且具有挑戰(zhàn)性的問題。

利益沖突：無。