文/申琦 楊睿雅 邢冰冰 賈國(guó)舒 楊伊凡 通訊作者/梁毅

藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度是將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式。在這種機(jī)制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨(dú)立，MAH 可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由MAH 負(fù)責(zé)。MAH 制度的實(shí)施為我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展注入了新的動(dòng)力，要求MAH 對(duì)藥品全生命周期質(zhì)量和質(zhì)量安全負(fù)責(zé)。但是，實(shí)際情況是，MAH 通常擅長(zhǎng)藥品研發(fā)，可能對(duì)藥品全生命周期的其他環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)環(huán)節(jié)等）的管理認(rèn)知不足、能力欠缺，無法保障藥品的質(zhì)量安全。因此，建議我國(guó)MAH 借鑒日本良好質(zhì)量規(guī)范（Good Quality Practice，GQP），繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)GMP 的理解與實(shí)際執(zhí)行能力，以保障藥品質(zhì)量安全。

藥品上市許可持有人（MAH）制度是將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式。在這種機(jī)制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨(dú)立，MAH 可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由MAH 負(fù)責(zé)。

1 問題導(dǎo)入

2015年8月18日，國(guó)務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（簡(jiǎn)稱《意見》），明確提出在我國(guó)開展藥品MAH 制度試點(diǎn)工作。2015年11月4日，全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)授權(quán)在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10 個(gè)省、市開展為期3年的試點(diǎn)[1]?！兑庖姟酚“l(fā)以來，截至2017年3月中旬，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局?jǐn)?shù)據(jù)顯示各試點(diǎn)省份上報(bào)的268 件申請(qǐng)的主題涵蓋了研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員以及生產(chǎn)企業(yè)。其中，研發(fā)機(jī)構(gòu)申報(bào)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的比例達(dá)50%，選擇委托其他企業(yè)生產(chǎn)的申報(bào)主體占26.25%。

我國(guó)MAH 制度試點(diǎn)實(shí)施時(shí)間尚短，筆者認(rèn)為目前可能存在的問題包括：①M(fèi)AH 在藥物質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)、藥物警戒、人員培訓(xùn)等方面較為欠缺，無法契合我國(guó)藥品全生命周期管理的目標(biāo)。②目前我國(guó)MAH 制度已經(jīng)實(shí)行，但配套的法規(guī)體系尚不完善。其中，生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的問題尤為突出。MAH 作為科研單位法人或是自然人，一般沒有藥品生產(chǎn)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，無法進(jìn)行有效的質(zhì)量安全監(jiān)管。如果MAH 委托生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)管質(zhì)量安全，如何與生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理部門有效溝通與協(xié)調(diào)？如果MAH 聘請(qǐng)有專業(yè)能力和資質(zhì)的專家監(jiān)管委托企業(yè)的質(zhì)量安全，三者之間如何進(jìn)行有效溝通與協(xié)調(diào)？這些都是亟待解決的問題。

2 日本的MAH 制度與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

2005年4月1日，日本在新《日本藥事法》中建立了MAH制度。在此之前，日本的藥品研發(fā)和生產(chǎn)也沒有分離。由此可知，日本實(shí)施MAH 制度的時(shí)間也不算長(zhǎng)，但其經(jīng)驗(yàn)仍值得我國(guó)借鑒。

2.1 日本MAH 執(zhí)照制度簡(jiǎn)介

日本實(shí)行“MAH 執(zhí)照”制度，即設(shè)置了有關(guān)MAH 的準(zhǔn)入環(huán)節(jié)。當(dāng)申請(qǐng)單位被判定為真正具有相關(guān)能力時(shí)，才能成為MAH，才能提交藥品上市申請(qǐng)，并對(duì)藥品全生命周期承擔(dān)責(zé)任。MAH 必須符合以下要求：① MAH 必須是日本境內(nèi)申請(qǐng)者；② MAH 必須符合厚生勞動(dòng)省省令GQP 和藥物警戒管理規(guī)范（Good Vigilance Practices，GVP）的要求；③ MAH必須有三人體系，即設(shè)立3 名符合資質(zhì)要求的管理人員，分別是總經(jīng)理、質(zhì)量保證主管和安全控制主管[2]。其中，總經(jīng)理對(duì)MAH負(fù)責(zé)，履行MAH 的職責(zé)；質(zhì)量保證主管（質(zhì)量保證經(jīng)理）按照GQP 負(fù)責(zé)質(zhì)量保證部門，確保正確的生產(chǎn)控制與質(zhì)量控制程序，處理質(zhì)量缺陷等；安全控制主管（安全控制經(jīng)理）按照GVP 負(fù)責(zé)風(fēng)險(xiǎn)控制部門，監(jiān)管藥品上市后安全并收集相關(guān)信息等?？偨?jīng)理、質(zhì)量保證主管和安全控制主管構(gòu)成了MAH 的核心。同時(shí)，GQP 和GVP 對(duì)管理人員的資質(zhì)進(jìn)行了具體規(guī)定，并根據(jù)藥品的風(fēng)險(xiǎn)大小，對(duì)管理人員的資質(zhì)進(jìn)行了區(qū)分。

2.2 日本GQP 的內(nèi)容與意義

在日本MAH 執(zhí)照制度下，MAH 設(shè)立的質(zhì)量保證主管需按照GQP 省令的要求，確保藥品生產(chǎn)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practices，GMP）的標(biāo)準(zhǔn)。GQP 為質(zhì)量保證主管提供了相關(guān)質(zhì)量管理方法與依據(jù)，使其能夠更好地監(jiān)督生產(chǎn)企業(yè)的藥品生產(chǎn)。GQP 的基本內(nèi)容包括：委托合同簽訂、生產(chǎn)控制和質(zhì)量控制、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品儲(chǔ)存運(yùn)輸、質(zhì)量保證文件和報(bào)告的記錄與保存、質(zhì)量信息處理、產(chǎn)品召回、自查與培訓(xùn)等。

在日本，GQP 與GMP 相輔相成，共同為MAH 制度下的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理提供保障。GMP 系統(tǒng)而全面地規(guī)定了生產(chǎn)的各方要求，生產(chǎn)企業(yè)需嚴(yán)格按照其規(guī)定生產(chǎn)。GQP 是MAH 需遵守的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，其建立在GMP 基礎(chǔ)之上，以綱領(lǐng)性條款為MAH 團(tuán)隊(duì)提供生產(chǎn)質(zhì)量管理（監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)）的方法與準(zhǔn)則。GQP 相當(dāng)于連接MAH 與GMP 實(shí)施的橋梁，對(duì)于MAH 制度下的GMP 實(shí)施具有重要指導(dǎo)作用。

2.3 配套優(yōu)勢(shì)

在三人體系下，質(zhì)量保證主管保證MAH 對(duì)藥品生產(chǎn)的質(zhì)量控制能力；安全控制經(jīng)理保證了MAH監(jiān)管上市后藥品安全的能力；總經(jīng)理監(jiān)督質(zhì)量保證主管和安全控制主管。這三者使得MAH 有能力對(duì)藥品全周期的管理負(fù)責(zé)。在質(zhì)量保證方面，GQP 規(guī)定了質(zhì)量保證主管的資質(zhì)要求：即從事3年以上質(zhì)量保證或類似工作、有能力正確高效地履行質(zhì)量保證職責(zé)的人員，確保了質(zhì)量保證主管具有相關(guān)資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)。

日本的MAH 執(zhí)照制度及其配套的GQP 省令，能使MAH 有效監(jiān)管生產(chǎn)廠商的生產(chǎn)過程，解決了因?yàn)镸AH 能力不足尋找相關(guān)質(zhì)量控制部門代為監(jiān)管產(chǎn)生的銜接問題和資金問題。同時(shí)，專門的規(guī)范具體、明確地規(guī)定了MAH 和生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的職責(zé)，避免后期因?yàn)槁氊?zé)劃分不明確產(chǎn)生糾紛。我國(guó)目前尚無對(duì)于MAH 建立相關(guān)管理部門的要求，也沒有類似GQP 省令的規(guī)范來指導(dǎo)和約束其行為。因此，我國(guó)可以考慮借鑒日本MAH 的準(zhǔn)入制度以及相關(guān)的配套規(guī)范體系，進(jìn)一步完善我國(guó)的MAH 制度。

3 與我國(guó)MAH 制度下藥品生產(chǎn)管理的比較與分析

3.1 建立質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書

對(duì)于藥品的品質(zhì)保證，日本厚生勞動(dòng)省出臺(tái)的GQP 省令明確提出以標(biāo)準(zhǔn)文件進(jìn)行規(guī)范，且MAH 及從事質(zhì)量管理業(yè)務(wù)的人員（包括總經(jīng)理和質(zhì)量保證經(jīng)理）的責(zé)任和管理體制必須采用相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)文件進(jìn)行合理、恰當(dāng)?shù)匾?guī)定。

質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書是為了適當(dāng)、順利地執(zhí)行質(zhì)量保證相關(guān)程序而制定的程序性文件，GQP特別對(duì)質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書涵蓋的內(nèi)容作出了較為詳盡的說明。通常，生產(chǎn)銷售主體的質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書應(yīng)包含：產(chǎn)品放行的程序、確保適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)控制和質(zhì)量控制程序、質(zhì)量信息和質(zhì)量缺陷處理等程序、處理召回程序、自我檢查程序、培訓(xùn)程序、控制藥物儲(chǔ)存等程序、控制文件和記錄程序、安全管理部門的其他質(zhì)量管理有關(guān)部門或負(fù)責(zé)人之間的相互協(xié)作的程序、其他與質(zhì)量管理業(yè)務(wù)適當(dāng)和順利執(zhí)行相關(guān)的必要程序等。MAH 和質(zhì)量保證經(jīng)理處理生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理相關(guān)事務(wù)時(shí)，應(yīng)以質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書為基準(zhǔn)和參考方向。此外，MAH以及總經(jīng)理都有必要備份該程序書，并在執(zhí)行質(zhì)量管理業(yè)務(wù)的辦公區(qū)妥善保管其復(fù)印件。

日本GQP 省令是與日本GMP并行的法令，雖然前者偏向統(tǒng)籌管理，后者注重規(guī)范細(xì)則，屬于不同方向的規(guī)范性文件，但GQP與GMP 的人事管理體系的某些常規(guī)內(nèi)容有一定程度的重合。日本GQP 與我國(guó)GMP 也都有針對(duì)文件管理的相關(guān)規(guī)定。以下介紹日本GQP 和我國(guó)GMP 實(shí)施的文件管理差異、GQP 法令獨(dú)立存在的必要性及其對(duì)于我國(guó)GMP 實(shí)施的文件管理的借鑒意義。

日本GQP 省令以綱要形式大致總結(jié)了質(zhì)量保證體系文件的內(nèi)容，僅提出了兩個(gè)與生產(chǎn)銷售和質(zhì)量管理業(yè)務(wù)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)文件，旨在以這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)文件為基準(zhǔn)，指導(dǎo)GMP 的實(shí)施和其他與質(zhì)量管理相關(guān)的業(yè)務(wù)，從而保證質(zhì)量；我國(guó)GMP“文件管理”章節(jié)中提及的文件形式有書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等，條目詳細(xì)，旨在規(guī)范生產(chǎn)。由此可見，兩個(gè)文件制定的初衷和指導(dǎo)意義不同：GQP偏向統(tǒng)籌管理，以宏觀視角實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)銷售中的質(zhì)量保證，從而建立文件；而GMP 側(cè)重于對(duì)規(guī)范的剖析，以微觀視角對(duì)GMP 實(shí)施的每個(gè)環(huán)節(jié)毫分縷析，建立規(guī)范性文件?？梢娫谛问胶湍康纳希绻麅蓚€(gè)文件互為補(bǔ)充、并行實(shí)施，可相輔相成。

日本GQP 省令并未詳細(xì)要求提及文件（如質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書）大框架下的具體事宜，其條文簡(jiǎn)略精煉，言簡(jiǎn)意賅地說明了指示性文件的構(gòu)架；我國(guó)GMP 則詳盡具體地列出了生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)文件的條目細(xì)則，并不具備類似于日本GQP 省令貫徹的人事管理的“綱要”思想，而是更偏向于“條例”。因此，從對(duì)具體內(nèi)容的強(qiáng)調(diào)程度而言，GQP 相對(duì)較為概念化，GMP 則充分細(xì)化。統(tǒng)領(lǐng)性條目是我國(guó)GMP 需要補(bǔ)充之處。

對(duì)于文件標(biāo)準(zhǔn)的制定，日本GQP 省令僅在第五、六、七條中對(duì)標(biāo)準(zhǔn)文件進(jìn)行了說明，并且僅賦予質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)書一個(gè)較為寬泛的概念，且只羅列了質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書主要內(nèi)容的條項(xiàng)，沒有詳加敘述。我國(guó)GMP 有30 余項(xiàng)條文說明生產(chǎn)過程中文件制定的細(xì)則，占據(jù)較大篇幅。這反映出兩者的方向差異：日本GQP 以描述人事管理體系為主，并未細(xì)化到具體文件條例，而僅給出了框架結(jié)構(gòu)；我國(guó)GMP 則以生產(chǎn)過程的規(guī)范為核心，在細(xì)節(jié)方面力求盡善盡美。就日本厚生勞動(dòng)省的考量而言，亦可理解為將GQP 視為附錄性質(zhì)文件，以較短的篇幅體現(xiàn)精簡(jiǎn)的思想，使管理方向更加清晰明朗。

綜上，日本的GQP 省令對(duì)于文件制定方面的可取之處，在于其概念清晰和人事管理體系明確，從宏觀角度統(tǒng)籌生產(chǎn)銷售過程的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理，包括GMP規(guī)范實(shí)施管理。我國(guó)的GMP 則主要落實(shí)到細(xì)微之處，淡化了宏觀意識(shí)，導(dǎo)致在沒有主體的目錄框架的情況下，很多條例規(guī)范的文件制定略顯繁雜。目前，我國(guó)并未頒布獨(dú)立的GQP 法令，但前文分析表明GQP 具有獨(dú)成一體存在的必要性。因此，建議借鑒日本GQP 省令的簡(jiǎn)明扼要的人事管理體系和質(zhì)量保證標(biāo)準(zhǔn)文件體系，出臺(tái)相關(guān)法令作為指示性文件，與我國(guó)GMP 并行實(shí)施。

日本的GQP 省令對(duì)于文件制定方面的可取之處，在于其概念清晰和人事管理體系明確，從宏觀角度統(tǒng)籌生產(chǎn)銷售過程的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理，包括GMP 實(shí)施規(guī)范管理。

3.2 完善與生產(chǎn)企業(yè)簽訂的委托合同

3.2.1 日本的情況

日本GQP 省令以宏觀視角呈現(xiàn)出在MAH 和總經(jīng)理統(tǒng)籌管理下的一系列人事管理體系，而對(duì)于委托生產(chǎn)情況下MAH 與受托生產(chǎn)企業(yè)的協(xié)商，GQP 省令提出了諸多需雙方共同認(rèn)可的情況，如下文所述。

（1）文件協(xié)定GQP 省令第七條“與受托生產(chǎn)企業(yè)的合作關(guān)系”提出將雙方需要溝通交流或工作交接的一系列事項(xiàng)，如生產(chǎn)及生產(chǎn)相關(guān)業(yè)務(wù)、技術(shù)條件、定期確保管理質(zhì)量、運(yùn)輸管理、與生產(chǎn)方聯(lián)絡(luò)辦法及其他必要事項(xiàng)等，落實(shí)于書面文件質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書上。

（2）生產(chǎn)評(píng)價(jià)GQP 省令提出以質(zhì)量保證經(jīng)理統(tǒng)領(lǐng)質(zhì)量保證部門，主管生產(chǎn)管理及質(zhì)量管理，并且質(zhì)量保證部門的工作人員與生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品放行等情況下有大量的工作交接。

（3）工作變更對(duì)于可能發(fā)生的生產(chǎn)過程中的工作變更，如生產(chǎn)方法與檢測(cè)技術(shù)的變更以及生產(chǎn)企業(yè)的程序錯(cuò)誤等，MAH 要預(yù)先指定工作人員（或委派質(zhì)量保證部門工作人員）與生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行工作對(duì)接。

綜上所述，MAH 與受托生產(chǎn)企業(yè)之間有千絲萬縷的工作聯(lián)系，而這些工作聯(lián)系有必要基于一份前提文件，即雙方合約，方能使雙方的工作銜接高效、順利地進(jìn)行。

3.2.2 值得借鑒的內(nèi)容

我國(guó)可以參考日本GQP 省令對(duì)于MAH 和委托生產(chǎn)方之間的權(quán)責(zé)規(guī)定，事先簽訂相關(guān)合約明確工作交接程序及責(zé)任的劃定。合同首先應(yīng)明確委托方（MAH）以及受托方（生產(chǎn)廠商），為維護(hù)雙方權(quán)益達(dá)成協(xié)議，相關(guān)內(nèi)容應(yīng)包含以下方面。

（1）規(guī)劃前期籌備工作在進(jìn)行充分溝通的基礎(chǔ)上，雙方對(duì)于物料供應(yīng)、廠房設(shè)施、生產(chǎn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)檢驗(yàn)培訓(xùn)以及藥品工藝和清潔方法驗(yàn)證等前期準(zhǔn)備工作達(dá)成一致。

（2）明確委托方、受托方責(zé)任MAH 作為委托方是藥品質(zhì)量安全的最終負(fù)責(zé)人，因此在生產(chǎn)監(jiān)督方面占據(jù)主導(dǎo)地位；而生產(chǎn)廠商作為受托方，需積極配合委托方的工作，應(yīng)保持溝通、反饋渠道的暢通。

技術(shù)及數(shù)據(jù)信息的交接方面，委托方應(yīng)向受托方提供必要的有效信息，如委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)操作規(guī)程等相關(guān)技術(shù)資料。并且，在交流溝通方面，委托方負(fù)責(zé)對(duì)產(chǎn)品或操作相關(guān)的各種問題進(jìn)行充分解釋；受托方應(yīng)向委托方提供全部生產(chǎn)和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，并由委托方進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)藥品采取應(yīng)急召回或上市再評(píng)價(jià)等措施；而受托方的GMP 管理體系等一旦發(fā)生關(guān)鍵變更，有責(zé)任將變更情況和評(píng)估結(jié)果告知委托方。

工作質(zhì)量管理方面，委托方需要對(duì)受托方生產(chǎn)過程、檢驗(yàn)過程、倉(cāng)儲(chǔ)條件是否符合GMP 進(jìn)行監(jiān)督、評(píng)估，并對(duì)受托方的生產(chǎn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，確認(rèn)其具有完成受托生產(chǎn)的能力，并能保證符合GMP 的要求；委托方有責(zé)任確保受托方在生產(chǎn)中無偽造、篡改數(shù)據(jù)行為以及違反《藥品管理法》的行為；并且委托方應(yīng)負(fù)責(zé)生產(chǎn)中關(guān)鍵偏差和變更的批準(zhǔn)。于受托方而言，必須圍繞品種要求培訓(xùn)相關(guān)人員，以滿足委托方的生產(chǎn)或檢驗(yàn)工作要求，并且保證物料符合產(chǎn)品注冊(cè)報(bào)批的要求，并有合法來源；必須按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)和檢驗(yàn)，并依照規(guī)定保存所有受托生產(chǎn)文件和記錄，以方便委托方能夠隨時(shí)調(diào)閱。

對(duì)于保密工作和追償制度，雙方相互間不能泄露彼此的技術(shù)秘密、商業(yè)秘密，不得從事違法違規(guī)行為；應(yīng)根據(jù)藥品質(zhì)量不合格造成人身傷害的具體原因（如生產(chǎn)不當(dāng)、設(shè)計(jì)缺陷、研究不充分等），明確賠付責(zé)任，提出相應(yīng)的追償請(qǐng)求。

（3）其他標(biāo)準(zhǔn)及期限的確定①驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的確定。對(duì)于產(chǎn)品的包裝、標(biāo)簽、說明書內(nèi)容和式樣應(yīng)與委托方提供的一致；并且確保生產(chǎn)工藝規(guī)程符合委托方提供的工藝標(biāo)準(zhǔn)，符合GMP。另外，委托方應(yīng)主導(dǎo)產(chǎn)品的放行控制，應(yīng)安排專門人員按照數(shù)據(jù)完整和真實(shí)性要求，以每批產(chǎn)品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)審查合格作為放行標(biāo)準(zhǔn)。

②生產(chǎn)計(jì)劃及交貨期限的確定：根據(jù)市場(chǎng)需求，合同甲乙雙方協(xié)定生產(chǎn)計(jì)劃，且不能損害雙方權(quán)益。該生產(chǎn)計(jì)劃需為生產(chǎn)方預(yù)留足夠的物料采購(gòu)、物料放行、批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄批準(zhǔn)的時(shí)間。在該部分內(nèi)容中，還應(yīng)規(guī)定委托方生產(chǎn)前預(yù)付款比重和受托方生產(chǎn)時(shí)限。

③結(jié)算價(jià)格及付款方式的確定：委托生產(chǎn)費(fèi)用包括材料、檢驗(yàn)、人工、水電和管理等費(fèi)用，而每件產(chǎn)品的委托生產(chǎn)費(fèi)用由甲乙兩方共同協(xié)商決定，并作為合同的附件予以執(zhí)行；而委托方在收到成品檢驗(yàn)報(bào)告書后，應(yīng)在約定期限內(nèi)向受托方付清該批委托生產(chǎn)的全部費(fèi)用；若考慮到市場(chǎng)價(jià)格、包裝規(guī)格變動(dòng)等因素，應(yīng)另經(jīng)雙方協(xié)商后達(dá)成一致，作為補(bǔ)充條款。

④交貨地點(diǎn)及方式的確定：雙方交貨地點(diǎn)可協(xié)商為受托方成品庫(kù)等地，并且交貨時(shí)受托方需向委托方提供每批成品的檢驗(yàn)報(bào)告書原件。

（4）有關(guān)合同終止的協(xié)商合同終止時(shí)，委托方應(yīng)按約定結(jié)清應(yīng)付款項(xiàng)或雙方協(xié)商約定后續(xù)債務(wù)處理方式。受托方應(yīng)將所有批生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程等資料交還給委托方，并按雙方商定協(xié)議保留備份文件。有關(guān)物料和產(chǎn)品留樣的處置，按照雙方商定協(xié)議辦理。若因其他原因突發(fā)導(dǎo)致合同終止，應(yīng)由雙方協(xié)商處置[3]。

3.3 確保適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)控制和質(zhì)量控制

根據(jù)日本GQP 第十條的規(guī)定，MAH 的質(zhì)量保證部門應(yīng)根據(jù)質(zhì)量保證工作程序文件履行質(zhì)量保證的職責(zé)。這大致可以分為定期確認(rèn)與記錄、改進(jìn)管理、變更處理等幾個(gè)方面。MAH 需要在這之前向受托生產(chǎn)企業(yè)提供相關(guān)藥品質(zhì)量信息，以確保生產(chǎn)控制和質(zhì)量控制得到有效執(zhí)行。

在定期確認(rèn)與記錄過程中，MAH 質(zhì)量保證部門事先指定的人員需要定期驗(yàn)證受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)控制和質(zhì)量控制是否正確高效地執(zhí)行。檢查標(biāo)準(zhǔn)和項(xiàng)目的根據(jù)是厚生勞動(dòng)省頒布的相關(guān)省令以及與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂的委托合同。所有的核查結(jié)果都應(yīng)有記錄。若由他人代為驗(yàn)證及記錄，需將相關(guān)結(jié)果報(bào)告給質(zhì)量保證經(jīng)理。根據(jù)《日本藥事法》第十八條第二款的規(guī)定，厚生勞動(dòng)省可以規(guī)定藥品生產(chǎn)設(shè)施的官方檢驗(yàn)方法，上市許可人應(yīng)當(dāng)遵守。另外，根據(jù)《日本藥事法》第十四條第二款第四項(xiàng)的規(guī)定，藥品生產(chǎn)設(shè)施的質(zhì)量控制方法若與厚生勞動(dòng)省的規(guī)定不符，不予上市銷售批準(zhǔn)。

MAH 的質(zhì)量保證部門除了需要定期確認(rèn)生產(chǎn)情況外，如果需要對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制等進(jìn)行改進(jìn)，也應(yīng)遵守一定的規(guī)范。首先，質(zhì)量保證經(jīng)理需要以書面形式對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行指示，要求其采取措施，并要求其報(bào)告所采取行動(dòng)的結(jié)果。其次，質(zhì)量保證經(jīng)理應(yīng)合理評(píng)估結(jié)果，必要時(shí)要對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，同時(shí)需要建立評(píng)估和確認(rèn)結(jié)果的記錄。最后，將上述結(jié)果的記錄以書面形式報(bào)告給總經(jīng)理。

變更處理方面，如果受托生產(chǎn)企業(yè)要對(duì)生產(chǎn)和檢測(cè)過程進(jìn)行任何可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，應(yīng)由質(zhì)量保證部門事先指定的人員根據(jù)質(zhì)量保證工作程序文件進(jìn)行溝通與處理。質(zhì)量保證部門的指定人員需要評(píng)估變更的相關(guān)細(xì)節(jié)，確認(rèn)這種變更不會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，必要時(shí)還需要對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)證，以確保生產(chǎn)控制和質(zhì)量控制得到適當(dāng)和有效的執(zhí)行，并建立好相關(guān)記錄。另外，與定期確認(rèn)的要求一樣，若由他人代為驗(yàn)證及記錄，需將相關(guān)結(jié)果報(bào)告給質(zhì)量保證經(jīng)理。若確認(rèn)該變更會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，質(zhì)量保證經(jīng)理需以書面形式要求受托生產(chǎn)企業(yè)采取必要措施。

GQP 規(guī)定的MAH 對(duì)以上3個(gè)方面的管理方法對(duì)保證藥品的生產(chǎn)過程質(zhì)量起到了重要作用。定期確認(rèn)與記錄使得MAH 能周期性、全面地對(duì)生產(chǎn)過程的硬件、軟件、人員、工作現(xiàn)場(chǎng)等進(jìn)行控制；而改進(jìn)管理與變更處理的方法能有效應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過程中的種種風(fēng)險(xiǎn)與意外，進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量。在我國(guó)MAH 制度下，若MAH 委托生產(chǎn)藥品，可以考慮借鑒日本GQP 中的要求與方法，結(jié)合我國(guó)GMP 對(duì)各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的具體要求，規(guī)范有效地對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行控制，保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，防止生產(chǎn)企業(yè)因?yàn)椴⒉怀钟性撈贩N、不直接銷售、不誠(chéng)信等因素而忽視對(duì)GMP 的嚴(yán)格執(zhí)行，影響藥品的最終質(zhì)量。MAH 可設(shè)立自己的質(zhì)量保證經(jīng)理甚至是質(zhì)量保證部門，可以選擇駐廠或不駐廠，對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行定期或不定期檢查與評(píng)估。

3.4 控制產(chǎn)品放行

根據(jù)日本GQP 第九條的規(guī)定，MAH 應(yīng)將與產(chǎn)品放行決策的相關(guān)藥品信息（質(zhì)量、有效性、安全性等）提供給放行人。由此，需要事先確定一個(gè)有能力履行職責(zé)的人員負(fù)責(zé)產(chǎn)品放行，這個(gè)人可以來自質(zhì)量保證部門，也可以來自受托生產(chǎn)企業(yè)，需在委托合同中做出規(guī)定。

若該人員來自MAH 的質(zhì)量保證部門，則其需要對(duì)前文所述的生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估結(jié)果符合要求時(shí)，做出產(chǎn)品的批次放行決定，并記錄評(píng)估結(jié)果和決策。若由他人代為履行職責(zé)，需將相關(guān)結(jié)果以書面形式告知質(zhì)量保證經(jīng)理。

若該人員來自受托生產(chǎn)企業(yè)，則MAH 需事先對(duì)控制產(chǎn)品放行的相關(guān)程序與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂合同。若出現(xiàn)與合同不符的偏差，該人員需盡快以書面形式向質(zhì)量保證經(jīng)理報(bào)告，并根據(jù)質(zhì)量保證經(jīng)理的指示決定產(chǎn)品的放行與市場(chǎng)流通事項(xiàng)。除此之外，GQP 中允許MAH 在質(zhì)量保證部門中指定人員對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)是否正確有效地履行產(chǎn)品放行職責(zé)進(jìn)行定期驗(yàn)證，并建立記錄。若質(zhì)量保證經(jīng)理需要對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品放行職責(zé)進(jìn)行改進(jìn)，要以書面形式指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)如何采取措施，并要求企業(yè)報(bào)告采取措施后的結(jié)果，對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，建立評(píng)估與核查記錄，并將上述結(jié)果以書面形式報(bào)告給總經(jīng)理。

我國(guó)MAH 可以考慮借鑒日本GQP 中對(duì)產(chǎn)品放行的有關(guān)規(guī)定，完善自身的產(chǎn)品放行控制能力。筆者認(rèn)為MAH 擁有自己的產(chǎn)品放行人是更好的選擇，該人員需要具備類似于質(zhì)量受權(quán)人的能力，做出產(chǎn)品是否放行的決定。若MAH 選擇信任受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量受權(quán)人，需要與企業(yè)詳細(xì)協(xié)商相關(guān)責(zé)任細(xì)節(jié)，并進(jìn)行監(jiān)督與驗(yàn)證，保障藥品的質(zhì)量安全。

3.5 處理質(zhì)量信息和質(zhì)量缺陷及產(chǎn)品召回

日本GQP 省令第十一條規(guī)定，MAH 在收到藥品質(zhì)量等信息時(shí)，由質(zhì)量保證經(jīng)理按照質(zhì)量保證程序履行職責(zé)。其職責(zé)包括3個(gè)方面的內(nèi)容。

首先，檢查質(zhì)量信息，評(píng)估各類事項(xiàng)的影響。這些事項(xiàng)與藥品質(zhì)量、有效性與安全性和人類健康方面的質(zhì)量信息有關(guān)，并且調(diào)查關(guān)于質(zhì)量信息的事件原因。其次，根據(jù)已有結(jié)果而采取必要的措施，同時(shí)建立包括質(zhì)量信息細(xì)節(jié)、評(píng)估結(jié)果、調(diào)查和改善結(jié)果等的記錄文件，并及時(shí)將這些記錄報(bào)告給總經(jīng)理，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行指示，并且對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)等的報(bào)告進(jìn)行評(píng)價(jià)。最后，對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地等的改善狀況進(jìn)行實(shí)地確認(rèn)、記錄，根據(jù)規(guī)定將其以書面形式提交給安全管理部門。

該項(xiàng)規(guī)定主要針對(duì)的是，質(zhì)量保證經(jīng)理在藥品生產(chǎn)等過程中的質(zhì)量控制問題。質(zhì)量保證經(jīng)理檢查質(zhì)量信息、調(diào)查原因、采取措施、建立記錄，同時(shí)上交記錄文件，對(duì)藥品的一系列質(zhì)量信息進(jìn)行記錄。好處在于，MAH 既可在藥品運(yùn)輸和接貨過程中控制變量，確定藥品變化的信息，又可在事后找出質(zhì)量變化原因，采取恰當(dāng)?shù)拇胧_定各方責(zé)任，有跡可循。

在判明了質(zhì)量不良的情況下，MAH 應(yīng)根據(jù)質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書等，安排總經(jīng)理和質(zhì)量保證經(jīng)理執(zhí)行以下工作：質(zhì)量保證經(jīng)理向總經(jīng)理報(bào)告品質(zhì)不良信息或相關(guān)記錄；總經(jīng)理作出采取回收等必要措施的決定，指示質(zhì)量保證經(jīng)理以及其他相關(guān)部門；質(zhì)量保證經(jīng)理根據(jù)總經(jīng)理指示再采取必要措施。在此期間，質(zhì)量保證經(jīng)理保持與安全管理部門和其他相關(guān)部門密切聯(lián)系，以使前面幾項(xiàng)措施順利進(jìn)行，并根據(jù)文件向總經(jīng)理報(bào)告措施的實(shí)施進(jìn)展情況及結(jié)果。

該程序主要目的在于，在已經(jīng)判定藥品質(zhì)量不良的情況下，明確各方工作。質(zhì)量保證經(jīng)理向總經(jīng)理報(bào)告信息，由總經(jīng)理決定采取的措施。之后，質(zhì)量保證經(jīng)理根據(jù)總經(jīng)理指示采取措施，并與其他部門負(fù)責(zé)人聯(lián)系，以便工作順利進(jìn)行。其意義在于，在藥品質(zhì)量不良之后，質(zhì)量保證經(jīng)理、總經(jīng)理和其他部分負(fù)責(zé)人可以迅速采取應(yīng)急措施，并在之后對(duì)其進(jìn)展、結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，以減小損失。

在進(jìn)行藥品回收時(shí)，MAH 根據(jù)質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書，安排質(zhì)量保證經(jīng)理將藥品分類保管一段時(shí)間并處理，對(duì)回收內(nèi)容進(jìn)行記錄，向總經(jīng)理報(bào)告。日本體系的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在：三個(gè)人可以分工、互相監(jiān)督，質(zhì)量保證經(jīng)理和上市安全控制經(jīng)理互相合作，總經(jīng)理進(jìn)行總的判斷指示，共同解決產(chǎn)品召回問題。

日本這項(xiàng)規(guī)定基于“生產(chǎn)/銷售三人管理”的制度，MAH 對(duì)生產(chǎn)商有質(zhì)量監(jiān)管義務(wù)，由質(zhì)量保證經(jīng)理收集生產(chǎn)商的質(zhì)量信息。目前我國(guó)尚沒有完備的MAH 質(zhì)量監(jiān)管體系，可以借鑒日本制度中重視質(zhì)量信息記錄、互相監(jiān)督、各方合作的思想，在訂立質(zhì)量控制文件時(shí)明確MAH 的責(zé)任，結(jié)合國(guó)情，對(duì)MAH 聘用的人員結(jié)構(gòu)，或者委托的第三方質(zhì)量監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行工作內(nèi)容和責(zé)任劃分，例如質(zhì)量控制經(jīng)理和上市安全控制經(jīng)理分別負(fù)責(zé)質(zhì)量控制與上市安全，同時(shí)也互相合作，相互監(jiān)督。

具體來看，若是強(qiáng)制MAH 像日本一樣配備質(zhì)量保證經(jīng)理，質(zhì)量方面有專人管理，則藥品生產(chǎn)在一定程度上得到監(jiān)督。若是個(gè)人MAH 或者委托第三方機(jī)構(gòu)監(jiān)管，則MAH 應(yīng)怎樣管理質(zhì)量信息、處理質(zhì)量缺陷的問題還有待商榷。

3.6 自查與培訓(xùn)

在GQP 省令第十二條及第十三條規(guī)定中，詳細(xì)規(guī)范了MAH自我檢查和教育培訓(xùn)的程序。在這兩方面，日本有大體相似的程序，其過程主要是MAH 指定人員起草相應(yīng)的業(yè)務(wù)程序書、計(jì)劃等，定期、計(jì)劃性地對(duì)質(zhì)量保證責(zé)任進(jìn)行自我檢查、教育培訓(xùn)，并且記錄相應(yīng)過程（若非質(zhì)量保證經(jīng)理執(zhí)行自我檢查、教育培訓(xùn)職責(zé)，則其向質(zhì)量保證經(jīng)理報(bào)告），自查之后若有相應(yīng)可改善的方面，由質(zhì)量保證經(jīng)理負(fù)責(zé)采取必要措施，進(jìn)行記錄，并將措施的結(jié)果以書面形式報(bào)告給總經(jīng)理。其意義在于自查結(jié)果的記錄，在一定程度上可以檢查質(zhì)量保證能力的不足，從事質(zhì)量保證工作的人員對(duì)受托生產(chǎn)的企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督，同時(shí)也對(duì)自我的執(zhí)行能力進(jìn)行監(jiān)督，雙重檢查有利于藥品生產(chǎn)符合標(biāo)準(zhǔn)，減少藥品生產(chǎn)不規(guī)范事件發(fā)生。

無論是自我檢查還是教育培訓(xùn)，日本極其重視相關(guān)程序書的制定和實(shí)施結(jié)果的記錄，質(zhì)量保證經(jīng)理監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)且自我檢查，對(duì)MAH 負(fù)責(zé)，受其監(jiān)督。具體來看，一方面，受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行自查、教育培訓(xùn)，規(guī)范生產(chǎn)制造條件，減少藥品生產(chǎn)不規(guī)范概率。另一方面，MAH 進(jìn)行質(zhì)量保證職責(zé)的自查、培訓(xùn)，提高質(zhì)量保證能力，為藥品質(zhì)量安全保駕護(hù)航。我國(guó)可以借鑒這項(xiàng)規(guī)定，在自我檢查、教育培訓(xùn)方面，重視程序書的制定、實(shí)施情況的記錄、實(shí)施結(jié)果的匯報(bào)，并將記錄匯報(bào)給MAH 或質(zhì)量負(fù)責(zé)人，一定程度提高生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.7 控制藥物存儲(chǔ)

對(duì)于藥品的存儲(chǔ)，日本的GQP 省令主要要求其安排相關(guān)負(fù)責(zé)人和控制人員來對(duì)物料和產(chǎn)品的儲(chǔ)存進(jìn)行管理。對(duì)于從事儲(chǔ)存藥品職責(zé)的人員以及負(fù)責(zé)人的選取指標(biāo)，需滿足以下要求：不屬于質(zhì)量保證部門，并完成了相關(guān)培訓(xùn)，具備所需的專業(yè)資質(zhì)。其主要負(fù)責(zé)在藥品儲(chǔ)存過程中做好記錄，完成相應(yīng)的接收和交付工作。

同時(shí)，此項(xiàng)工作總隸屬于上市安全主管，并需要為其在倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)設(shè)立相應(yīng)的辦公區(qū)，使其能夠在辦公區(qū)完成倉(cāng)儲(chǔ)的管理工作。對(duì)于總經(jīng)理的辦公區(qū)，要求具有適當(dāng)且能順利進(jìn)行作業(yè)所需的面積，讓其有足夠的區(qū)域來進(jìn)行操作，并保證其符合藥房的房屋設(shè)施要求。

在MAH 制度的實(shí)施過程中，研發(fā)環(huán)節(jié)與生產(chǎn)環(huán)節(jié)分離。對(duì)于確保在儲(chǔ)存過程保障藥品安全性，MAH 缺乏確實(shí)可行的經(jīng)驗(yàn)。由此可見，借鑒日本GQP 的相關(guān)規(guī)定有現(xiàn)實(shí)意義。在藥品儲(chǔ)存過程中，可單獨(dú)設(shè)立一人來總負(fù)責(zé)藥品以及物料的存儲(chǔ)，該人員應(yīng)不屬于受托生產(chǎn)企業(yè)，而是由MAH 單獨(dú)任命。在整個(gè)過程中，其需對(duì)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)儲(chǔ)存的藥品進(jìn)行出入庫(kù)的記錄，并且對(duì)單獨(dú)的倉(cāng)儲(chǔ)工作人員進(jìn)行定期檢查和監(jiān)督，確保藥品的儲(chǔ)存安全。

除此之外，由于我國(guó)目前的MAH 的體系尚未設(shè)立上市安全主管，上市安全的職責(zé)部分有一定缺失。MAH 可考慮借鑒日本的三人體系，設(shè)置一個(gè)上市安全主管，主要負(fù)責(zé)藥品的整個(gè)上市過程。與此同時(shí)，倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的管理也隸屬于該主管。這就要求其定期檢查倉(cāng)儲(chǔ)工作，聽取倉(cāng)儲(chǔ)負(fù)責(zé)人的匯報(bào)，并完善倉(cāng)儲(chǔ)工作的文件記錄。此舉也有利于確保倉(cāng)儲(chǔ)監(jiān)督工作的落實(shí)。

3.8 控制文件和記錄

在MAH 制度中，MAH 本身承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)很大，只有將文件的控制落實(shí)，才可以把責(zé)任歸咎到個(gè)人。MAH 需要對(duì)藥品的整個(gè)生命周期負(fù)責(zé)，而藥品從生產(chǎn)到上市所涉及的環(huán)節(jié)以及各個(gè)環(huán)節(jié)的責(zé)任人，參與操作員工的數(shù)目龐大，文件和記錄的存在有利于MAH 進(jìn)行多個(gè)環(huán)節(jié)的檢查控制。對(duì)于各個(gè)環(huán)節(jié)的負(fù)責(zé)人來說，文件的建立可以方便其高效地完成自檢工作，實(shí)現(xiàn)對(duì)其負(fù)責(zé)工作的有效管理和監(jiān)督。

另一方面，因?yàn)榇嬖谖猩a(chǎn)，MAH 和受托方的責(zé)任劃定較為困難，實(shí)施過程中容易出現(xiàn)責(zé)任糾紛。建立文件和記錄體系為責(zé)任劃分提供了依據(jù)，一旦出現(xiàn)安全問題，通過追查文件記錄情況便可追責(zé)到某一方，由其來承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任，明確責(zé)任對(duì)象，也能確保受托企業(yè)按MAH 要求生產(chǎn)，避免監(jiān)管不力的情況。

MAH 需對(duì)文件和記錄進(jìn)行如下管理，需根據(jù)質(zhì)量管理業(yè)務(wù)程序書對(duì)文件進(jìn)行審批、分發(fā)、維護(hù)，保留以前的修訂記錄。按照文件的類型不同，對(duì)其進(jìn)行不同時(shí)限的文件管理控制：特定生物產(chǎn)品的保質(zhì)期到期日后保留30年以上；生物來源藥品的保質(zhì)期到期后保留10年以上；其他醫(yī)藥品保質(zhì)期期限1年以后，保留5年；與培訓(xùn)有關(guān)的文件記錄保留5年。要求MAH 設(shè)立一個(gè)完善的文件管理體系，對(duì)各項(xiàng)文件進(jìn)行分類存儲(chǔ)和管理，完成各項(xiàng)工作的記錄，細(xì)分工作完成時(shí)間、工作類型，并按照不同文件類型設(shè)置不同的儲(chǔ)存年限，決定其儲(chǔ)存期限的長(zhǎng)短。

為確保文件監(jiān)督到位，每個(gè)環(huán)節(jié)的進(jìn)行有記錄可循，MAH 可采取三人體系分開管理的模式來進(jìn)行文件和記錄的監(jiān)督，下面按照三人的不同職責(zé)來陳述。

總經(jīng)理：對(duì)MAH 總負(fù)責(zé)，需控制整個(gè)營(yíng)銷、生產(chǎn)全過程的安全，所以總經(jīng)理需要匯集所有信息資料，并進(jìn)行信息存儲(chǔ)，便于后期核對(duì)檢查。這要求質(zhì)量保證主管和上市安全主管定期上報(bào)工作文件和記錄，總經(jīng)理對(duì)這些有效文件及記錄進(jìn)行審批、保存和數(shù)據(jù)輸入，確保文件的有效性和真實(shí)性。對(duì)于藥物，按不同年限設(shè)立不同的文件存儲(chǔ)體系。

質(zhì)量保證主管：要求質(zhì)量保證主管控制安全確保措施的實(shí)施和相關(guān)信息的保存、數(shù)據(jù)輸入等。由于MAH 往往將生產(chǎn)委托給企業(yè)進(jìn)行，可將有關(guān)生產(chǎn)過程中安全管理信息的收集、分析部分委托給受托生產(chǎn)公司，由受托生產(chǎn)企業(yè)定期上報(bào)。同時(shí)，要求受托生產(chǎn)方保管安全確保業(yè)務(wù)制作程序表，以及各項(xiàng)工作的完成情況記錄。另外，關(guān)于向負(fù)責(zé)人報(bào)告的情況，需要在合同中聲明或者單獨(dú)簽訂合同來規(guī)范受托生產(chǎn)企業(yè)的文件記錄。

上市安全主管：上市安全主管需負(fù)責(zé)產(chǎn)品上市后監(jiān)管產(chǎn)品的安全，如果有任何不良反應(yīng)或召回發(fā)生，該主管需負(fù)責(zé)將信息報(bào)告給厚生勞動(dòng)省。MAH 會(huì)委托分銷商銷售，同時(shí)也要求分銷商記錄出庫(kù)、銷售情況并定期上報(bào)。同時(shí)，對(duì)于質(zhì)量不良、回收處理等情況及時(shí)向上市安全主管上報(bào)，將文件和記錄呈交上市安全主管審批。在與銷售商合作初期，也需在合同中明確文件記錄的責(zé)任，以便落實(shí)責(zé)任。產(chǎn)品出貨時(shí)，保存必要的票據(jù)編號(hào)、供貨量、出貨會(huì)計(jì)記錄等，確保上市銷售過程的安全。在文件和記錄的監(jiān)管過程當(dāng)中，要求每一個(gè)負(fù)責(zé)主體完成相應(yīng)的工作，并相互配合，確保文件的存儲(chǔ)時(shí)限符合要求，并對(duì)每一項(xiàng)工作實(shí)現(xiàn)有效記錄。

4 借鑒日本MAH 執(zhí)照制度下GQP 省令的思考

如前文所述，日本GQP 規(guī)定了MAH 的質(zhì)量保證主管及其質(zhì)量保證部門的人員資質(zhì)要求及工作內(nèi)容。我國(guó)現(xiàn)行的MAH 制度并未對(duì)MAH 的準(zhǔn)入資格提出類似于日本三人體系的資質(zhì)要求，也沒有配套的法律法規(guī)（如GQP）對(duì)MAH 的行為制定具體而細(xì)致的規(guī)范。因此，在我國(guó)的MAH 制度下，對(duì)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，我國(guó)借鑒日本的GQP 仍存在一定難度，可結(jié)合我國(guó)具體國(guó)情調(diào)整和借用GQP 中對(duì)于MAH 具體工作的規(guī)范與要求，而借鑒GQP 中具體人員資質(zhì)要求的難度更大，需要對(duì)MAH 制度本身進(jìn)行調(diào)整。

4.1 日 本MAH 執(zhí) 照 制 度的人員資質(zhì)特點(diǎn)

4.1.1 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)不同細(xì)化MAH 取得資格

按照《日本藥事法》，將醫(yī)療用具按照危險(xiǎn)等級(jí)具體劃分為三種：①高度管理醫(yī)療器械及處方藥；②管理醫(yī)療器械及處方藥以外的醫(yī)藥品；③一般醫(yī)療器械、外用藥及化妝品。生產(chǎn)企業(yè)在取得生產(chǎn)許可證及產(chǎn)品的申報(bào)、認(rèn)證和承認(rèn)時(shí)以及MAH 在獲得上市許可時(shí)，都與危險(xiǎn)等級(jí)密切相關(guān)。根據(jù)醫(yī)療器械以及藥品危險(xiǎn)等級(jí)不同，將上市許可大致分為：第一類上市許可、第二類上市許可、第三類上市許可以及體外診斷用醫(yī)藥品上市許可。不同危險(xiǎn)等級(jí)醫(yī)療用具下的上市許可持有人有不同的準(zhǔn)入要求，表現(xiàn)在MAH 機(jī)構(gòu)內(nèi)部管理者，如：對(duì)總經(jīng)理有不同的資質(zhì)要求；對(duì)MAH 機(jī)構(gòu)內(nèi)部的其他成員也有不同程度的要求。此外，對(duì)不同危險(xiǎn)等級(jí)醫(yī)療用具的人員兼職情況也有具體規(guī)定。

4.1.2 日本MAH 具體資質(zhì)介紹

日本對(duì)于制造、銷售經(jīng)理的資質(zhì)要求，大體上從藥品、準(zhǔn)藥物、化妝品、醫(yī)療設(shè)備、體外診斷藥、再生醫(yī)學(xué)等六部分進(jìn)行了細(xì)致的分類。由于我國(guó)MAH 制度試點(diǎn)只限于藥品范圍，在此我們只介紹藥品方面的規(guī)定。

按照制造和銷售類型，日本大致將藥物分為：普通藥物、粉狀草藥、醫(yī)療氣體。根據(jù)《日本藥事法》第十七條第一款，普通藥物制造和銷售經(jīng)理的資質(zhì)要求為：藥劑師需要提供執(zhí)照副本。根據(jù)《藥事法施行規(guī)則》第八十六條第一款第一項(xiàng)，粉狀草藥制造和銷售經(jīng)理的資質(zhì)要求為：①?gòu)氖屡c生藥制造和銷售有關(guān)工作（質(zhì)量控制，包括制造或銷售后與安全管理有關(guān)的操作）、鑒定各種草藥業(yè)務(wù)5年以上的人，提供從業(yè)年限證明。②厚生勞動(dòng)省衛(wèi)生、勞動(dòng)和福利部長(zhǎng)或者官職高于上述人員推薦相關(guān)有經(jīng)驗(yàn)的人。根據(jù)《藥事法施行規(guī)則》第八十六條第一款第二項(xiàng)，普通藥物制造和銷售經(jīng)理的資質(zhì)要求為：①已經(jīng)完成前系統(tǒng)中學(xué)（舊制中學(xué)）、高中或同等學(xué)力，完成藥學(xué)或化學(xué)專業(yè)高等學(xué)校學(xué)業(yè)，提供文憑副本或畢業(yè)證書。②前系統(tǒng)中學(xué)（舊制中學(xué)）、高中或同等學(xué)力，通過學(xué)校藥學(xué)或化學(xué)課程，從事醫(yī)療氣體制造和銷售有關(guān)工作（質(zhì)量控制，包括制造或銷售后與安全管理有關(guān)的操作）3年以上，提供單位證明書以及從業(yè)年限證明。③厚生勞動(dòng)省衛(wèi)生、勞動(dòng)和福利部長(zhǎng)或者官職高于上述人員推薦相關(guān)有經(jīng)驗(yàn)的人。

4.2 我國(guó)MAH資格準(zhǔn)入與人員配備問題

MAH 應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系，具備質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控、持續(xù)研究、責(zé)任賠償?shù)饶芰?，?duì)藥品臨床前研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、不良反應(yīng)報(bào)告等承擔(dān)全部法律責(zé)任。按照目前試點(diǎn)情況，研發(fā)企業(yè)和自然人占申請(qǐng)人類型的很大比例[4]。

4.2.1 自然人MAH 問題的分析

申請(qǐng)成為MAH 的研發(fā)人員的優(yōu)勢(shì)在于科技創(chuàng)新能力較強(qiáng)，但是，其GMP 知識(shí)儲(chǔ)備、資金能力、藥物警戒與承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的能力都遠(yuǎn)低于企業(yè)。在新的試點(diǎn)方案中指出：申請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)的科研人員應(yīng)當(dāng)提交藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)責(zé)任承諾書，承諾在臨床試驗(yàn)開展前，向其所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提交與擔(dān)保人簽訂的擔(dān)保協(xié)議或者與保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)簽訂的保險(xiǎn)合同；對(duì)于注射劑類藥品，應(yīng)當(dāng)承諾在藥品上市銷售前提交保險(xiǎn)合同。這能在一定程度上減小MAH 的資金壓力，但是仍不能完全解決存在的問題。

如果MAH 是自然人，其發(fā)生死亡等不可預(yù)知狀況的概率將大大增大?！睹穹ㄍ▌t》第九條規(guī)定，自然人的民事權(quán)利能力終止于死亡。而自然人的死亡關(guān)系到各種復(fù)雜的法律問題，自然人死亡后，死者既不是民事主體，也不享有民事權(quán)利。我國(guó)《合同法》第四百一十一條規(guī)定，委托人或者受托人死亡、喪失民事行為能力或者破產(chǎn)的，委托合同終止，但當(dāng)事人另有約定或者根據(jù)委托事務(wù)的性質(zhì)不宜終止的除外。第四百一十二條規(guī)定，因委托人死亡、喪失民事行為能力或者破產(chǎn)，致使委托合同終止將損害委托人利益的，在委托人的繼承人、法定代理人或者清算組織承受委托事務(wù)之前，受托人應(yīng)當(dāng)繼續(xù)處理委托事務(wù)。

目前我國(guó)MAH 制度尚處在試點(diǎn)階段，相關(guān)的法律規(guī)定還未完善。若自然人MAH 死亡，其后果將非常嚴(yán)重，如何妥善處理后續(xù)工作也將成為一大難題。

4.2.2 MAH 聘請(qǐng)第三方?jīng)]有指定渠道

我國(guó)制藥企業(yè)數(shù)量龐大，難以管理，且MAH 制度尚在試點(diǎn)階段。藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或自然人成為MAH，這種情況與過去簡(jiǎn)單的技術(shù)轉(zhuǎn)讓相差巨大，也不能看作是簡(jiǎn)單的委托生產(chǎn)。而MAH 要對(duì)藥品臨床前研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、不良反應(yīng)報(bào)告等承擔(dān)全部法律責(zé)任。

在這樣的法律規(guī)定下，MAH需要具備豐富生產(chǎn)質(zhì)量管理、經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理、臨床使用管理、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等專業(yè)知識(shí)和能力。如：江蘇省不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心新發(fā)出的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（草案）》指出：上市許可申請(qǐng)人和上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立健全的藥物警戒體系。這對(duì)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或者研發(fā)人員來說無疑是一大難題，特別是研發(fā)人員，很難具備如此專業(yè)全面的資質(zhì)。如此一來，對(duì)MAH 來說，招聘專業(yè)團(tuán)隊(duì)或委托專業(yè)全生命周期質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)等類似的第三方幫助運(yùn)營(yíng)應(yīng)是不錯(cuò)的選擇。但是，目前MAH 聘請(qǐng)第三方運(yùn)營(yíng)還停留在學(xué)者的預(yù)想階段，政府并沒有指定第三方的產(chǎn)生渠道，且社會(huì)上也沒有獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)。

我國(guó)制藥企業(yè)數(shù)量龐大，難以管理，且MAH 制度尚在試點(diǎn)階段。藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或自然人成為MAH，這種情況與過去簡(jiǎn)單的技術(shù)轉(zhuǎn)讓相差巨大，也不能看作是簡(jiǎn)單的委托生產(chǎn)。

4.3 我國(guó)借鑒日本MAH 執(zhí)照制度下GQP 省令存在的難點(diǎn)

4.3.1 我國(guó)MAH 的準(zhǔn)入門檻

按照我國(guó)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》，申請(qǐng)人需要提交的資質(zhì)證明文件包括：藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)提交合法登記證明文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照等）；研發(fā)人員應(yīng)當(dāng)提交居民身份證復(fù)印件、個(gè)人信用報(bào)告、工作簡(jiǎn)歷（包含教育背景、藥品研發(fā)工作經(jīng)歷等信息）以及誠(chéng)信承諾書。

日本的MAH 制度實(shí)行嚴(yán)格的執(zhí)照制度，然而根據(jù)我國(guó)目前的試點(diǎn)情況，并未看出我國(guó)對(duì)于MAH 的資格準(zhǔn)入有嚴(yán)格的要求。日本關(guān)于MAH 機(jī)構(gòu)的設(shè)計(jì)，以及對(duì)于總經(jīng)理、質(zhì)量保證主管、安全控制主管等人員都有嚴(yán)格且細(xì)致的要求，而我國(guó)MAH 的情況是：自然人、研發(fā)企業(yè)、生產(chǎn)企業(yè)都出現(xiàn)在試點(diǎn)名單中，很難做出關(guān)于MAH 的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，又因?yàn)闆]有顯示出機(jī)構(gòu)特征，也很難簡(jiǎn)單地直接借鑒日本MAH 制度經(jīng)驗(yàn)。

4.3.2 我國(guó)MAH制度目前還未細(xì)化藥品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

根據(jù)2014年5月13日原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》規(guī)定：屬于高風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品有治療窗窄的藥品；高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險(xiǎn)的藥品，如青霉素類、細(xì)胞毒性、性激素類藥品）；無菌藥品；生物制品（含血液制品）；生產(chǎn)工藝較難控制的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均-或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，如脂質(zhì)體、微球、某些長(zhǎng)效或緩釋、控釋產(chǎn)品等）。一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品是指高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以外的其他產(chǎn)品。

我國(guó)MAH 試點(diǎn)情況并沒有把藥品等級(jí)和MAH 資質(zhì)聯(lián)系起來。我國(guó)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》指出試點(diǎn)藥品范圍為：本方案實(shí)施后批準(zhǔn)上市的新藥；按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)上市的仿制藥；本方案實(shí)施前已批準(zhǔn)上市的部分藥品。

可以看出，方案將試點(diǎn)藥品范圍劃分為：新藥、仿制藥、已批準(zhǔn)上市的部分藥品等，尚停留在概念的簡(jiǎn)單劃分，也無其他法律法規(guī)給出相應(yīng)分類依據(jù)；對(duì)于申請(qǐng)人資質(zhì)也是給出較為籠統(tǒng)的限制，不太能有助于降低藥品上市風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)MAH 制度起步晚，很多方面的工作尚待完善，不能將前文提到的日本MAH 執(zhí)照制度“照搬自用”。

5 對(duì)我國(guó)MAH制度下GMP 實(shí)施管理的改善建議

5.1 提高M(jìn)AH 準(zhǔn)入門檻

為保證MAH 的藥品質(zhì)量、安全性管理水平和責(zé)任承擔(dān)能力，筆者不建議自然人成為MAH，可以考慮借鑒日本經(jīng)驗(yàn)，將MAH 設(shè)置為機(jī)構(gòu)，機(jī)構(gòu)相關(guān)負(fù)責(zé)人員根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分不同資質(zhì)要求，但目前仍然“任重道遠(yuǎn)”。

一是組織機(jī)構(gòu)。設(shè)立質(zhì)量保證部，負(fù)責(zé)確保藥品生產(chǎn)和上市銷售過程的質(zhì)量；設(shè)立安全管理部，負(fù)責(zé)藥品上市后安全信息的收集、研究、評(píng)價(jià)及制定，并實(shí)施安全保證措施。

二是人員。配備生產(chǎn)銷售總負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)統(tǒng)管藥品質(zhì)量保證和上市后安全管理的全部活動(dòng)，加強(qiáng)質(zhì)量保證部和安全管理部的溝通協(xié)作，在必要時(shí)制定相應(yīng)措施的決定、指示；配備負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理規(guī)范的質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)人和負(fù)責(zé)藥物警戒規(guī)范的安全管理部負(fù)責(zé)人。

三是管理制度。建立完善的藥品質(zhì)量保證體系，由質(zhì)量保證部制定并實(shí)施GQP 中要求的質(zhì)量控制相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度，并由安全管理部制定并實(shí)施上市后安全管理。

5.2 加強(qiáng)自然人MAH 的風(fēng)險(xiǎn)把控能力

MAH 與生產(chǎn)廠商之間簽訂的合同雖然不能等同于簡(jiǎn)單的委托生產(chǎn)，但可以從委托生產(chǎn)合同找到可以借鑒之處。筆者認(rèn)為可以采取以下有效措施防范風(fēng)險(xiǎn)。

一是政府把控。藥品作為特殊的商品，關(guān)系著國(guó)計(jì)民生。自然人MAH 死亡后，藥品質(zhì)量主要負(fù)責(zé)人不復(fù)存在，后續(xù)很多重要工作無法展開，影響嚴(yán)重程度不言而喻。此時(shí)，可由政府出面，將后續(xù)工作、與生產(chǎn)企業(yè)的溝通工作、藥品發(fā)生藥害事件時(shí)的藥品召回等交由監(jiān)管部門處理，保證后續(xù)工作正常展開，從而防止MAH 發(fā)生意外可能造成的危害進(jìn)一步擴(kuò)散。

二是MAH 在取得資格時(shí)與其選定的擔(dān)保人簽訂協(xié)議。自然人作為MAH“勢(shì)單力薄”，若其發(fā)生意外，如昏迷、死亡等無法正常工作的情形，沒有相關(guān)人員可以輔助或接替其工作[5]。MAH 可在取得資質(zhì)前先與有一定能力的擔(dān)保人簽訂協(xié)議，當(dāng)MAH 發(fā)生意外時(shí)，對(duì)擔(dān)保人輔助或接替工作做出具體規(guī)定，在必要時(shí)，擔(dān)保人接替MAH 工作。

三是建立藥害賠償救濟(jì)基金。我國(guó)藥害賠償救濟(jì)基金處于缺失狀態(tài)，其他國(guó)家或地區(qū)的政府，如日本、中國(guó)臺(tái)灣等，要求醫(yī)藥企業(yè)每年繳納一定的征收金，由此建立藥害賠償救濟(jì)基金。建立基金的主體是政府，可信度高，且不以盈利為目的，能更好地保障受害者的權(quán)益。筆者認(rèn)為，在MAH 制度下，可以借鑒藥害賠償救濟(jì)基金制度，特別是自然人MAH 或者資金能力相對(duì)較弱的研發(fā)企業(yè)型MAH，當(dāng)發(fā)生意外時(shí)，能夠給予受托企業(yè)或者消費(fèi)者強(qiáng)大的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。

四是強(qiáng)制MAH 購(gòu)買保險(xiǎn)。在MAH 取得資質(zhì)前，強(qiáng)制其購(gòu)買保險(xiǎn)。當(dāng)MAH 發(fā)生意外時(shí)，有保險(xiǎn)支撐，能夠在一定程度上補(bǔ)償受托企業(yè)或者消費(fèi)者受損的權(quán)益。

5.3 建立第三方有關(guān)渠道

MAH 可以招聘專業(yè)團(tuán)隊(duì)或委托專業(yè)全生命周期質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)等類似的第三方幫助運(yùn)營(yíng)，對(duì)控制藥品風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該大有助益。筆者建議第三方渠道可以有以下選擇。

一是高校老師或?qū)＜?。MAH可以聘請(qǐng)高校老師等幫助指導(dǎo)，其優(yōu)勢(shì)在于，相應(yīng)領(lǐng)域的高校老師長(zhǎng)期研究藥品管理工作，深諳藥品生命全周期質(zhì)量管理之道，能夠給MAH 很好的指導(dǎo)。另外，高校老師處于中立的位置，與MAH或企業(yè)之間無任何競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，更能保證MAH 的權(quán)益。

二是企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量控制人員。MAH 可以聘請(qǐng)正處于運(yùn)營(yíng)狀態(tài)企業(yè)的質(zhì)量控制人員作為第三方，其優(yōu)勢(shì)在于，運(yùn)營(yíng)企業(yè)的人員從事此類工作，具有豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。但也有劣勢(shì)，如，企業(yè)人員多方兼職，MAH 甚至企業(yè)的機(jī)密可能有泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。

三是完善職業(yè)第三方的工作。我國(guó)可以借鑒歐盟職業(yè)質(zhì)量受權(quán)人的經(jīng)驗(yàn)，建立職業(yè)第三方，其優(yōu)勢(shì)在于，不僅能保證團(tuán)隊(duì)的專業(yè)性，并且中立的職業(yè)第三方能更好地保證MAH 的權(quán)益。劣勢(shì)在于，開展工作相對(duì)慢，無法解決當(dāng)下問題。