藥用輔料具有保障藥品發(fā)揮藥效和賦予藥品新功能的重要作用，目前正朝著功能化、專門化和多樣化方向發(fā)展，但由于利潤(rùn)較低等原因在國(guó)內(nèi)沒(méi)有受到足夠重視，輔料的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，輔料的監(jiān)管是藥品監(jiān)管的重要內(nèi)容，在對(duì)輔料的監(jiān)管走向關(guān)聯(lián)評(píng)審模式后，我們面臨著不少新的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。

一、由改變帶來(lái)的影響及問(wèn)題

1.輔料注冊(cè)模式的改變

原來(lái)的輔料監(jiān)管基本上在藥品管理的框架內(nèi)，采用行政生產(chǎn)許可和注冊(cè)審批管理。藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)需取得藥品生產(chǎn)許可證，藥用輔料通過(guò)獨(dú)立申報(bào)注冊(cè)和審評(píng)取得批準(zhǔn)文號(hào)后，制劑企業(yè)采購(gòu)有注冊(cè)證企業(yè)生產(chǎn)的藥用輔料。現(xiàn)在采用的關(guān)聯(lián)評(píng)審模式，即在藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段，境內(nèi)外上市制劑中未使用過(guò)的藥用輔料，應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)或由藥品注冊(cè)申請(qǐng)人按照2016年第155號(hào)通告要求一并提交全部研究資料；其他藥用輔料，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)至少在藥品注冊(cè)申報(bào)資料中提供相關(guān)藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)信息、產(chǎn)品基本信息、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告書等相關(guān)資料。未在藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)或一并提交全部研究資料的，相關(guān)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)在藥品上市申請(qǐng)階段進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)，或由藥品注冊(cè)申請(qǐng)人按照2016年第155號(hào)通告要求一并提交全部研究資料。新制度的實(shí)施將過(guò)去孤立、分散的藥用輔料與其關(guān)聯(lián)的制劑統(tǒng)一在一個(gè)平臺(tái)上管理，提高了對(duì)藥用輔料的技術(shù)要求，將從整體上提升我國(guó)藥品質(zhì)量，有助于實(shí)現(xiàn)我國(guó)政府“最嚴(yán)格的監(jiān)管”施政理念。

2.市場(chǎng)監(jiān)管模式的改變

注冊(cè)模式的改變也帶來(lái)了監(jiān)管模式的改變。原來(lái)的輔料市場(chǎng)的監(jiān)管模式是采用對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)抽樣的方式進(jìn)行管理。輔料的抽樣與藥品的抽樣有所不同，因?yàn)橛幸徊糠州o料是需要通過(guò)注冊(cè)后才能銷售，但還有部分產(chǎn)品不需通過(guò)注冊(cè)，只需要在生產(chǎn)工藝批準(zhǔn)后即可使用。因此在抽檢輔料時(shí)，需廠家提供輔料的注冊(cè)證或者生產(chǎn)工藝批準(zhǔn)文件。但由于現(xiàn)在輔料已不再注冊(cè)，因此無(wú)法提供給抽樣人員相關(guān)的輔料注冊(cè)證書。并且不能提供注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。抽樣人員必須通過(guò)關(guān)聯(lián)審評(píng)所提供的編號(hào)去查詢相關(guān)的申報(bào)時(shí)的各種研究資料。這就給抽樣工作帶來(lái)了一定的困難。

3.輔料檢測(cè)方法的改變

藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)體系建設(shè)是藥用輔料監(jiān)管的重要組成。由于我國(guó)部分藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展基礎(chǔ)較弱，相對(duì)缺乏高效液相色譜、氣相色譜、原子吸收等新儀器設(shè)備，也無(wú)法有效利用這些設(shè)備建立新方法檢測(cè)藥用輔料的含量等質(zhì)量關(guān)鍵性項(xiàng)目，藥用輔料的質(zhì)量控制水平有待進(jìn)一步提升，在過(guò)去的標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)一部分藥用輔料的含量項(xiàng)目沒(méi)有做出規(guī)定。為加強(qiáng)輔料監(jiān)管，國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始將藥用輔料的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)專門在《中國(guó)藥典》第四部中予以收錄。新版《中國(guó)藥典》緊跟國(guó)際先進(jìn)水平，在含量測(cè)定項(xiàng)目的設(shè)置、新儀器新方法的應(yīng)用等方面都邁出了較大步伐。但是因?yàn)檩o料數(shù)目較多且品種繁雜，有相當(dāng)數(shù)量的藥用輔料并未收錄在《中國(guó)藥典》中，而且因?yàn)檩o料采用了雙軌制管理，一部分輔料的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)尚未能明確。在收到輔料樣品后，很多檢測(cè)機(jī)構(gòu)都為采用何種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)而煩惱。原來(lái)的檢測(cè)流程中，檢測(cè)機(jī)構(gòu)可以采用藥廠提供注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的方式來(lái)進(jìn)行檢測(cè)，但是如果該輔料是通過(guò)關(guān)聯(lián)評(píng)審后，藥廠可能只能提供一個(gè)關(guān)聯(lián)評(píng)審的編號(hào)。如何獲得該藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)？而且有部分未納入關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的藥用輔料，例如矯味劑（甜味劑）、香精、香料、色素（著色劑）、pH調(diào)節(jié)劑（包括注射劑中使用的pH調(diào)節(jié)劑），以及僅作為輔料使用、制備工藝簡(jiǎn)單、理化性質(zhì)穩(wěn)定的無(wú)機(jī)鹽類（包括注射劑中使用的無(wú)機(jī)鹽類）、口服制劑印字使用的無(wú)苯油墨。上述藥用輔料完成關(guān)聯(lián)審評(píng)后不核發(fā)核準(zhǔn)編號(hào)。因此對(duì)于沒(méi)有核準(zhǔn)編號(hào)的輔料，如果現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》已收載的，選擇比較簡(jiǎn)單，只要采用現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》進(jìn)行檢測(cè)即可；但對(duì)于現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》未收載的，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)比較模糊，只是規(guī)定應(yīng)符合國(guó)家食品標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)行版USP/NF、EP、BP、JP藥典標(biāo)準(zhǔn)要求；其他輔料，應(yīng)符合藥用要求；整個(gè)輔料標(biāo)準(zhǔn)的體系比較混亂，有國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等各個(gè)層次。這個(gè)情況對(duì)于檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的選擇來(lái)說(shuō)的確是一個(gè)難題。

4.新型輔料的不斷涌現(xiàn)

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，新型的輔料不斷問(wèn)世。例如目前比較熱門的納米材料，3D打印技術(shù)[1]，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體藥劑、肺部吸入制劑；靶向制劑、滲透泵等，這些都預(yù)示著將來(lái)的輔料將不再局限于單純的賦形劑等功能。而如何對(duì)這些新型輔料進(jìn)行安全性和有效性地監(jiān)管，是擺在我們面前的一道難題。

二、相應(yīng)的對(duì)策

新形勢(shì)下相對(duì)于這些輔料監(jiān)管涌現(xiàn)出來(lái)的問(wèn)題。需要采用新思路來(lái)進(jìn)行監(jiān)管。

1.大數(shù)據(jù)監(jiān)管模式

目前我們已經(jīng)處于互聯(lián)網(wǎng)的大數(shù)據(jù)的時(shí)代，因此對(duì)于監(jiān)管模式也可以建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)，利用整合后的藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)，結(jié)合監(jiān)管需求，構(gòu)建監(jiān)管模型，加強(qiáng)數(shù)據(jù)挖掘和關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)規(guī)律、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)、預(yù)測(cè)趨勢(shì)，提升對(duì)監(jiān)管業(yè)務(wù)的信息支持水平，加強(qiáng)事前、事中、事后監(jiān)管和服務(wù)[2]。

美國(guó)FDA 根據(jù)上市藥品數(shù)據(jù)，開(kāi)始整理并對(duì)外發(fā)布“非活性物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)”( Inactive Ingredient Database，IID) ，收載在美國(guó)市場(chǎng)上經(jīng)FDA 批準(zhǔn)的人用藥品中存在的輔料。ANDA申請(qǐng)時(shí)，所有使用的藥用輔料必須已收載在IID 數(shù)據(jù)庫(kù)中，每種輔料在該制劑中的使用量必須要低于庫(kù)中記錄的使用量，且給藥途徑須一致。未在IID 中收載、或改變給藥途徑、或增加使用量的輔料，均被認(rèn)為是新輔料，需要提供額外的安全性數(shù)據(jù)。IID 數(shù)據(jù)庫(kù)的意義在于確定了輔料的使用先例，為新輔料判定與各類輔料提交資料要求提供了參考依據(jù)，在確保仿制藥中輔料使用的安全性基礎(chǔ)上，不僅提升了審評(píng)效率，也便于企業(yè)在制劑開(kāi)發(fā)時(shí)查詢信息、有的放矢。

目前在大數(shù)據(jù)的應(yīng)用方面也有一些創(chuàng)新[3]，例如利用某省2004年1月1日至2015年6月30日收到的涉及中藥注射劑的藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)，對(duì)輔料中存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行排查。方法采用Cytoscape軟件建立中藥注射劑-輔料拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)模型，進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料進(jìn)行快速篩選。結(jié)果顯示，聚山梨酯80、甘油、維生素C、亞硫酸氫鈉等輔料具有較高的潛在致敏性，其中聚山梨酯80、甘油、維生素C的高風(fēng)險(xiǎn)性已被實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淠Ｐ统丝梢杂糜谥兴幾⑸鋭┹o料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也可用于其他藥品輔料、成分或雜質(zhì)的篩選控制和質(zhì)量評(píng)估，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)ADR數(shù)據(jù)的有效利用，減少相關(guān)部門檢查研究投入，提高風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)篩選效率，該探索為后續(xù)工作提供了思路。

目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的輔料數(shù)據(jù)庫(kù)還不完善，未有IID這樣類似的可追溯數(shù)據(jù)庫(kù)，尚無(wú)法為藥品審評(píng)部門提供全面的技術(shù)信息支持及信息保障，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥用輔料生產(chǎn)、使用的全面與動(dòng)態(tài)信息。建議監(jiān)管部門在現(xiàn)有的審批數(shù)據(jù)與已上市藥品所用輔料的基礎(chǔ)上，盡快建立我國(guó)藥用輔料信息數(shù)據(jù)平臺(tái)，在與制劑的關(guān)聯(lián)審評(píng)過(guò)程中不斷積累完善數(shù)據(jù)庫(kù)信息，為藥品注冊(cè)管理、技術(shù)審評(píng)及生產(chǎn)監(jiān)督提供支持。建立制劑使用備案信息鏈接引用和審評(píng)機(jī)制，逐步完善相關(guān)技術(shù)指南等，為關(guān)聯(lián)審評(píng)提供技術(shù)信息支持，并為建立在使用先例原則下基于風(fēng)險(xiǎn)的審評(píng)審批奠定基礎(chǔ)。同時(shí)行業(yè)協(xié)會(huì)及相關(guān)企業(yè)應(yīng)積極配合藥用輔料信息平臺(tái)的建設(shè)與相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)指南的修訂完善，以加快技術(shù)體系建設(shè)的工作進(jìn)展。

2.新型檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用

作為藥品的重要組成部分，藥用輔料要盡量減少雜質(zhì)、提高純度，這是對(duì)其最基本的要求，這個(gè)要求既是藥品安全性的必然需要，也是最大限度發(fā)揮藥用輔料功能性的重要前提。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中通常對(duì)藥用輔料的含量都做出規(guī)定，隨著現(xiàn)代化藥物制劑的發(fā)展，藥用輔料的功能性指標(biāo)設(shè)置變得越來(lái)越重要。藥用輔料的應(yīng)用現(xiàn)在已不僅僅局限于幫助制劑成形等需要，還有多功能化發(fā)展的需要，藥用輔料正在被更多地視為一種功能性材料，而不是一種起到物理填充作用的材料，越來(lái)越多的藥用輔料對(duì)主藥的功效可以起到協(xié)同作用。藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與化學(xué)原料藥標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)重要區(qū)別就是藥用輔料的功能性指標(biāo)。但藥用輔料的質(zhì)量控制卻一直遵循化學(xué)原料藥的質(zhì)量控制思路和模式，僅重點(diǎn)考慮安全性及質(zhì)量可控性，未結(jié)合藥用輔料自身特點(diǎn)對(duì)藥用輔料功能性進(jìn)行控制[4]。

3.輔料檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的梳理

建議對(duì)目前現(xiàn)有的輔料檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行梳理，通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)的形式將各種輔料的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行收載后，建立標(biāo)準(zhǔn)篩選機(jī)制。明確各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)之間的優(yōu)先選擇原則。例如某種輔料有《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)，也有美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)和歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)，那么優(yōu)先選擇《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)等。《中國(guó)藥典》2015 年版收載的輔料個(gè)數(shù)為270個(gè)，但與《美國(guó)藥典》38 版(516個(gè)) 還有一定的差距。對(duì)于應(yīng)用范圍廣，標(biāo)準(zhǔn)較多較雜的輔料標(biāo)準(zhǔn)，建議盡快起草相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。增加我國(guó)藥典收載輔料品種的數(shù)量、允許根據(jù)特定制劑的需求對(duì)輔料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整、推行中國(guó)藥典適用性證書。

藥用輔料的質(zhì)量問(wèn)題往往會(huì)引起整個(gè)藥品行業(yè)的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)[5]，其質(zhì)量關(guān)系到所有藥品的安全性，因此必須高度重視輔料的科學(xué)監(jiān)管，同時(shí)，在科學(xué)監(jiān)管中要注重結(jié)合我國(guó)國(guó)情以及輔料行業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展的需要，完善相關(guān)監(jiān)管措施。