一、問題導(dǎo)向

根據(jù)現(xiàn)行《藥品管理法》，我國對(duì)國產(chǎn)藥品實(shí)行上市許可與生產(chǎn)許可合一的管理模式，僅允許藥品生產(chǎn)企業(yè)取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。隨著時(shí)代的發(fā)展，這種藥品注冊(cè)與生產(chǎn)許可“捆綁”的模式弊端日益凸顯：

一是藥品研發(fā)創(chuàng)新動(dòng)力不足。由于在原先的藥品管理體制下，上市許可證和生產(chǎn)許可證被相互捆綁，二者缺一不可。因此，要實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥研究成果的有效轉(zhuǎn)化，研發(fā)者不得不自行籌資建廠，必須投資藥品研究和開發(fā)的全過程，勢(shì)必會(huì)大大增加研發(fā)者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，“從而導(dǎo)致他們無法進(jìn)行藥物更深層次的研究”；或者以短期利益為導(dǎo)向，選擇“賣青苗”，在成果形成的早期，忍痛將其出售，進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，從而既無法深度參與并獲得成果轉(zhuǎn)化的紅利，也不再關(guān)心藥品的進(jìn)一步改進(jìn)和完善[1]。甚至還有一些研發(fā)者“采用‘暗箱操作’的手法私下多次轉(zhuǎn)讓、分段轉(zhuǎn)讓或‘重復(fù)研發(fā)’，導(dǎo)致藥品研發(fā)低水平重復(fù)和創(chuàng)新乏力等一系列問題”[2]。

二是行業(yè)資源配置效率低下。一些生產(chǎn)企業(yè)為了追求利益最大化，甚至將“批文號(hào)”作為資本，在無視藥品安全的前提下，不斷擴(kuò)大藥廠生產(chǎn)的品種或建設(shè)新的生產(chǎn)線，導(dǎo)致低層次重復(fù)、低水平發(fā)展的表面“繁榮”，而實(shí)際上出現(xiàn)設(shè)備重復(fù)或空置浪費(fèi)的混亂狀況[3]。更有少數(shù)企業(yè)“以劑型、包裝、規(guī)格等不同為由重復(fù)申報(bào)批準(zhǔn)文號(hào)，造成上市許可泛濫和空置，影響我國制藥行業(yè)的良性有序發(fā)展和創(chuàng)新”[4]。

三是相關(guān)主體法律權(quán)責(zé)不清。當(dāng)前的藥品生產(chǎn)許可制度難以落實(shí)藥品全生命周期中的法律責(zé)任，藥品研發(fā)主體、生產(chǎn)主體、經(jīng)營主體以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的權(quán)責(zé)并不清晰，責(zé)任界定出現(xiàn)“碎片化”現(xiàn)象，任一主體都無法對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全過程監(jiān)控并承擔(dān)全部責(zé)任。“尤其是現(xiàn)行制度沒有明確規(guī)定研發(fā)者的法律責(zé)任，導(dǎo)致研發(fā)者以技術(shù)轉(zhuǎn)讓為由將質(zhì)量責(zé)任轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)企業(yè)，從而使藥品質(zhì)量無法自始至終地得到一致性保障，更無法有效地形成上市后藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測和改進(jìn)”[5]，從而難以真正地保護(hù)消費(fèi)者。

四是政府行政資源浪費(fèi)。“捆綁”監(jiān)管雖然曾經(jīng)起到了嚴(yán)格監(jiān)管的作用，但由于該制度內(nèi)在的不足，導(dǎo)致監(jiān)管部門把大量資源浪費(fèi)在低水平重復(fù)申報(bào)的審評(píng)審批上，無法形成有效的藥品全生命周期監(jiān)管，無力推動(dòng)藥品產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新，也難建立科學(xué)、有效的藥品監(jiān)管體制[6]。

二、藥品上市許可持有人制度的內(nèi)涵

藥品上市許可持有人制度（marketing authorization holder，MAH）是采用藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品，或者委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。

與原先的藥品注冊(cè)與生產(chǎn)許可“捆綁”模式相比，MAH制度的創(chuàng)新意義主要體現(xiàn)在三個(gè)維度上：一是“擴(kuò)圍”，將藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的外延拓展到研究機(jī)構(gòu)以及研究人員，不再局限于原先的藥品生產(chǎn)企業(yè)，研究機(jī)構(gòu)和人員只要提交藥品上市申請(qǐng)并獲得相應(yīng)的上市許可及批準(zhǔn)文號(hào)之后，便能夠以藥品上市許可持有人身份參與到藥品生產(chǎn)、經(jīng)營環(huán)節(jié)之中；二是“代工”，由于藥品上市許可和生產(chǎn)許可實(shí)現(xiàn)了“解綁”，因而藥品上市許可持有人能夠委托其它具有相應(yīng)資質(zhì)和能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)（僅限于試點(diǎn)區(qū)域內(nèi)）為其代工生產(chǎn)藥品，避免了持有人的負(fù)擔(dān)；三是“更替”，申請(qǐng)人或持有人具有更加靈活的自主權(quán)，可以在“藥品上市許可相關(guān)申請(qǐng)已受理、尚未審批階段或獲得批準(zhǔn)后”等各環(huán)節(jié)各階段，提出“變更申請(qǐng)人、持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)”的補(bǔ)充申請(qǐng)[7]。

2015年11月，全國人大發(fā)布《全國人大常委會(huì)關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定》，明確授權(quán)北京、上海等10省市進(jìn)行試點(diǎn)。國務(wù)院及原國家食品藥品監(jiān)督管理總局也相繼制定相應(yīng)的文件，如《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號(hào)）、《總局關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項(xiàng)的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕68號(hào)）等。

MAH制度改革的要義在于為藥品研發(fā)的供給端和需求端搭建橋梁，由專業(yè)的藥品研發(fā)企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)和科研人員開展研發(fā)活動(dòng)，而具有藥品生產(chǎn)資質(zhì)和能力的企業(yè)則承擔(dān)具體的生產(chǎn)功能，旨在推動(dòng)其存量生產(chǎn)資源供給側(cè)改革，二者分工協(xié)同，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，從而充分提升制藥企業(yè)的生產(chǎn)產(chǎn)能利用率，并在一定程度上突破土地資源和環(huán)境資源的約束。同時(shí)，通過從源頭強(qiáng)化研發(fā)者責(zé)任，生產(chǎn)質(zhì)量也有望得到更好提升。

三、上海市MAH改革試點(diǎn)的實(shí)施路徑[8]

上海市自2012年7月起就啟動(dòng)了關(guān)于“藥品上市許可持有人制度”的課題研究，2015年4月形成了初步試點(diǎn)方案并上報(bào)原國家食藥總局，同時(shí)積極參與國家組織的MAH制度設(shè)計(jì)。2015年11月，全國人大明確授權(quán)試點(diǎn)后，上海市迅速推行了相應(yīng)的配套改革舉措。聚焦上海市的MAH改革試點(diǎn)，其在落實(shí)國家層面改革舉措的過程中，密切結(jié)合自身特點(diǎn)，充分發(fā)揮自身在生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的資源優(yōu)勢(shì)，牢牢把握“研發(fā)主體激勵(lì)”這一主線，建立了“以創(chuàng)新激勵(lì)為導(dǎo)向的監(jiān)管機(jī)制”，多措并舉以提升研發(fā)主體的風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力，從而有效地增強(qiáng)研發(fā)主體的參與度和活躍度。

一是通過廣泛的動(dòng)員機(jī)制，積極引入創(chuàng)新主體。積極宣傳發(fā)動(dòng)，搭建平臺(tái)組織企業(yè)結(jié)對(duì)試點(diǎn)。上海市多次召開培訓(xùn)和宣傳會(huì)議，及時(shí)宣貫國家最新政策，引導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人申報(bào)成為持有人；組建了上海市藥物創(chuàng)新企業(yè)促進(jìn)聯(lián)盟，搭建平臺(tái)促進(jìn)企業(yè)結(jié)對(duì)試點(diǎn)，得到了業(yè)界的積極響應(yīng)，創(chuàng)新聯(lián)盟已成為上海推進(jìn)試點(diǎn)工作的骨干力量。2017年6月22日，上海市舉辦“藥品上市許可持有人制度高峰論壇”。會(huì)議邀請(qǐng)了原國家食藥總局、美國FDA等相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)進(jìn)行主題演講，并圍繞進(jìn)一步推動(dòng)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)、鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新等熱點(diǎn)議題進(jìn)行了深入交流和探討。

二是基于嚴(yán)格的遴選機(jī)制，落實(shí)質(zhì)量主體責(zé)任。遴選試點(diǎn)對(duì)象，重點(diǎn)深入推進(jìn)。上海市遴選了10家申報(bào)主體作為試點(diǎn)對(duì)象重點(diǎn)推進(jìn)，涵蓋了創(chuàng)新藥、仿制藥、整體搬遷、委托生產(chǎn)、集團(tuán)持有等全部的試點(diǎn)類型。同時(shí)明確試點(diǎn)單位應(yīng)當(dāng)通過建立“四個(gè)一”來落實(shí)質(zhì)量主體責(zé)任，即一整套覆蓋藥品全生命周期的質(zhì)量管理制度，一整套包括生產(chǎn)、銷售、配送等委托質(zhì)量協(xié)議，一支與質(zhì)量管控組織架構(gòu)相適應(yīng)的管理團(tuán)隊(duì)，以及一整套切實(shí)可行的應(yīng)急處置措施。

三是建立系統(tǒng)的規(guī)范機(jī)制，確立監(jiān)管服務(wù)方式。結(jié)合上海實(shí)際，在全國率先出臺(tái)具體實(shí)施方案和辦事指南。2016年7月25日，《上海市人民政府辦公廳關(guān)于轉(zhuǎn)發(fā)市食品藥品監(jiān)管局制訂的〈上海市開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作實(shí)施方案〉的通知》正式印發(fā)實(shí)施，并于8月3日在“中國上?！闭W(wǎng)站、市食品監(jiān)管部門政務(wù)網(wǎng)站“藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作”專欄內(nèi)對(duì)外公開發(fā)布，相關(guān)政策解讀和《藥品上市許可持有人注冊(cè)申請(qǐng)辦事指南》也同步公開上網(wǎng)。

四是依據(jù)健全的契約機(jī)制，明確風(fēng)險(xiǎn)防控原則。圍繞落實(shí)企業(yè)質(zhì)量管控責(zé)任，組織研究制定委托生產(chǎn)經(jīng)營質(zhì)量協(xié)議撰寫指南。落實(shí)委托生產(chǎn)經(jīng)營中持有人和受托方的質(zhì)量管控責(zé)任，對(duì)強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)防控，保障上市藥品安全、有效、質(zhì)量可控至關(guān)重要。為此，上海市組織相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)，先后研究制定并發(fā)布《委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議撰寫指南》《委托經(jīng)營質(zhì)量協(xié)議撰寫指南》，為企業(yè)落實(shí)質(zhì)量管控責(zé)任提供指導(dǎo)。

五是形成高效的服務(wù)機(jī)制，實(shí)施全程跟蹤服務(wù)。圍繞提供高效便捷服務(wù)，組建上海藥品審評(píng)核查中心，建立申報(bào)審查綠色通道。2016年7月13日，上海市新組建了上海藥品審評(píng)核查中心，為創(chuàng)新研發(fā)審評(píng)審批、加強(qiáng)事中事后監(jiān)管提供全方位的監(jiān)管服務(wù)。同時(shí)，專門成立了藥品上市許可持有人工作小組，對(duì)試點(diǎn)品種建立“一品一檔”，落實(shí)專人，主動(dòng)提前介入、開辟綠色通道、實(shí)施全程跟蹤服務(wù)。

六是實(shí)行協(xié)同的監(jiān)管機(jī)制，劃分跨省監(jiān)管職責(zé)。圍繞落實(shí)全程風(fēng)險(xiǎn)防控，研究制定事中事后監(jiān)管制度。藥品上市許可持有人制度對(duì)跨省委托生產(chǎn)銷售明確監(jiān)管責(zé)任、落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)防控提出了新的挑戰(zhàn)。為此，上海市積極組織力量開展了上市后監(jiān)管的專題研究，起草了《江浙滬藥品上市許可持有人制度跨省監(jiān)管規(guī)定》，重點(diǎn)對(duì)跨省監(jiān)管職責(zé)劃分、協(xié)調(diào)溝通、聯(lián)合檢查以及案件查處等方面提出了細(xì)化要求，為事中事后監(jiān)管提供制度保障。同時(shí)三省市簽訂藥品檢查機(jī)構(gòu)戰(zhàn)略合作備忘錄，實(shí)現(xiàn)監(jiān)管資源共享、檢查人員互派、檢查結(jié)果互認(rèn)，提升監(jiān)管能力。

七是通過專業(yè)的救濟(jì)機(jī)制，引入多元保險(xiǎn)主體。圍繞落實(shí)企業(yè)質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力，打造專項(xiàng)資金+商業(yè)保險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)模式。為最大限度保障患者權(quán)益，上海試點(diǎn)持有人應(yīng)當(dāng)按規(guī)定購買商業(yè)責(zé)任險(xiǎn)。由上海市張江高科技園區(qū)管理委員會(huì)出資設(shè)立5000萬元額度的專項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)保障資金，對(duì)注冊(cè)在張江核心區(qū)內(nèi)的持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)提供風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)保障，對(duì)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)行先行理賠，并為企業(yè)購買商業(yè)責(zé)任險(xiǎn)提供30%～50%的保費(fèi)補(bǔ)貼。同時(shí)，上海市組織相關(guān)保險(xiǎn)公司和企業(yè)，結(jié)合國內(nèi)實(shí)際，制定了包括產(chǎn)品責(zé)任險(xiǎn)、臨床試驗(yàn)責(zé)任險(xiǎn)以及錯(cuò)誤與疏漏責(zé)任險(xiǎn)、產(chǎn)品召回在內(nèi)的一攬子商業(yè)責(zé)任險(xiǎn)方案，為強(qiáng)化企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力提供了堅(jiān)實(shí)保障。

四、改革成效

上海市的相關(guān)改革舉措得到了原國家食品藥品監(jiān)督管理總局的高度評(píng)價(jià)，原總局領(lǐng)導(dǎo)多次在上海召開MAH經(jīng)驗(yàn)交流會(huì)議，充分肯定了上海的改革成效。上海市的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)積極申報(bào)參與試點(diǎn)。截至2018年5月底，該市已有39家申請(qǐng)單位提交了102件MAH試點(diǎn)的注冊(cè)申請(qǐng)，涉及具體品種59個(gè)，有32個(gè)用于治療腫瘤、代謝等重大疑難疾病的試點(diǎn)品種，是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、尚未在國內(nèi)外上市的“全球新”1類新藥。申請(qǐng)單位覆蓋了試點(diǎn)的全部5種類型，其中超過七成為研發(fā)機(jī)構(gòu)；采取委托生產(chǎn)方式的占到78%，跨省委托主要集中在江浙兩省。對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的促進(jìn)作用也十分顯著，2017年上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的經(jīng)濟(jì)總量達(dá)3046億元，其中制造業(yè)主營業(yè)務(wù)收入達(dá)1093億元，首次突破千億元大關(guān)[9]。

同時(shí)，試點(diǎn)工作研究制定了一整套可復(fù)制、可推廣的制度，并形成了相關(guān)案例。目前，試點(diǎn)實(shí)施方案、委托質(zhì)量協(xié)議撰寫指南指導(dǎo)形成了和記黃埔和合全藥業(yè)等若干案例，安達(dá)保險(xiǎn)、太平洋保險(xiǎn)等8家公司相繼推出了相應(yīng)的商業(yè)責(zé)任險(xiǎn)，專項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)保障資金已向4家研發(fā)機(jī)構(gòu)提供相應(yīng)的保費(fèi)補(bǔ)貼。

五、試點(diǎn)工作展望

MAH改革極大地激發(fā)了創(chuàng)新活力。參與試點(diǎn)的研發(fā)機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)均認(rèn)為實(shí)施藥品上市許可持有人制度將很好保護(hù)創(chuàng)新者權(quán)益，優(yōu)化資源整合，減少低水平重復(fù)建設(shè)，加快新藥上市；同時(shí)提高了持有人的主體責(zé)任意識(shí)，推動(dòng)了供給側(cè)的改革，激發(fā)了企業(yè)的活力，促進(jìn)了上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。據(jù)百濟(jì)神州（上海）生物科技有限公司介紹，以其申請(qǐng)的某生物制品為例，實(shí)施上市許可持有人制度試點(diǎn)將為其節(jié)省約5億元人民幣建廠成本，預(yù)計(jì)產(chǎn)品上市時(shí)間可縮短約3～4年。據(jù)再鼎醫(yī)藥（上海）有限公司介紹，以其申請(qǐng)的某化學(xué)藥品為例，實(shí)施試點(diǎn)將為其節(jié)省約1億元人民幣的建廠成本和2～3年上市時(shí)間。

隨著藥品上市許可持有人制度的全面實(shí)施，將會(huì)催生出一大批本土研發(fā)的創(chuàng)新藥、明星藥，更好地保障新時(shí)代人民對(duì)美好健康生活的需要；將會(huì)進(jìn)一步激發(fā)上海藥物創(chuàng)新研發(fā)要素集聚的優(yōu)勢(shì)，掙脫環(huán)境和土地資源限制，促進(jìn)本市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，助推科技創(chuàng)新中心建設(shè)；將會(huì)孕育壯大若干“獨(dú)角獸”企業(yè)，促進(jìn)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、做強(qiáng)做大，進(jìn)而推動(dòng)長三角生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量一體化發(fā)展。