何雙，馮晴，張亞娟，張力強，文明*

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來國內(nèi)前列腺癌的發(fā)病率逐漸增高[1]。前列腺癌的診斷方式包括直腸指檢、血清前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)的測量，明確的診斷基于病理活檢。影像學檢查屬于無創(chuàng)檢查，合理運用影像學檢查可以避免患者不必要的創(chuàng)傷[2]。多參數(shù)磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging，mp-MRI)是目前診斷PCa的常用影像學方法，多序列聯(lián)合可提供前列腺形態(tài)、代謝以及組織血供情況[3]。超聲彈性成像(ultrasound elastography，UE)通過對不同組織間的硬度差別進行成像，對腫瘤良惡性的鑒別具有一定的意義，在臨床工作中多應(yīng)用于甲狀腺、前列腺、肝臟等臟器病變的檢查。本研究運用Meta分析比較mp-MRI和超聲彈性成像對前列腺癌的診斷價值，為臨床醫(yī)師的決策提供循證學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Pubmed、EMBASE、OVID、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，搜集mp-MRI和UE對前列腺癌的診斷性試驗。檢索時間為2013年1月至2018年9月，語種限中英文。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，并對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。英文檢索詞：Prostatic Neoplasm、Prostatic Cancer、Cancer of Prostate、Multiparametric MRI、multiparametric magnetic resonance imaging、Magnetic resonance imaging、mp-MRI、MR、MRI、sonoelastography、ultrasonic elastography、elastography。中文檢索詞：多參數(shù)MRI、多參數(shù)磁共振成像、超聲彈性成像、彈性成像、前列腺癌、前列腺腫瘤、前列腺病變。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)關(guān)于mp-MRI和/或超聲彈性成像評價前列腺癌的診斷性試驗的中英文文獻；(2)以術(shù)后病理活檢為金標準；(3)可直接或間接獲得原始數(shù)據(jù)：真陽性數(shù)(true positive，TP)、假陽性數(shù)(false positive，F(xiàn)P)、假陰性數(shù)(false negative，F(xiàn)N)和真陰性數(shù)(true negative，TN)。排除標準：(1)研究對象＜10 例；(2)未經(jīng)過病理確診；(3)文獻重復發(fā)表、綜述、動物實驗、個案報道、信件類文獻；(4)無法獲取四格表數(shù)據(jù)。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究者獨立提取數(shù)據(jù)后交叉核對，如有爭議，由第三方協(xié)商判斷。文獻初篩時首先閱讀文題及摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻后進入復篩，閱讀全文選取納入文獻。提取資料內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究方法、四格表數(shù)據(jù)(TP、FP、FN、TN)、樣本量、患者平均年齡、年齡范圍及PSA水平。若四格表數(shù)據(jù)不完整，與原作者聯(lián)系，盡量獲取完整資料，若仍無法獲取則排除研究。

1.4 納入研究風險偏倚評價

由2名研究者按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的QUADAS-2工具評價診斷性文獻風險偏倚[4]，如有爭議，由第三方協(xié)商判斷。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Stata12.0和Meta-DiSc1.4軟件進行統(tǒng)計分析。采用Deeks對稱性及定量分析檢測發(fā)表偏倚。采用Spearman相關(guān)分析檢驗有無閾值效應(yīng)，若P＜0.05，提示存在閾值效應(yīng),反之提示無閾值效應(yīng)。通過檢驗是否存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，按照可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進行Meta回歸或亞組分析。分別計算兩種檢查方法的敏感度(Senpool)、特異度(Spepool)、陽性似然比(+LRpool)、陰性似然比(-LRpool)及診斷比值比(DORpool)，通過繪制兩研究組受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線計算曲線下面積(area under curve，AUC)，并直觀比較兩者診斷效能差異是否具有統(tǒng)計學意義。檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

經(jīng)逐層篩選(圖1)，最終納入25個研究[5-29]，共計4886例患者。13個研究報道了mp-MRI診斷前列腺癌的檢查結(jié)果，14個研究報道了超聲彈性成像診斷前列腺癌的檢查結(jié)果，其中2個研究同時報道了兩種檢查方法對前列腺癌的檢查結(jié)果。將所有納入研究分為mp-MRI研究組及UE研究組。納入研究的患者基本特征見表1。納入研究的風險偏倚評價見圖2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 閾值效應(yīng)及發(fā)表偏倚分析

分別對兩研究組行閾值效應(yīng)分析：mp-MRI：P=0.929；超聲彈性成像：P=0.493，提示均不存在閾值效應(yīng)。Deeks漏斗圖用以檢測發(fā)表偏倚，兩組回歸線(圖3)大致與DOR軸垂直，且回歸線兩側(cè)的紅點分布較對稱，定量分析得出P值分別為0.820、0.898，提示均不存在發(fā)表偏倚。

2.2.2 異質(zhì)性檢驗

對兩組研究進行異質(zhì)性檢驗，mp-MRI在敏感度和特異度方面的I2值分別為84.28%、95.11%；超聲彈性成像在敏感度和特異度方面的I2值分別為66.24%、81.92%，兩者均存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型行合并分析。

表1 納入文獻原始數(shù)據(jù)匯總Tab. 1 The basic characteristics of the included studies

圖1 文獻篩選流程圖Fig. 1 Study flow diagram.

表2 mp-MRI研究組及超聲彈性成像研究組Meta回歸結(jié)果Tab. 2 Meta regression result of mp-MRI group and UE group

2.2.3 敏感性分析

逐一剔除單個研究進行敏感性分析，重新進行Meta分析的結(jié)果與未排除該結(jié)果研究的結(jié)果進行比較。結(jié)果顯示合并敏感度、特異度變化不大，說明合并結(jié)果較穩(wěn)健，可信度較高，但由于異質(zhì)性原因并非來自單個研究，故對納入研究進一步行Meta回歸及亞組分析，探究研究間異質(zhì)性來源。

2.2.4 Meta回歸

結(jié)合納入文獻相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，將“研究方法”(前瞻性/回顧性)、“樣本量”(＜100/≥100)、“發(fā)表年份”(2013-2015年/2016-2018年)、“地區(qū)”(中國/國外)作為異質(zhì)性來源的可能因素，行Meta回歸分析得出，研究方法(P=0.0245)可能為UE研究組異質(zhì)性來源因素，mp-MRI研究組Meta回歸分析各因素P值均大于0.05。Meta回歸結(jié)果見表2。

2.2.5 Meta分析合并結(jié)果

運用stata軟件繪制森林圖(圖4、5)及匯總受試者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線圖(圖6)，合并結(jié)果顯示，mp-MRI診斷前列腺癌的Senpool=0.84[95%CI(0.77，0.89)]、Spepool= 0.76[95%CI(0.67，0.83)]、+LRpool=3.52[95%CI(2.49，4.96)]、-LRpool=0.21[95%CI(0.14，0.32)]、DORpool=16.77[95%CI(8.78，32.01)]；超聲彈性成像診斷前列腺癌的Senpool=0.84[95%CI(0.79，0.88)]、Spepool=0.72[95%CI(0.63，0.79)]、+LRpool=3.00 [95%CI(2.26，3.87)]、-LRpool=0.22[95%CI(0.17，0.30]、DORpool=13.22[95%CI(8.40，20.79)]。mp-MRI與超聲彈性成像診斷前列腺癌的ROC曲線下面積分別為0.87[95%CI(0.84，0.90)]和0.86[95%CI(0.83，0.89)]。

圖2 納入研究的風險偏倚評價Fig. 2 Overall risk bias assessment of the included studies.

3 討論

3.1 mp-MRI及超聲彈性成像診斷PCa的特點

隨著前列腺癌的發(fā)病率逐年上升，并呈明顯年輕化的趨勢[30]，早期發(fā)現(xiàn)并準確診斷PCa至關(guān)重要。目前mp-MRI及超聲彈性成像是診斷PCa的常用影像學檢查方法，兩者各有優(yōu)勢。Junker等[31]報道超聲彈性成像對前列腺外周區(qū)病灶具有良好的敏感度，mp-MRI則對中央移行區(qū)病灶的檢出更有優(yōu)勢，原因在于隨著病灶與探頭距離的增大，超聲探頭無法施加更大的壓力，導致彈性失真。近年國內(nèi)外一系列研究報道了mp-MRI與超聲彈性成像對PCa的診斷價值，大部分研究結(jié)果提示較高的準確度和特異度，目前尚無相關(guān)系統(tǒng)評價對兩種檢查方法結(jié)果進行合并比較。Meta分析通過對相似的研究結(jié)果進行定量合成，有效增加樣本量，減少隨機誤差，提高檢驗統(tǒng)計效能。本研究則利用Meta分析對mp-MRI和超聲彈性成像對PCa的診斷效能進行評價與比較。

MRI具有軟組織分辨率高、無電離輻射、多平面成像的優(yōu)點，mp-MRI以T2WI、擴散加權(quán)成像及動態(tài)增強(dynamic contrast enhancement，DCE)為核心序列，多序列互相補充，不僅可以清楚地顯示病灶，并可提供PCa 的浸潤范圍及是否有遠處轉(zhuǎn)移等信息，對PCa的早期診斷和臨床分期均有較大的價值。惡性腫瘤組織因具有較高的細胞和血管密度，因此其組織與良性病變及正常組織硬度存在差異，早期癌變在解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化之前其硬度已有改變，超聲彈性成像通過對檢測組織施加一定壓力，使其產(chǎn)生形變，并通過其與周圍組織間的硬度差別進行診斷，對早期識別PCa具有一定的意義。

3.2 本研究統(tǒng)計結(jié)果分析

由于影像診斷具有一定的主觀性，故本研究對兩研究組進行閾值效應(yīng)分析，結(jié)果提示不存在閾值效應(yīng)。Deeks漏斗圖定性分析結(jié)合定量分析提示兩研究組無明顯發(fā)表偏倚。經(jīng)過Meta分析合并，mp-MRI研究組 Senpool=0.84 [95%CI(0.77，0.89)]、Spepool=0.76[95%CI(0.67，0.83)]；UE研究組：Senpool=0.84 [95%CI(0.79，0.88)]、Spepool= 0.72[95%CI(0.63，0.79)]。兩組結(jié)果均具有較高敏感度及中等特異度。異質(zhì)性分析結(jié)果表明，兩研究組各研究間均存在較高異質(zhì)性，且為非閾值效應(yīng)來源，通過Meta回歸分析，研究方法可能是造成UE研究組異質(zhì)性的主要來源。但mp-MRI研究組通過數(shù)據(jù)分析暫未找出異質(zhì)性來源，分析其異質(zhì)性來源可能是本研究未完整納入?yún)?shù)，如PSA水平、前列腺體積及病灶區(qū)域等。

計算mp-MRI與超聲彈性成像診斷PCa的ROC曲線下面積分別為0.87和0.86，說明兩種檢查方法均對前列腺癌具有較高診斷效能。通過繪制ROC直觀比較，圖6顯示了兩種診斷方法靈敏度和特異度雙變量綜合估計值均值及各自的95%置信區(qū)間，兩置信區(qū)間橢圓形部分區(qū)域重疊，提示兩者的診斷效能差異無統(tǒng)計學意義，與吳猛等[18]研究結(jié)果一致。

本研究具有一定局限性：(1)未能獲取未發(fā)表文獻，無法排除潛在發(fā)表偏倚；(2)因語種局限，本研究只納入中文及英文文獻，存在語種偏倚；(3)納入研究具有較高的異質(zhì)性，通過Meta回歸提示異質(zhì)性可能來源于研究方法的差異，但PSA水平及前列腺體積等也可能是異質(zhì)性來源，因相關(guān)臨床數(shù)據(jù)不完整，故未進一步行更具體的分析，需要在以后的研究中進行擴展。

總之，本研究通過Meta分析比較得出，mp-MRI和超聲彈性成像對前列腺癌的診斷價值均較高，兩者優(yōu)勢互補，可作為前列腺癌的主要診斷方法，為臨床診斷與治療提供重要的依據(jù)。

利益沖突：無。