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        基因診斷著色性干皮病二例

        2019-05-27 06:32:32劉文斌楊秀敏魏愛華
        實(shí)用皮膚病學(xué)雜志 2019年2期

        劉 騰,劉文斌,楊秀敏,魏愛華

        臨床資料

        病例1 先證者,女,13歲。全身皮膚色素異常漸加重12年。患兒自12年前起,皮膚曝光部位出現(xiàn)粟粒至花生米大小的黑褐色色素沉著斑,漸延及軀干等非曝光部位。5年前出現(xiàn)視力下降(就診時(shí)雙眼視力為0.5/0.8)。先證者為第1胎、順產(chǎn),除先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不全外,余生長(zhǎng)發(fā)育情況無特殊。父母及一弟基因表型正常,否認(rèn)家族遺傳病史及近親婚育史。系統(tǒng)查體無異常。皮膚科情況:全身皮膚干燥,彌漫粟粒至花生米大小的色素沉著及色素減退斑,色素沉著斑為淺褐至黑褐色,部分融合成片,以曝光部位為著;鼻根部可見一4 cm×5 cm大小不規(guī)則色素減退斑,局部皮膚輕度萎縮;口唇黏膜干燥、脫屑,散在斑點(diǎn)狀萎縮(圖1)。輔助檢查:角膜內(nèi)皮鏡示角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目略少;光學(xué)相干斷層掃描、彩色眼底照相、裂隙燈等檢查均未見明顯異常。右腋窩色素沉著斑組織病理檢查示:表皮角化過度,顆粒層消失,棘層變薄,基底細(xì)胞色素沉積,真皮乳頭層可見少量噬色素細(xì)胞,血管周圍少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。

        提取先證者及其父母外周血基因組DNA行二代高通量測(cè)序。測(cè)序數(shù)據(jù)運(yùn)用NextGeneV2.3.4軟件與UCSC數(shù)據(jù)庫提供的人類基因組hg19參考序列進(jìn)行比對(duì)。依據(jù)嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)對(duì)變異進(jìn)行過濾,并添加HGMD數(shù)據(jù)庫、蛋白功能預(yù)測(cè)軟件的相關(guān)注釋信息。對(duì)明確或可能與受檢者臨床表型相關(guān)的基因變異及其父母的相應(yīng)位點(diǎn),采用Sanger測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證。基因檢測(cè)結(jié)果:先證者XPC基因(NM_004628.4)存在c.299+1_299+3delGTG&c.1399C>T(p.Q467X)復(fù)合雜合變異,分別遺傳自其父親和母親(圖3)。兩種變異均為人類基因突變數(shù)據(jù)庫(the human gene database,HGMD)已報(bào)道的致病性突變。ACMG分級(jí)證據(jù)如下:c.299+1_299+3delGTG(PVS1+PM2+PM3+PP5);c.1399C>T(p.Q467X)(PVS1+PM2+PM3+PP5)。診斷 :①著色性干皮?。–組);②先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不全。囑患兒及家屬配合嚴(yán)格防曬,定期隨診并進(jìn)行遺傳咨詢。隨訪1年至今,由于確診后采取了嚴(yán)格的防曬措施,原皮損無明顯進(jìn)展,亦無新發(fā)皮損。

        病例2 先證者,女,45歲。面部、雙上肢及胸背部色素沉著斑30余年。30余年前,患者面部、雙上肢、胸背部等曝光部位出現(xiàn)大小不等的淡褐色至黑褐色色素沉著斑,漸延及非曝光部位。15年前,面部出現(xiàn)疣狀增生并逐漸增多。10年前,雙眼出現(xiàn)畏光現(xiàn)象伴視力下降。其女表型正常。否認(rèn)家族史,本人及父母無近親婚育史。皮膚科情況:全身皮膚干燥,顏面彌漫大小不等的深褐色至黑色斑丘疹,部分呈疣狀增生;頸部、軀干、雙上肢彌散色素沉著及色素減退斑,以曝光部位為著,色素沉著斑直徑0.1 cm~0.3 cm,呈淺褐色至深褐色,平或略隆起于皮面;色素減退斑呈散在斑點(diǎn)狀分布,部分輕度萎縮(圖4)。外院對(duì)疣狀增性部位行組織病理檢查,提示基底細(xì)胞癌。對(duì)先證者及其女行基因檢測(cè)(方法同病例1)顯示:先證者POLH基因(NM_006502.2)存在c.1403delC(p.P468Qfs*3)& c.592G>A(p.E198K)復(fù)合雜合變異(圖5),其女?dāng)y帶c.592G>A(p.E198K)雜合變異。兩種變異均為未見文獻(xiàn)報(bào)道和HGMD收錄的新變異;TOPMED(Trans Omics for Precision Medicine)、1000 Genomes Project及 EAC(Exome Aggregation Consortium)等正常對(duì)照人群數(shù)據(jù)庫中亦未見報(bào)道。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)發(fā)布的《序列變異解讀的標(biāo)準(zhǔn)和指南》[1],c.1403delC(p.P468Qfs*3)可導(dǎo)致氨基酸三聯(lián)密碼子框改變和蛋白質(zhì)合成提前終止,分級(jí)為疑似致病性變異(PVS1+PM2)。c.592G>A(p.E198K)生物信息分析軟件SIFT、PolyPhen2和Mutation_Taster均預(yù)測(cè)有害,分級(jí)為臨床意義未明變異(PM2+PM3+PP3)。診斷:①著色性干皮?。ㄗ儺愋停?;②皮膚基底細(xì)胞癌。囑患者嚴(yán)格避光、防曬。治療:硫酸羥氯喹0.2 g 每日2次口服;皮膚腫瘤行光動(dòng)力治療,皮損面積縮小后,擇期分次手術(shù)切除。進(jìn)行遺傳咨詢和婚育指導(dǎo),對(duì)女兒配偶行基因篩查,以除外攜帶著色性干皮病致病基因?;颊咭蚪?jīng)濟(jì)困難等原因,未行光動(dòng)力和手術(shù)治療??诜蛩崃u氯喹及嚴(yán)格防曬,隨訪1年至今,病情穩(wěn)定,原皮損無明顯增多,亦無新發(fā)皮損。

        圖1 患者(病例1)臨床表現(xiàn)

        圖2 患者(病例1)右腋窩色素沉著斑組織病理(HE染色 ×400)

        圖3 先證者(病例1)及其父母XPC基因檢測(cè)圖

        圖4 患者(病例2)臨床表現(xiàn)

        圖5 先證者(病例2)及其女POLH基因檢測(cè)結(jié)果

        討論

        著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum,XP)是由于DNA損傷修復(fù)功能缺陷引起的一組常染色體隱性遺傳病。目前已明確的XP亞型共8種,包括7種互補(bǔ)組(XPA-G)及1種變異組(XPV),致病基因分別為XPA(XPA)、XPB(XPB/ERCC3)、XPC(XPC)、XPD(XPD/ERCC2)、XPE(XPE/DDB2)、XPF(XPF/ERCC4)、XPG(XPG/ERCC5) 及XPV(XPV/POLH)等[2]。

        著色性干皮病最主要的特征是患者皮膚對(duì)紫外線高度敏感。曝光部位可發(fā)生水皰、破潰及大量雀斑,可伴有色素減退和萎縮、皮膚干燥、毛細(xì)管擴(kuò)張、瘢痕形成和日光性角化等癥狀。通常色素沉著和色素減退混合存在[3]。轉(zhuǎn)移性黑素瘤或者侵襲性鱗狀細(xì)胞癌是XP患者致死的最常見原因,其次是神經(jīng)病變[4]。由于具有種族差異性,不同種族、不同人群中,XP的基因型和表型亦有所不同。Zhou等[5]總結(jié)報(bào)道了19例中國(guó)著色性干皮病患者的基因型和表型之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)目前在中國(guó)人群中,XPA及XPG是最常見的亞型,早期出現(xiàn)雀斑樣色素沉著、急性日曬傷伴或不伴神經(jīng)癥狀是診斷XP-A、B、D、F、G的線索,晚期出現(xiàn)的色素沉著不伴日曬傷和神經(jīng)系統(tǒng)病變者,則可為診斷XP-C、E、V提供依據(jù)。但由于我國(guó)目前仍缺乏大樣本量人群的基因分子流行病學(xué)研究,XP基因型和表型之間的關(guān)系仍不十分明確,僅依據(jù)表型診斷,漏診和誤診率極高。很多患者明確診斷時(shí),往往已到了腫瘤期。因此,通過基因檢測(cè)明確分型,對(duì)XP的診斷和治療均具有重要意義。

        病例1先證者年僅13歲,目前尚未并發(fā)皮膚腫瘤,亦無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,但考慮XPA可能伴隨不同程度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,且約90%的患者會(huì)在10歲左右發(fā)生基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤等皮膚惡性腫瘤[6],因此其終生需嚴(yán)格防曬,定期隨診。病例2先證者目前已并發(fā)皮膚腫瘤,其女?dāng)y帶基因變異但尚無表型呈現(xiàn),因此,其女婚育前應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢和婚育指導(dǎo),對(duì)其配偶行基因檢測(cè),以除外攜帶XP致病基因,避免下一代再次出生XP患兒。兩例XP患者相比較,充分說明早期診斷對(duì)患者及其家系健康的重要性,通過基因檢測(cè)明確分型,可輔助遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷;早期患教和適當(dāng)防護(hù),可將XP的危害降至最低,改善預(yù)后。

        本報(bào)道新變異基因的發(fā)現(xiàn),豐富了人類基因突變數(shù)據(jù)庫,也為XP的基因診斷和遺傳咨詢提供了重要信息。目前XP尚無有效治療手段,強(qiáng)調(diào)預(yù)防及對(duì)癥治療為主。預(yù)防XP發(fā)病的有效措施有以下兩點(diǎn):①遺傳咨詢,避免近親婚育;②基因檢測(cè):確診分型,了解預(yù)后,指導(dǎo)對(duì)癥治療。

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