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        痤瘡相關(guān)易感基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

        2019-02-12 03:31:37湯紅燕宋凡君楊桂蘭
        實(shí)用皮膚病學(xué)雜志 2019年2期
        關(guān)鍵詞:痤瘡等位基因多態(tài)性

        肖 斌,湯紅燕,宋凡君,楊桂蘭

        痤瘡是一種常見(jiàn)的、毛囊及皮脂腺的慢性炎癥性疾病。痤瘡好發(fā)于青春期,以粉刺、炎性丘疹、膿皰、囊腫、結(jié)節(jié)甚至瘢痕形成為臨床表現(xiàn)。本病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及多種因素,其發(fā)病機(jī)制主要與毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、雄激素作用及皮脂腺過(guò)度分泌、痤瘡丙酸桿菌的作用、機(jī)體的免疫及炎癥反應(yīng)等有關(guān)。近年來(lái),隨著遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展,越來(lái)越多的研究表明基因多態(tài)性與痤瘡的發(fā)病密切相關(guān)。本文就近年來(lái)遺傳易感基因多態(tài)性在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的研究作一綜述。

        1 細(xì)胞因子基因多態(tài)性

        痤瘡的炎癥反應(yīng)中涉及很多細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子能夠直接影響?zhàn)畀彶∏榈膰?yán)重程度。當(dāng)識(shí)別受體被激活時(shí),一個(gè)快速的級(jí)聯(lián)反應(yīng)被傳導(dǎo)至角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì),導(dǎo)致下游基因表達(dá)增加,這些基因編碼的細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素 1(interleukin-1,IL-1)、IL-8 等。Szabó等[1]和 Tasli 等[2]的研究顯示痤瘡和這些促炎因子多態(tài)性之間有密切聯(lián)系。許多細(xì)胞因子參與痤瘡的炎癥反應(yīng),并直接影響著痤瘡發(fā)展的嚴(yán)重程度。因此,近幾年來(lái)不少學(xué)者對(duì)一些細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與痤瘡發(fā)病的相關(guān)性進(jìn)行研究。

        1.1 TNF基因

        TNF基因編碼的TNF-α位于主要組織相容性復(fù)合體Ⅲ(major histocompatibility complex-Ⅲ,MCH-Ⅲ)的6號(hào)染色體短臂(6p21.3)上,具有高度遺傳多態(tài)性。TNF-α是各種生物過(guò)程中的關(guān)鍵分子,其啟動(dòng)子區(qū)域的單核苷酸對(duì)特異性等位基因的基因表達(dá)發(fā)揮作用,對(duì)炎癥、感染性疾病和某些癌癥的發(fā)病有保護(hù)作用。TNF-α-308G>A多態(tài)性是所有人群中常見(jiàn)的一型,Al-Shobaili等[3]的研究顯示,痤瘡患者TNF-α-308G>A多態(tài)性的基因型變異頻率與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。痤瘡患者基因型為GG純合子和AA純合子的頻率明顯高于對(duì)照組。其中,女性GG純合子的數(shù)量明顯高于男性,而男性AA純合子和GA雜合子基因型的頻率高于女性。通過(guò)分析病例組中的發(fā)病年齡、血緣關(guān)系、家族史、體重指數(shù)和痤瘡嚴(yán)重程度,觀(guān)察到其與TNF-α-308G>A多態(tài)性相關(guān)的基因型變異頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明TNF-α-308G>A多態(tài)性基因變異可能是痤瘡發(fā)病的易感因素,而與其嚴(yán)重程度無(wú)明顯關(guān)系。同時(shí),痤瘡患者的A等位基因的頻率分布較高。由此推測(cè),TNF-α-308G>A中等位基因A的高頻率分布導(dǎo)致該基因的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng),基因的高轉(zhuǎn)錄活性又影響TNF-α的轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)一步影響了痤瘡炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度,一項(xiàng)Meta分析也得出類(lèi)似結(jié)果[4]。Szabó等[5]研究發(fā)現(xiàn),TNF-α-857T等位基因是痤瘡保護(hù)因子,而TNF-α-308A等位基因是女性痤瘡風(fēng)險(xiǎn)因子,TNF-α-238G>A 多態(tài)性、TNF-α-1031X>Y 多態(tài)性、TNF-α-863X>Y多態(tài)性與痤瘡可能無(wú)相關(guān)性。

        Aisha等[6]對(duì)巴基斯坦人群的研究顯示,痤瘡患者中的 TNF-α-308G>A 和 TNF-α-238G>A 單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)比在對(duì)照組中顯著增高。病例組與對(duì)照組相比,G和A 等位基因在 TNF-α-308G>A 和 TNF-α-238G>A 基因型之間存在顯著差異。這表明TNF-α-308G>A和TNF-α-238G>ASNPs可能促進(jìn)痤瘡的發(fā)病。此外,重度痤瘡患者在-308和-238處的突變型TNF基因頻率較輕中度痤瘡患者增加,表明痤瘡的嚴(yán)重程度與TNF基因型之間有顯著相關(guān)性。

        TNF-α的活性主要由腫瘤壞死因子受體2(tumor necrosis factor receptor-2,TNFR-2)介導(dǎo)。有研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)M196R變異體誘導(dǎo)TNFR-2產(chǎn)生的任何結(jié)構(gòu)和功能方面的微小變化均會(huì)對(duì)TNF-α的活性產(chǎn)生影響。Tian等[7]分析了TNFR-2 M196R基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn),尋常性痤瘡患者比正常人的等位基因M196R的頻率分布明顯升高,因此認(rèn)為T(mén)NFR-2 M196R基因型可能是痤瘡發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

        1.2 IL基因

        IL-1α是已知與痤瘡的發(fā)病相關(guān)的炎性細(xì)胞因子。有結(jié)果顯示,痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1α。體外研究表明,IL-1誘導(dǎo)人毛囊皮脂腺導(dǎo)管過(guò)度角化。若其調(diào)節(jié)、產(chǎn)生功能被干擾時(shí)將會(huì)增加炎癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Szabó等[1]研究發(fā)現(xiàn)IL-1α+4845(G>T)基因單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)的T等位基因與痤瘡發(fā)病呈正相關(guān),即痤瘡患者攜帶T/T純合子基因型的百分比與其個(gè)體皮損炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Sobjanek等[8]通過(guò)分析基因啟動(dòng)子區(qū)IL-1α-889C>T和IL-8-251T>A的基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn),痤瘡患者IL-1α基因TT基因型頻率高于對(duì)照組(10.4% vs.3.0%;P=0.033)。TT基因型與IL-1α的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[比值比(odds ratios),OR=3.77,P=0.044]。IL-8基因型和等位基因頻率在痤瘡患者和對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此推測(cè)IL-1α-889C> T多態(tài)性可能參與了波蘭人群的痤瘡發(fā)病機(jī)制。而另一項(xiàng)研究顯示IL-8水平的升高和IL-8-251T>A多態(tài)性可能與研究人群中的尋常性痤瘡相關(guān),研究數(shù)據(jù)顯示痤瘡患者的IL-8水平與健康對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.0001);痤瘡患者 IL-8-251T>A(rs4073)多態(tài)性顯著高于對(duì)照組(P=0.013);痤瘡患者和對(duì)照組的T和A等位基因差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.6,95%可信區(qū)間(con fidence intervals,CI)=1.16~2.19,P=0.003];Logistic回歸分析顯示IL-8水平升高、IL-8-251T>A多態(tài)性與痤瘡顯著相關(guān)[9]。

        Al Robaee等[10]研究發(fā)現(xiàn),尋常性痤瘡患者與對(duì)照組相比,IL-4(-590T/C)多態(tài)性基因型頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而IL-4R(Q551R A/G)基因型差異則有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。痤瘡患者中突變基因型IL-4R GG和等位基因IL-4R G的頻率明顯高于對(duì)照組。此外,痤瘡患者的IL-4R GG與IL-4 CC、CT或TT的聯(lián)合基因型頻率較高,但與疾病嚴(yán)重程度或治療反應(yīng)相關(guān)的亞組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此作者認(rèn)為IL-4R(Q551R A/G)基因多態(tài)性與尋常性痤瘡易感性之間具有顯著相關(guān)性。

        Younis等[11]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究調(diào)查了巴基斯坦人群中IL-6-572 G/C和IL-1α-889 C/T基因多態(tài)性與痤瘡的相關(guān)性。與對(duì)照組相比,IL-6-572C和IL-1α-889T等位基因在病例組中顯著增高,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。IL-6-572G/C 和 IL-1α-889C/T變異等位基因單倍體在痤瘡患者中表現(xiàn)出顯著增高的患病率;其中G-T(P=0.0014),C-C(P<0.0001)和C-T(P<0.0001)。在研究人群中,IL-1α-889C/T多態(tài)性也與痤瘡顯著相關(guān);該研究結(jié)果表明IL-6-572C和IL-1α-889T等位基因可能促進(jìn)巴基斯坦人群中痤瘡的發(fā)病。另外,還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-10、IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)與痤瘡發(fā)病率有明顯相關(guān)性,在痤瘡皮損和血清中二者均明顯升高,因此推測(cè)編碼這2種細(xì)胞因子的基因可能與痤瘡發(fā)病密切相關(guān)。

        1.3 抵抗素基因(resistin gene,RETN)

        人類(lèi)抵抗素相對(duì)分子質(zhì)量為125 000 KDa,由108個(gè)氨基酸殘基組成。在外周血中RETN通過(guò)其序列中第26位半胱氨酸進(jìn)行二硫鍵連接形成同型二聚體,主要在外周血的單核細(xì)胞中表達(dá),在巨噬細(xì)胞分化過(guò)程中其表達(dá)量增加[12]。抵抗素通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子 -κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)和 c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號(hào)通路誘導(dǎo)IL-1、IL-6、TLR-2和TNF-α基因,從而促進(jìn)炎癥發(fā)生。抵抗素基因啟動(dòng)子和內(nèi)含子區(qū)的多態(tài)性影響其表達(dá)水平。Younis等[13]探討了RETN多態(tài)性(RETN+299G>A 和-420C>G)與尋常性痤瘡發(fā)病的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在女性中,痤瘡患者SNPs的變異等位基因頻率對(duì)照組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而在男性中頻率分布無(wú)顯著差異。痤瘡患者中含有變異等位基因的單倍體比在對(duì)照組中更為常見(jiàn)。同時(shí)對(duì)痤瘡患者的血脂水平進(jìn)行檢測(cè),并將其與RETN基因型相關(guān)聯(lián)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)RETN SNPs與痤瘡類(lèi)型無(wú)相關(guān)性,而RETN變異基因型的高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C) 水平顯著降低。研究結(jié)果表明,RETN多態(tài)性可能會(huì)增加抵抗素的表達(dá),從而增加痤瘡的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);并且推測(cè)RETN將會(huì)成為痤瘡治療中極為有吸引力的靶點(diǎn)。Hussain等[14]在文獻(xiàn)中首次證明了RETN-420 C/G功能多態(tài)性與家族性尋常性痤瘡的顯著相關(guān)性。其研究發(fā)現(xiàn),痤瘡患者中RETN-420處的次要等位基因G比對(duì)照組更為普遍(P=0.002);RETN-420 C/G多態(tài)性與尋常性痤瘡嚴(yán)重程度顯著相關(guān)(P=0.0097);傳遞不平衡分析結(jié)果顯示RETN-420 C/G多態(tài)性與尋常性痤瘡有顯著相關(guān)性(P<0.001)。

        1.4 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (insulin-like growth factor-1,IGF-1)基因

        IGF-1是一種活性蛋白多肽物質(zhì),其基因位于12q23.2,編碼胰島素樣生長(zhǎng)因子-1。有研究認(rèn)為IGF-1與痤瘡的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。血漿中IGF-1的濃度在青春期顯著上升。痤瘡患者中血漿IGF-1的濃度與硫酸脫氫表雄酮和雙氫睪酮的濃度、痤瘡皮損數(shù)量以及皮膚的皮脂分泌率有明顯相關(guān)性[15]。Tasli 等[16]的一項(xiàng)對(duì)土耳其人群的研究顯示,基因型IGF-1(CA)19基因的頻率在對(duì)照組和痤瘡患者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0002)。其認(rèn)為IGF-1(CA)基因型與痤瘡嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性,而與性別無(wú)相關(guān)性。Rahaman等[17]發(fā)現(xiàn)痤瘡患者血漿IGF-1水平顯著高于對(duì)照組。具有192個(gè)堿基對(duì)(base pair,bp)等位基因純合子的個(gè)體患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)為非192-bp等位基因純合子個(gè)體的4.29倍,并且具有更高水平的IGF-1。192-bp等位基因純合的個(gè)體具有較高痤瘡嚴(yán)重程度的風(fēng)險(xiǎn)為非192-bp等位基因純合子個(gè)體的3.08倍。其研究表明血漿IGF-1水平與痤瘡嚴(yán)重程度呈正相關(guān),192/192純合子患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)及痤瘡的嚴(yán)重程度較高。然而,IGF-1與痤瘡發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制目前尚未闡明。

        2 核轉(zhuǎn)錄因子FoxO1和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ基因多態(tài)性

        核轉(zhuǎn)錄因子FoxO1可以抑制雄激素受體(androgen receptor,AR)、細(xì)胞增殖的關(guān)鍵基因、脂質(zhì)和炎性細(xì)胞因子。去磷酸化的FoxO1可從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì),高糖高脂飲食習(xí)慣可刺激FoxO1從細(xì)胞核釋放入細(xì)胞質(zhì),激活I(lǐng)GF-1/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/ 蛋白激酶B(Akt/Protein Kinase B)通路。通過(guò)這一通路,使FoxO1的磷酸化水平增加,減少FoxO1的釋放,從而抑制AR轉(zhuǎn)錄、雄激素依賴(lài)的細(xì)胞增殖、皮脂腺脂質(zhì)及Toll樣受體2細(xì)胞因子的生成[18,19]。萊倫氏綜合征患者缺乏IGF-1,患者雖然有正常功能的AR但無(wú)痤瘡或多毛癥的表現(xiàn)[20]。在這類(lèi)患者的細(xì)胞核中檢測(cè)到較高濃度的FoxO蛋白,一旦進(jìn)行IGF-1超量治療,患者就會(huì)出現(xiàn)痤瘡和多毛癥的癥狀[21],說(shuō)明IGF-1/PI3K/Akt信號(hào)通路被激活使FoxO1不能產(chǎn)生抑制AR轉(zhuǎn)錄的作用。在痤瘡的發(fā)病過(guò)程中,AR的活性由雄激素、胰島素、IGF和FoxO決定。高糖飲食和牛乳蛋白可增加胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而增強(qiáng)AR的活性。這或許能夠解釋飲食習(xí)慣在痤瘡發(fā)病中的作用[22],高糖高脂飲食更易出現(xiàn)痤瘡及其病情加重。近年對(duì)前列腺癌細(xì)胞的研究表明,雙氫睪酮通過(guò)激活mTORC2/Akt/FoxO1的通路,從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)[23],提示在痤瘡病程中雄激素可能通過(guò)類(lèi)似途徑促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞的生長(zhǎng),從而增加皮脂腺的分泌。

        PPAR(peroxisome proliferator activated receptor)是配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子,有 PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ 3種亞型。PPAR-γ參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控,如調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝、細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)、器官纖維化和硬化等[24]。Amr 等[25]分析了PPAR-γ基因的Pro12Ala多態(tài)性與尋常性痤瘡患者中較低的痤瘡分級(jí)系統(tǒng)評(píng)分之間的相關(guān)性,結(jié)果顯示痤瘡患者和對(duì)照組之間基因型分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),對(duì)照組(51%)Pro/Ala基因型發(fā)生率高于痤瘡組(28%)。疾病嚴(yán)重程度和基因型分布之間具有顯著相關(guān)性(P<0.001),表明Pro/Ala基因型在重度痤瘡患者中較少發(fā)生。Ala等位基因可能減輕痤瘡的病情嚴(yán)重程度,可能是阻止痤瘡病情進(jìn)展的保護(hù)因素。

        3 結(jié)語(yǔ)

        痤瘡是一種由多因素、多基因表達(dá)異常共同導(dǎo)致的疾病,遺傳和環(huán)境在其發(fā)病過(guò)程中均起著重要作用。目前,痤瘡發(fā)病機(jī)制中的遺傳易感性只有少數(shù)的幾個(gè)基因被研究,并且受到病例來(lái)源、環(huán)境因素和種族差異等影響。隨著對(duì)痤瘡遺傳易感基因多態(tài)性的研究進(jìn)一步深入,將會(huì)進(jìn)一步提高對(duì)痤瘡這一常見(jiàn)皮膚病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),為痤瘡臨床早期診斷、個(gè)體化治療及預(yù)防提供理論和實(shí)踐指導(dǎo)。

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