張勇

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的常見惡性腫瘤，且發(fā)病率一直呈上升趨勢，據(jù)國家相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第一位[1]。通過穿刺或手術(shù)方法獲取乳腺癌病理結(jié)果是現(xiàn)行的主要確診方式，根據(jù)病理結(jié)果，可以將乳腺癌大致上分為非浸潤性乳腺癌(乳腺原位癌)和浸潤性乳腺癌；對于浸潤性乳腺癌，通過癌細(xì)胞導(dǎo)管的形態(tài)、核的異型性以及核分裂數(shù)目還可以細(xì)分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級，分級越高的乳腺癌其5年生存期越差，浸潤性乳腺癌的分級已經(jīng)成為判斷乳腺癌預(yù)后的非常有意義的指標(biāo)，臨床制訂治療方案需要結(jié)合乳腺腫瘤的病理類型[2-3]。

手術(shù)和穿刺獲取的癌細(xì)胞分級給患者本身帶來了很大的傷害，MRI通過無創(chuàng)方式可以實(shí)現(xiàn)腫瘤病灶的全面評估，前期的研究表明MRI可以用于乳腺癌的病理分級?；诖?，本研究嘗試通過乳腺擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)實(shí)現(xiàn)對乳腺原位癌以及浸潤性乳腺癌不同分級的綜合鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1 病例收集

本研究系統(tǒng)性收集了自2016年10月至2018年10月在我院行乳腺磁共振檢查的病例137例，通過手術(shù)和病理穿刺結(jié)果可以將乳腺癌患者分為乳腺原位癌(37例)、浸潤性乳腺癌Ⅰ級(31例)、浸潤性乳腺癌Ⅱ級(40例)以及浸潤性乳腺癌Ⅲ級(29例)。其中腫瘤患側(cè)位置位于左側(cè)的64例，患側(cè)位置位于右側(cè)的73例，患者年齡(46.33±10.1)歲，磁共振檢查獲取每位患者的T1WI、T2WI、DWI以及磁共振動態(tài)增強(qiáng)成像。

1.2 MR掃描方案

掃描時患者頭先進(jìn)，采用俯臥位并用乳腺專用線圈進(jìn)行MRI掃描，MRI掃描儀采用西門子3.0 T磁共振掃描儀(MAGNETOM, Verio)。具體掃描參數(shù)如下：(1)MRI掃描平面分為軸位T1WI (TR 640 ms，TE 8.9 ms)、T2WI (TR 4500 ms，TE 88.2 ms)，掃描視野32 cm×32 cm，層厚4.0 mm，層距1 mm，矩陣256×192。(2) DWI掃描參數(shù)：TR 3300 ms，TE 71.9 ms，擴(kuò)散敏感系數(shù)b值取800 s/mm2，層厚4.0 mm，層距1 mm，間隔20%，掃描視野32 cm×32 cm，矩陣256×192。

磁共振動態(tài)增強(qiáng)成像采用歐乃影(GE Healthcare Life Science，Shanghai, China)進(jìn)行成像，對比劑注射速率4 mL/s，注射劑量0.2 mL/kg，由患者肘靜脈經(jīng)高壓注射器進(jìn)行注射，對比劑注射完成后，以相同速率注射20 mL生理鹽水。T1對比增強(qiáng)成像的詳細(xì)參數(shù)如下：FOV 32 cm×32 cm，層厚4.0 mm，層數(shù)64層，層間距 1 mm，矩陣 256×192，TR 640 ms，TE 8.9 ms，共掃描5期對比增強(qiáng)成像，每期掃描時間為40 s，總共掃描時間約為4 min 30 s。

1.3 圖像后處理

由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的影像醫(yī)生完成圖像后處理操作，對于每一例患者選取腫瘤病灶最大層面進(jìn)行DWI后處理，勾畫病灶感興趣區(qū)域時避免壞死囊變。DWI后處理分兩部分進(jìn)行，第一步，采用西門子影像后處理工作站對DWI進(jìn)行后處理操作，獲取表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusivity coefficient，ADC)圖，并測量腫瘤的ADC值，重復(fù)測量3次取平均值；第二步，將DWI圖像輸入MATALB (Mathworks, Natick, MA, USA)中，獲取相同層面腫瘤DWI圖像的直方圖參數(shù)，重復(fù)測量3次，對于每一個直方圖參數(shù)，取3次的平均值作為最終值，后處理流程如圖1所示。

在MATLAB軟件中勾畫DWI圖像上腫瘤邊界時，需參照西門子工作站中測量ADC時腫瘤邊界勾畫方式，保證對于每一例乳腺癌患者在ADC圖像中勾畫腫瘤病灶獲取ADC參數(shù)以及在DWI圖像中勾畫腫瘤病灶獲取直方圖參數(shù)取自相同層面、相同位置的病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對DWI獲取的定量化參數(shù)采用非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)和受試者工作操作(receiver operator characteristic，ROC)曲線分析參數(shù)對不同分組乳腺癌的鑒別能力，其中P＜0.05認(rèn)為參數(shù)對兩組樣本差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過ROC曲線下面積評判參數(shù)對兩組樣本鑒別診斷的敏感性和特異性。

圖1 DWI圖像后處理分析流程Fig. 1 Analysis flow of post-processing for DWI image.

表1 患者基本信息 Tab. 1 Basic information of patients

表2 ADC值在乳腺原位癌與浸潤性乳腺癌的非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)Tab. 2 Nonparametric Mann-Whitney test of ADC value for in situ- and invasive breast cancer

2 結(jié)果

本研究納入的乳腺癌患者的統(tǒng)計(jì)分析如表1所示。卡方檢驗(yàn)用來評估原位癌與浸潤性癌在年齡、患側(cè)位置上的分布，結(jié)果顯示年齡、患側(cè)位置在兩類樣本間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

乳腺原位癌、浸潤性乳腺癌I級、浸潤性乳腺癌Ⅱ級以及浸潤性乳腺癌Ⅲ級的DWI圖像、ADC圖像以及腫瘤DWI直方圖曲線如圖2所示。每一類乳腺癌的直方圖曲線取自DWI圖像中紅色不規(guī)則圖形所勾畫的腫瘤感興趣區(qū)域。

由表2可知，乳腺原位癌、浸潤性乳腺癌I級、浸潤性乳腺癌Ⅱ級以及浸潤性乳腺癌Ⅲ級的ADC值約為1×10-3mm2/s。對比分析顯示乳腺原位癌與浸潤性乳腺癌差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ROC曲線下面積為0.712，敏感性為0.647，特異性為0.842(圖3)。浸潤性乳腺癌Ⅰ級與浸潤性乳腺癌II級，浸潤性乳腺癌Ⅱ級與浸潤性乳腺癌Ⅲ級之間的ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 乳腺原位癌(43歲)、浸潤性乳腺癌Ⅰ級(54歲)、浸潤性乳腺癌Ⅱ級(52歲)以及浸潤性乳腺癌Ⅲ級(61歲)的DWI和ADC圖以及腫瘤感性區(qū)域的直方圖曲線Fig. 2 DWI and ADC image of carcinoma in situ (43 years old), invasive breast cancer grade Ⅰ (54 years old), invasive breast cancer grade Ⅱ (52 years old) and invasive breast cancer grade Ⅲ (61 years old), and histograms of each breast cancer.

圖3 ADC參數(shù)在乳腺原位癌與浸潤性乳腺癌的ROC分析(ROC曲線下面積為0.712，敏感性0.647為，特異性為0.842，最大約登指數(shù)為0.515)Fig. 3 ROC analysis of ADC parameters for in situ- and invasive breast cancer (the area under ROC curve was 0.712, the sensitivity was 0.647, the specificity was 0.842, and the maximum Youden index was 0.515).

DWI腫瘤區(qū)域直方圖參數(shù)如表3所示，直方圖參數(shù)包括強(qiáng)度最大值、強(qiáng)度最小值、強(qiáng)度值標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度、能量值、熵值。直方圖參數(shù)的強(qiáng)度最大值在乳腺原位癌與浸潤性乳腺癌(P=0.037)，浸潤性乳腺癌Ⅰ級與浸潤性乳腺癌Ⅱ級(P=0.024)，浸潤性乳腺癌Ⅱ級與浸潤性乳腺癌Ⅲ級(P＜0.01)中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最大強(qiáng)度值在乳腺原位癌與浸潤性乳腺癌，浸潤性乳腺癌Ⅰ級與浸潤性乳腺癌II級，浸潤性乳腺癌Ⅱ級與浸潤性乳腺癌Ⅲ級的ROC曲線下面積分別為0.699、0.703、0.777(圖4、表4)。

3 討論

3.1 ADC在乳腺癌中的鑒別研究

本文嘗試將DWI的ADC值應(yīng)用在乳腺癌病理分級的研究中，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ADC值在乳腺原位癌與浸潤性乳腺癌的鑒別診斷中存在顯著性差異，ROC曲線分析表明ADC對兩類乳腺癌的鑒別診斷有著較高的敏感性和特異性。這一結(jié)果與之前的研究結(jié)果一致，賀延莉等[4]以及Bickel 等[5]采用DWI的ADC參數(shù)對乳腺原位癌以及浸潤性癌的分析結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)DWI在乳腺癌病理分型上可提供一些其他MRI序列無法獲得的有價值的信息，ADC值對乳腺癌的浸潤性有著輔助診斷的作用。

表3 直方圖參數(shù)在乳腺原位癌與浸潤性乳腺癌的非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)(P值)Tab. 3 Nonparametric Mann-Whitney test of histogram parameters on in situ- and invasive breast cancer (P value)

表4 強(qiáng)度最大值在乳腺原位癌與浸潤性乳腺癌的ROC分析Tab. 4 ROC analysis of maximum intensity for in situ- and invasive breast cancer

圖4 最大強(qiáng)度值在乳腺原位癌與浸潤性乳腺癌的ROC分析。A：乳腺原位癌VS浸潤性乳腺癌；B：浸潤性乳腺癌Ⅰ級VS浸潤性乳腺癌Ⅱ級；C：浸潤性乳腺癌Ⅱ級VS浸潤性乳腺癌Ⅲ級Fig. 4 ROC analysis of in situ- and invasive breast cancer. A: Breast cancer in situ vs invasive breast cancer； B: Invasive breast cancer grade Ⅰ vs invasive breast cancer grade Ⅱ； C: Invasive breast cancer grade Ⅱ vs invasive breast cancer grade Ⅲ.

對腫瘤組織內(nèi)部來說，微血管分布不均，形態(tài)不規(guī)則，由于微血管、細(xì)胞等的變化而引起的微環(huán)境的改變會導(dǎo)致水分子在腫瘤組織內(nèi)部擴(kuò)散受限。乳腺癌大多有較高的細(xì)胞密度，細(xì)胞間隙較小，水分子擴(kuò)散受限明顯，ADC值減低。在乳腺癌的不同病理類型中，乳腺原位癌沒有侵犯周邊的腺體和導(dǎo)管，癌細(xì)胞只出現(xiàn)在上皮層內(nèi)，未破壞基底膜或侵入其下的組織，浸潤性乳腺癌是原位癌細(xì)胞突破基底膜后形成的腫瘤，其形狀不規(guī)則，邊緣為針刺狀、放射狀或鋸齒狀，周圍腺體分界不清。浸潤性乳腺癌與乳腺原位癌相比其惡性程度高，細(xì)胞密度高，水分子擴(kuò)散運(yùn)動受限更加明顯，因而ADC值較低。

此外，在本研究中，浸潤性乳腺癌的ADC值隨著浸潤性分級的提高而逐漸下降，這一現(xiàn)象與之前的研究結(jié)果保持一致[6]，但ADC參數(shù)在浸潤性乳腺癌的Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級的鑒別診斷中無顯著性差異。

3.2 直方圖參數(shù)在乳腺癌中的研究

本研究中，DWI圖像的直方圖參數(shù)顯示，DWI圖像直方圖的最大強(qiáng)度值參數(shù)在乳腺原位癌與浸潤性乳腺癌、浸潤性乳腺癌Ⅰ級與浸潤性乳腺癌Ⅱ級以及浸潤性乳腺癌Ⅱ級與浸潤性乳腺癌Ⅲ級之間均存在顯著性差異。ROC曲線分析顯示，最大強(qiáng)度值參數(shù)在不同類型乳腺癌的鑒別中有著較好的敏感性和特異性。

直方圖參數(shù)描述了腫瘤區(qū)域內(nèi)部像素的整體分布情況，腫瘤區(qū)域內(nèi)部的差異在DWI圖像上以不同的灰度值顯示并通過直方圖參數(shù)來量化[7-8]，即直方圖參數(shù)反映的是腫瘤異質(zhì)性，前期研究結(jié)果顯示直方圖參數(shù)對腫瘤感興趣區(qū)域的描述相較于傳統(tǒng)的功能定量參數(shù)(如ADC值)更加有效[9-10]。在本研究中，不同病理分級的浸潤性乳腺癌的異質(zhì)性可以被直方圖參數(shù)體現(xiàn)出來。鑒于本研究中的病例數(shù)量較多，納入研究的不同病理類型的乳腺癌數(shù)量分布相對均衡，DWI圖像直方圖參數(shù)的最大強(qiáng)度值可以實(shí)現(xiàn)對不同病理分型乳腺癌的輔助鑒別診。

4 總結(jié)與展望

本研究中，由乳腺DWI圖像得到的定量參數(shù)分為ADC和直方圖參數(shù)兩類。第一類定量參數(shù)即ADC值，ADC值是成像區(qū)域的功能定量參數(shù)，ADC參數(shù)間接反映了成像感興趣區(qū)域的血管、細(xì)胞以及微環(huán)境的變化。在本研究中，腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的變化所導(dǎo)致的水分子自由擴(kuò)散作用(即ADC值)在浸潤性乳腺癌中無顯著性差異。第二類定量參數(shù)即DWI圖像的直方圖參數(shù)，腫瘤血管、細(xì)胞等的變化所導(dǎo)致的灰度值變化可以通過直方圖參數(shù)直接表現(xiàn)出來。本研究結(jié)果表明，基于影像圖像本身的研究可能能夠更加有效地反映腫瘤的異質(zhì)性，為腫瘤的鑒別、分類、預(yù)后等提供更多有價值的臨床信息。

利益沖突：無。