趙秋霞 劉蓉 董芝芝

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院超聲科（湖北宜昌443000）

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常染色體顯性遺傳性心肌病，大約60%～70%［1］的HCM是由11 個(gè)或更多編碼心肌肌節(jié)蛋白的基因突變引起［2］。1990年SEIDMAN 首次發(fā)現(xiàn)因MYH7 突變引起HCM［3］，是目前最常見的致病基因。HCM 患者表現(xiàn)為非對稱性左室壁肥厚，尤其是室間隔肥厚，肥厚心肌順應(yīng)性降低，左室舒張充盈受損。病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、肌纖維組織紊亂、間質(zhì)纖維化［4］。HCM 發(fā)病率≥1∶500，是年輕人最常見的導(dǎo)致心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的原因［5］，是心臟衰竭的一個(gè)重要原因［6］。超聲心動(dòng)圖是常見的判斷HCM 預(yù)后的方法之一，而血清學(xué)指標(biāo)對HCM 的風(fēng)險(xiǎn)分層有潛在的幫助［7］?，F(xiàn)就超聲、生化指標(biāo)、超聲聯(lián)合生化指標(biāo)3 個(gè)方面對HCM 預(yù)后作用做闡述。

1 超聲心動(dòng)圖在HCM 預(yù)后的作用

超聲心動(dòng)圖對HCM 有重要診斷價(jià)值，可較精確測量心腔大小及壁厚，評價(jià)心功能，反映HCM 患者心臟改變情況，從而判斷HCM 患者的預(yù)后情況。

1.1 室壁厚度 根據(jù)ESC 指南，診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于無異常負(fù)荷條件或其他心臟或全身性疾病可產(chǎn)生明顯肥大情況下左室壁厚度≥15 mm，或者有明確家族史者厚度≥13 mm［8］。有研究［9］發(fā)現(xiàn)室間隔厚度是一個(gè)重要的心房顫動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。而房顫是HCM 患者中最常見的持續(xù)性心律失常，臨床結(jié)果不良，預(yù)后較差［10］。PERK 等［9］的研究中，彌漫性室間隔肥厚與節(jié)段性室間隔肥厚患者相比，心律失常（尤其是房顫）的發(fā)生率顯著增高（26.3%vs.16.6%），若室間隔肥厚的范圍，基底段/心尖段＞0.5 時(shí)，需要臨床醫(yī)生監(jiān)測房顫的發(fā)生并進(jìn)行卒中預(yù)防。自2003年以來，國際準(zhǔn)則將最大左室壁厚度＞30 mm 作為SCD 危險(xiǎn)因素，基于以上準(zhǔn)則，O′MAHONY 等［11］對3 763 例HCH 患者研究發(fā)現(xiàn)：最大左室壁厚度與SCD 的5年風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值呈倒u 型關(guān)系，提出最大左室壁厚度是預(yù)防性植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)之一。雖然HCM普遍以左室壁肥厚為主，但仍有超過1/3 的HCM 患者右室壁厚度增加（即≥8 mm）［12］。MERON 等［13］對34 例右室壁厚度增加的HCM 患者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)右室前壁、游離壁或心尖壁厚度≥10 mm 時(shí)，心血管總病死率為20.6%，大約61.8%的患者有多個(gè)心血管事件，如栓塞事件、暈厥、房顫、陣發(fā)性室性心動(dòng)過速、心肌梗死、心力衰竭等。

1.2 房室腔大小 大約3%～5%的HCM 患者在14年時(shí)間可進(jìn)展為“擴(kuò)張”或“晚期”肥厚型心肌病（dilated-phase hypertrophic cardiomyopathy，D-HCM）［14］，常表現(xiàn)為靜息時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%、左室室壁心肌變薄和心室容積變大、左室收縮功能障礙［15］。D-HCM 心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)更高，死亡率每年約11%［15］，并且由于難以治愈的心臟衰竭和突發(fā)性心律失常而導(dǎo)致預(yù)后不良。在KUBO 等［16］的研究中，以左室大小分為 擴(kuò) 張 組（left ventricular systolic end-diastolic diameter，LVEDd ≥50 mm）和非擴(kuò)張組（left ventricular systolic enddiastolic diameter，LVEDd ＜50 mm），擴(kuò)張組患者5年心血管生存率為64%，預(yù)后更差。

左房橫徑＞48 mm 或容積＞118 mL 時(shí)與增加心臟衰竭死亡或房顫的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［12］。HARUKI 等［17］研究發(fā)現(xiàn)左房橫徑＞48 mm 是栓塞事件的獨(dú)立決定因素。另外，VAIDYA 等［6］研究發(fā)現(xiàn)左房橫徑＞42 mm 可預(yù)測房顫，有96%的敏感性和81%的特異性；并且，左房容積指數(shù)≥34 mL/m2也與陣發(fā)性房顫顯著相關(guān)，有80%的敏感性和73%的特異性。

1.3 流出道梗阻 HCM 分梗阻性和非梗阻性，梗阻性HCM 在靜息狀態(tài)下左室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）壓力階差≥30 mmHg，M 型超聲可表現(xiàn)為收縮期二尖瓣前葉收縮期“SAM”運(yùn)動(dòng)，約70%患者由于LVOT梗阻發(fā)生心臟收縮期或舒張期心衰、心律失常、SCD［2］。O′MAHONY 等［18］對3 675 例HCM 患者的一項(xiàng)多中心回顧性研究證實(shí)LVOT 壓力階差≥30 mmHg 是一個(gè)新的評估心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。另外，DHILLON 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，與LVOT 壓力階差＜30 mmHg 的HCM 患者相比，LVOT 壓力階差≥30 mmHg 的HCM 患者發(fā)生復(fù)合事件（死亡、中風(fēng)、新發(fā)生充血性心力衰竭或既往有充血性心力衰竭癥狀的復(fù)發(fā)、心肌梗死）的比率顯著增高（25%vs18%，P＝0.04），表明LVOT 壓力階差≥30 mmHg 的HCM 患者有顯著增高的復(fù)合事件發(fā)生率。

1.4 二尖瓣反流 HCM 患者二尖瓣常見的解剖結(jié)構(gòu)異常（如腱索延長、瓣葉脫垂、乳頭肌前向移位以及瓣環(huán)鈣化）會(huì)導(dǎo)致二尖瓣反流。梗阻性HCM 因二尖瓣前葉“SAM”運(yùn)動(dòng)，可導(dǎo)致二尖瓣反流，約11%～20%的HCM 需進(jìn)行二尖瓣反流干預(yù)治療［20］。D-HCM 因心室擴(kuò)大，也會(huì)導(dǎo)致二尖瓣相對性關(guān)閉不全，KUBO 等［16］對22 例D-HCM 患者研究發(fā)現(xiàn)：伴有二尖瓣反流的患者心血管死亡率明顯高于不伴有二尖瓣反流的患者（71%vs.13%），表明HCM 患者合并二尖瓣反流，因心血管疾病導(dǎo)致的死亡就更頻繁。

1.5 肺動(dòng)脈高壓 超聲心動(dòng)圖估計(jì)肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）是一種無創(chuàng)的常見評估肺動(dòng)脈壓的方法。大約2/3 的HCM 會(huì)合并肺動(dòng)脈高壓，表現(xiàn)為PASP ＞35 mmHg［21］。MUSUMECI 等［21］研究發(fā)現(xiàn)：與不伴有肺動(dòng)脈高壓的HCM 患者相比，伴有肺動(dòng)脈高壓的HCM 患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率更高（P＜0.001）、死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（總發(fā)病率：24.92/1 000 人年vs7.48/1 000 人年），并且在平均3.4年的隨訪中，伴有肺動(dòng)脈高壓的HCM 患者的心臟衰竭癥狀惡化和發(fā)展為終末期的風(fēng)險(xiǎn)增加5 倍以上。另外，肺動(dòng)脈高壓更常見于梗阻性HCM 患者，有可能發(fā)展為更嚴(yán)重心臟舒張功能障礙和房顫。所以，一旦發(fā)現(xiàn)HCM 患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，應(yīng)該警惕疾病進(jìn)展。

1.6 心功能 大約5%～10%的HCM 患者會(huì)發(fā)生左室收縮功能障礙，而收縮功能障礙常提示疾病進(jìn)入晚期階段［16］。LVEF 降低將使患惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，VAIDYA 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，與LVEF 正常的患者相比，LVEF＜50%的患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率更高（46%vs17%）。

組織多普勒e′和E/e′被認(rèn)為是估計(jì)左室充盈壓和舒張功能的理想?yún)?shù)［22］。有學(xué)者認(rèn)為二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙趀′是評估左室充盈壓的獨(dú)立指標(biāo)［23］，當(dāng)室間隔e′ ＜7 cm/s 和側(cè)壁e′ ＜10 cm/s 時(shí)，提示舒張功能減低。研究表明：當(dāng)E/e′大于12～15 時(shí)，HCM 患者左室充盈壓過高，運(yùn)動(dòng)耐力下降，預(yù)后不良［24］。另外，KITAOKA 等［25］對130 例HCM 患者研究中，當(dāng)E/e′＞15 時(shí)，經(jīng)歷過心力衰竭和中風(fēng)事件的HCM患者比率高達(dá)54%，未發(fā)生類似事件的HCM 患者僅占11%（P＜0.000 1），提示E/e′＞15 對HCM 患者風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)測有重要意義。

二維超聲斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（two-dimensional speckle-tracking imaging，2D-STI）無角度依賴性，可評價(jià)心肌局部功能改變，是一種新穎、簡單、可重復(fù)性的方法，在縱向、徑向和圓周的方向上，可以成功地量化局部心肌應(yīng)變和應(yīng)變率［26］，在過去的幾年里，對判斷非缺血HCM的臨床及預(yù)后影響迅速增加。OZAKA 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，全球縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）是左室收縮功能的敏感指標(biāo)，當(dāng)以GLS ≤-9.65%或＞-9.65%分組研究時(shí)，心血管不良事件（心律失常、不明原因暈厥、SCD等）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.004），敏感性和特異性分別為100%和64.7%，表明GLS ≤-9.65%可用于準(zhǔn)確預(yù)測非缺血HCM患者的主要不良心臟事件。

三維超聲較二維超聲更準(zhǔn)確，可獲得更完整的體積和無縫圖像，以便更直觀、準(zhǔn)確地評估HCM 患者左心室的形態(tài)及心室舒張和收縮功能［28］。近年來，左室質(zhì)量（left ventricular mass，LVM）被認(rèn)為和不良心血管事件有相關(guān)性。AVEGLIANO 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，M 型或二維超聲心動(dòng)圖的準(zhǔn)確性受到限制，往往會(huì)高估LVM，而三維超聲測得LVM 與金標(biāo)準(zhǔn)心臟磁共振測得大小有很好相關(guān)性，可較方便測量LVM。另外，三維超聲可評估HCM 患者左室舒張期失同步與收縮期不同步的關(guān)系，XING 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在HCM患者中，收縮期不同步指數(shù)與舒張期不同步指數(shù)）呈正相關(guān)（r＝0.413，P＜0.05），提示HCM 患者發(fā)展到一定階段通常有左室舒張和收縮功能障礙并存，預(yù)后不良。

1.7 負(fù)荷超聲 2011年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（American College of Cardiology Foundation/The American Heart Association，ACCF/AHA）指南推薦負(fù)荷超聲為IIa［30］，常見通過運(yùn)動(dòng)或藥物模擬HCM 患者運(yùn)動(dòng)時(shí)狀態(tài)，以發(fā)現(xiàn)HCM 隱匿癥狀，進(jìn)而判斷HCM 預(yù)后。CIAMPI 等［30］研究706 例HCM 患者，通過運(yùn)動(dòng)或血管擴(kuò)張劑進(jìn)行負(fù)荷試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)荷試驗(yàn)陽性患者發(fā)生左前降支冠狀動(dòng)脈血流儲備降低（≤2.0）、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)低血壓（血壓不能增高或者下降20 mmHg）、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)左室流出道梗阻（左室流出道梗阻＞50 mmHg）、癥狀（胸痛或呼吸困難）、新出現(xiàn)的室壁運(yùn)動(dòng)異常頻率分別為38%、23%、20%、15%、6%，在49 個(gè)月的隨訪后，與負(fù)荷試驗(yàn)陰性患者相比，負(fù)荷試驗(yàn)陽性患者新出現(xiàn)的室壁運(yùn)動(dòng)異常、左前降支冠狀動(dòng)脈血流儲備降低導(dǎo)致心血管事件（各種原因的死亡，心臟移植，持續(xù)的室性心動(dòng)過速，急性心力衰竭和房顫）發(fā)生率增高（分別為50%vs.21%，63%vs.9%），提示缺血性相關(guān)負(fù)荷試驗(yàn)指標(biāo)（新出現(xiàn)的室壁運(yùn)動(dòng)異常、冠狀動(dòng)脈左前降支儲備速度減少）能更好地預(yù)測HCM 患者預(yù)后（χ2＝16.645，P＜0.000 1）。另外，POZIOS 等［31］對95 例HCM 患者進(jìn)行平板運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)研究，探討HCM 機(jī)械儲備（定義為運(yùn)動(dòng)后即刻收縮期應(yīng)變率變化百分比）及收縮期應(yīng)變率對HCM 預(yù)后影響，在平均隨訪（3.4 ± 3.1）年后發(fā)現(xiàn)，負(fù)荷收縮期應(yīng)變率及機(jī)械儲備與HCM 患者室速或室顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（分別P＜0.046，P＜0.04），提示負(fù)荷收縮期應(yīng)變率及收縮期應(yīng)變率可以預(yù)測HCM 患者室性心律失常的發(fā)生。

2 生化指標(biāo)在HCM 患者預(yù)后中的作用

檢測HCM患者的生物標(biāo)志物可能對風(fēng)險(xiǎn)分層有潛在的幫助［7］，比如進(jìn)行心律失常、心力衰竭和SCD的風(fēng)險(xiǎn)評估［32］。

2.1 肽素 精氨酸抗利尿激素（arginine vasopressin，AVP）也稱抗利尿激素，在心血管穩(wěn)態(tài)中起重要作用。肽素是pro-AVP 的穩(wěn)定c 端部分，在血流動(dòng)力學(xué)或滲透刺激后與AVP 一起釋放，在血液循環(huán)中更穩(wěn)定。AVP 通過介導(dǎo)V1a和V2 受體作用，直接刺激心室肥厚和心肌重塑，其與心肌纖維化的關(guān)系已有報(bào)道［33］。HCM 是心肌的異質(zhì)性遺傳障礙，纖維化是該病病理生理機(jī)制的重要組成部分。因此，與AVP 和肽素相關(guān)的機(jī)制可能與HCM 的疾病嚴(yán)重程度和臨床結(jié)果相關(guān)。在SAHIN 等［34］的研究中，HCM 組與正常對照組相比，肽素平均水平顯著增高（14.1 pmol/Lvs.8.4 pmol/L），并且升高的肽素水平與室間隔厚度、左房橫徑、LVOT 梯度（分別為r＝0.445，r＝0.253，r＝0.370）密切相關(guān)；當(dāng)HCM 患者根據(jù)肽素水平分組（＜或者≥14.1 pmol/L）時(shí)，患者在高肽素組死亡例數(shù)更高（7 例vs.0 例）、急性心力衰竭（13例vs.3例）、ICD植入（8例vs.1例）以及不良心臟事件（16 例vs.4 例），提示肽素水平與HCM 患者糟糕預(yù)后有關(guān)。

2.2 尾加壓素-II 尾加壓素-II（human urotensin-II，hUTII）是一種心血管的分泌物/激素，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血管收縮激素，在控制心血管功能中起著重要作用，hUT-II可能參與心肌纖維化和病理心肌肥厚，通過非血流動(dòng)力學(xué)促進(jìn)心臟重塑，從而導(dǎo)致心力衰竭［35］。血清hUT-II正常范圍為0.05～0.8 pmol/L，在JUMAAH等［36］的研究中，HCM 的hUT-II 濃度為（15.8 ± 2.1）pmol/L，較正常對照組顯著增高［（3.3±1.7）pmol/L，P＜0.01］，并與EF 負(fù)相關(guān)（r=-0.160），EF 降低將使患惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加［6］。

2.3 大內(nèi)皮素-1 內(nèi)皮素-1 是一種具有21 個(gè)氨基酸的肽，是最有效的血管收縮因子之一，被認(rèn)為是心臟衰竭患者生存的獨(dú)立預(yù)測因子。WANG 等［37］一項(xiàng)研究表明，將HCM 患者的大內(nèi)皮素-1 分為低水平組（＜0.55 pmol/L）、中水平組（≥0.55 pmol/L，但＜0.78 pmol/L）、高水平組（≥0.78 pmol/L），在3年隨訪后發(fā)現(xiàn)，大內(nèi)皮素-1 水平與HCM 患者的全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡、NYHA（New York Heart Association）惡化Ⅲ級或Ⅳ級有關(guān)，與低水平組相比，高水平組HCM 患者全因病死率和心血管死亡的發(fā)生率增加，大內(nèi)皮素-1 可以方便地識別具有較高風(fēng)險(xiǎn)病死率的人群，從而有資格獲得更積極的治療。

2.4 肌腱蛋白-C（TN-C） 血清TN-C 是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在心臟胚胎發(fā)育過程中對心肌、瓣膜和冠狀動(dòng)脈的發(fā)育起著重要的作用，血清TN-C 水平與左室重構(gòu)有關(guān)。KITAOKA 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，在HCM 患者中，TN-C 水平高的患者（≥39.2 ng/mL）心力衰竭的發(fā)生率高于低水平TN-C的患者，并且較低水平患者預(yù)后差。TN-C 可能為HCM 患者的心力衰竭提供新的預(yù)后生物標(biāo)志物。

3 超聲聯(lián)合生化指標(biāo)在HCM 患者預(yù)后中的作用

3.1 高敏感心肌肌鈣蛋白I（Troponin I，TnI） TnI 是由于心肌細(xì)胞壞死而釋放的生物標(biāo)志物，高敏感心肌肌鈣蛋白I（high-sensitive troponin I，hs-TnI）由于敏感性高、較低水平即可檢測，已經(jīng)取代了cTnI 檢測。HCM 患者h(yuǎn)s-TnI 升高的具體機(jī)制不詳，可能是由于心肌細(xì)胞壞死或者是由于潛在的基因異常引起的［39］。hs-TnI 是檢測心肌缺血的生物標(biāo)志物，識別可能為SCD 危險(xiǎn)分層提供更多的信息［40］。RAJTARSALWA 等［39］研 究 發(fā) 現(xiàn)HCM 伴 陽 性hs-TnI（水平＞19.5 ng/L）患者，根據(jù)2014年ESC指南推薦的SCD 公式計(jì)算，其SCD 的風(fēng)險(xiǎn)比hs-TnI 陰性的患者更高。另外，在HLADIJ 等［40］的研究中，加入了ESC 指南中HCM 的SCD 的危險(xiǎn)因素的三個(gè)超聲心動(dòng)圖參數(shù)：刺激的LVOTG、左房橫徑、左室最大室壁厚度，比較hs-TnI陽性（水平＞19.5 ng/L）和hs-TnI 陰性患者的三種超聲心動(dòng)圖參數(shù)，hs-TnI 陽性的HCM 患者三個(gè)參數(shù)可刺激LVOTG［（-49.1 ± 45.9）mmHgvs（25.5 ± 24.8）mmHg，P＝0.019］、左房橫徑（-50.1 ± 9.6vs43.9 ± 9.8 mmHg，P＝0.041）、左室最大室壁厚度（-22.1± 5.3vs19.9 ± 34 mm，P＝0.029）均增大。超聲心動(dòng)圖3個(gè)參數(shù)聯(lián)合hs-TnI 在HCM 的SCD 風(fēng)險(xiǎn)分層有重要的預(yù)后意義。

3.2 血漿腦鈉肽（BNP）和N-端前腦鈉肽（NT-proBNP） 血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）主要由左心室心肌細(xì)胞分泌，以響應(yīng)升高的左室容積和舒張末期壓力。HCM 患者左室舒張及順應(yīng)性異常，E/e′被認(rèn)為是舒張功能和低充盈的可靠參數(shù)［22］。BNP 與心肌纖維化相關(guān)，生物活性激素BNP 可以通過酶裂解成非活性分子N-端B 型鈉尿肽（N-Terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP），兩者都與HCM 中SCD 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。SAHIN 等［34］研究發(fā)現(xiàn)：在HCM 患者中，血漿NT-proBNP 水平與室間隔厚度（r＝0.456，P＜0.01）、左房橫徑（r＝0.253，P＜0.01）、E/e′（r＝0.529，P＜0.01）、LVOTG（r＝0.482，P＜0.01）相關(guān)。AVEGLIANO 等［29］研 究 發(fā) 現(xiàn)：NT-proBNP 水 平 與E/e′（r＝0.534，P＜0.001）、LVOTG（r＝0.503，P＝0.024）顯著相關(guān)。KEHLD 等［32］研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 水平＞1 500 pg/mL時(shí)，HCM 患者的猝死、中風(fēng)、漸近性死亡和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍。

4 結(jié)語

綜上所述，超聲心動(dòng)圖診斷HCM 患者預(yù)后中有重要作用，而生物標(biāo)志物可以提供一種很有吸引力的工具，可以在高?；颊叱霈F(xiàn)癥狀之前識別他們，在HCM 的預(yù)后方面具有良好的應(yīng)用前景。超聲心動(dòng)圖聯(lián)合生化指標(biāo)有望更好評估HCM 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，驗(yàn)證惡性HCM 亞群，提高評估預(yù)后的準(zhǔn)確性。