余宛潼，吳秀英*，張紫嫣，宋麗麗

0 引言

腹部手術(shù)涉及范圍廣，生理損傷大，常引起中至重度術(shù)后急性疼痛，由于術(shù)中對腹部臟器的機(jī)械牽拉、血流阻斷以及局部損傷引起的炎性反應(yīng)，內(nèi)臟痛相較于切口痛更為嚴(yán)重，具有定位不明確、范圍彌散、易牽涉的特點。內(nèi)臟痛常伴發(fā)不安、恐懼等不愉快的情緒、血流動力學(xué)和呼吸活動的改變、惡心嘔吐等不適[1]，可能導(dǎo)致手術(shù)部位出血、切口開裂、尿潴留等嚴(yán)重后果[2]。

羥考酮(Oxycodone)是1917年于德國首次合成并逐步應(yīng)用于臨床的半合成蒂巴因衍生物。普遍觀點認(rèn)為羥考酮是單純的κ、μ受體激動劑，通過激動κ2b受體作用于平滑肌，緩解內(nèi)臟痛，而其代謝產(chǎn)物氫嗎啡酮對μ受體具有一定的親和力，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前末端細(xì)胞膜上的阿片類受體，從而起到鎮(zhèn)痛作用[3]。也有觀點認(rèn)為，羥考酮還可與δ受體結(jié)合，與其依賴性的產(chǎn)生有關(guān)，但結(jié)合力低，不發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[4]。因羥考酮的κ受體激動作用，相較于壓痛及炎癥引發(fā)的疼痛，其對內(nèi)臟痛及神經(jīng)病理性疼痛具有更好的抑制效果。相較于芬太尼等純μ受體激動劑，其μ受體激動效應(yīng)較弱，因而在鎮(zhèn)痛效果良好的基礎(chǔ)上，羥考酮μ受體激動相關(guān)的呼吸抑制、惡心嘔吐等不良事件的發(fā)生率也較低[5-6]。普遍認(rèn)為，對比于非甾體類抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，羥考酮沒有封頂效應(yīng)，但也有對立觀點的提出[7]。雖然部分臨床研究認(rèn)為其呼吸抑制作用極其輕微，安全性較高[8]，但Amri等[9]的研究則表明羥考酮存在劑量依賴性的呼吸抑制，也有越來越多的臨床實驗佐證了這一觀點[7,10]。

目前，羥考酮作用時κ、μ受體的比例仍未達(dá)成共識，有研究者認(rèn)為其與κ受體的結(jié)合率較低[4]，也有基礎(chǔ)研究對其在內(nèi)臟痛模型鎮(zhèn)痛效應(yīng)進(jìn)行了初步探索，認(rèn)為發(fā)揮針對內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛作用時羥考酮κ、μ受體的比例約為2.375∶1[5]。

自2013年鹽酸羥考酮注射液(Oxycodone hydrochloride injection，后文簡稱羥考酮)于我國投入使用以來，相關(guān)研究仍不甚完善，本文將通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，綜述目前羥考酮在腹部手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用的研究進(jìn)展，指導(dǎo)臨床應(yīng)用，并指出其目前存在的主要問題，提出進(jìn)一步研究方向。

1 羥考酮用于全身麻醉誘導(dǎo)

羥考酮靜脈給藥后2～3 min內(nèi)起效，5 min達(dá)血藥濃度峰值[6]。目前普遍認(rèn)為羥考酮可安全有效地用于全身麻醉誘導(dǎo)[11-12]，且與芬太尼類藥物相比，具有減少嗆咳等優(yōu)勢[13-14]。但抑制氣管插管或喉罩置入反應(yīng)的最佳誘導(dǎo)劑量仍具爭議，可能與患者性別[15]、年齡[16]及復(fù)合使用的藥物種類[10,17-19]有關(guān)。

Park等[17]的一項隨機(jī)對照研究顯示，復(fù)合硫噴妥鈉全身麻醉誘導(dǎo)時給予0.1 mg/kg羥考酮即可以維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。王家鏡等[10]經(jīng)過對比不同劑量羥考酮聯(lián)合丙泊酚及芬太尼誘導(dǎo)前后多時點重要生命體征及傷害趨勢指數(shù)的差異，認(rèn)為0.15 mg/kg羥考酮復(fù)合丙泊酚麻醉可在抑制插管反應(yīng)的同時，減少不良事件的發(fā)生。而另一項研究通過改良Dixon序貫法進(jìn)行試驗，得出在血漿靶控輸注丙泊酚時，羥考酮抑制氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量(The median effective dose，ED50)為0.204 mg/kg[18]，遠(yuǎn)高于抑制成年女性患者喉罩置入反應(yīng)的0.095 mg/kg[19]。

羥考酮用于全身麻醉誘導(dǎo)還能對一些常見的不良并發(fā)癥起到預(yù)防作用，在保證麻醉安全的同時，很大程度上改善了患者的舒適度。

1.1 羥考酮預(yù)防依托咪酯引發(fā)的肌痙攣 非巴比妥類藥物依托咪酯對血流動力學(xué)影響較小，乳劑取代水劑后，注射痛、靜脈炎等不良反應(yīng)已基本消失，但于靜脈給藥后30～90 s常引起肌陣攣，極易導(dǎo)致高血壓、心動過速、乳酸及血鉀升高等不良后果，阻礙其在全身麻醉誘導(dǎo)中的應(yīng)用[20]。在臨床上，常采用預(yù)注芬太尼類藥物或肌松藥的方式預(yù)防肌陣攣的發(fā)生，但會因呼吸抑制給患者帶來極不舒適的體驗[21]。近期研究表明，依托咪酯誘導(dǎo)前2 min，予0.1 mg/kg的羥考酮靜脈注射相較于1 μg/kg的芬太尼對肌陣攣的預(yù)防效果更佳，且呼吸抑制發(fā)生率低[22]。李志高等[23]的研究表明，中年患者中羥考酮抑制依托咪酯所致肌陣攣的ED50高于老年患者，分別為0.077、0.062 mg/kg。但羥考酮抑制肌陣攣發(fā)生的機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

1.2 羥考酮預(yù)防芬太尼類引發(fā)的咳嗽 芬太尼類藥物引起的咳嗽(Fentanyl-induced cough，F(xiàn)IC)多發(fā)生于給藥后20～60 s，發(fā)生率為18%～65%[24]，雖具短時性及自限性，但引發(fā)的嚴(yán)重不良事件不在少數(shù)[25]，對伴有顱內(nèi)壓增高、開放性眼外傷、動脈瘤、氣胸及氣道高反應(yīng)性疾病的患者，可產(chǎn)生危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。且近年有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IC是術(shù)后惡心嘔吐(Postoperative nausea and vomiting，PONV)發(fā)生的危險因素之一[24]，其預(yù)防愈發(fā)引起重視。多項臨床試驗結(jié)果證實，芬太尼給藥前5 min，靜脈注射0.1 mg/kg的羥考酮可以有效預(yù)防FIC[13-14]。推測其作用機(jī)制與羥考酮直接作用于延髓咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用有關(guān)。此外，羥考酮可以減少芬太尼類藥物的用量，從而降低其血藥濃度，也在一定程度上減少了FIC的發(fā)生。

也有研究表明，羥考酮預(yù)處理可以有效改善羅庫溴銨及丙泊酚的注射痛及回避動作等較常見于全身麻醉誘導(dǎo)中的不良并發(fā)癥，推測其機(jī)制與激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體有關(guān)，但尚無定論[26-27]。

2 羥考酮與圍術(shù)期鎮(zhèn)痛

羥考酮脂溶性較低，靜脈給藥后1 h腦脊液濃度可為血漿濃度的3倍，消除半衰期為3.5 h，作用時間3～5 h，在女性中的消除速率較男性慢25%[6,28]。作為目前臨床上唯一的μ、κ受體雙重激動劑，羥考酮片劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛及癌痛控制中一直占據(jù)著極為重要的位置[29]，注射劑投入臨床后立即引起廣大麻醉醫(yī)師關(guān)注。

預(yù)防性鎮(zhèn)痛是一種阻止外周損傷沖動向中樞傳遞、傳導(dǎo)、建立，減少有害刺激傳入所導(dǎo)致的外周和中樞敏化的鎮(zhèn)痛方式。術(shù)前或術(shù)中應(yīng)用中長效鎮(zhèn)痛藥物及良好的術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)是理想的預(yù)防性鎮(zhèn)痛方法[30]。作為長效、無蓄積的阿片類藥物，羥考酮可以提供合適的預(yù)防性鎮(zhèn)痛。

2.1 羥考酮與術(shù)后短期疼痛 有報道，腔鏡腎切除術(shù)術(shù)前靜脈應(yīng)用羥考酮0.1 mg/kg，能夠在不增加藥物不良反應(yīng)的前提下，減少術(shù)后舒芬太尼的用量，同時獲得較好的患者滿意度[31]。近年有研究者通過序貫法測定了羥考酮抑制老年患者瑞芬太尼靜脈復(fù)合麻醉、腹腔鏡下膽囊切除術(shù)蘇醒期疼痛的半數(shù)有效劑量，其結(jié)果為0.126 mg/kg，給藥時間設(shè)定為術(shù)畢前5 min，無蘇醒延遲及低氧血癥的發(fā)生，肯定了其應(yīng)用于老年患者的安全性[32]。吳周全等[7]認(rèn)為，關(guān)腹時予0.1 mg/kg的羥考酮最適宜抑制腹部手術(shù)的術(shù)后疼痛，既能達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛，又不影響蘇醒，同時提出關(guān)腹時予0.2 mg/kg羥考酮會明顯延長蘇醒時間。

2.2 羥考酮預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏 瑞芬太尼是超短效的μ阿片受體激動藥，因其起效快、作用時間短、無蓄積作用而廣泛應(yīng)用于臨床。但大量證據(jù)表明，瑞芬太尼在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時，激活體內(nèi)傷害性刺激導(dǎo)致痛覺過敏，稱為瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏(Remifentanil-induced hyperalgesia，RIH)[33]。其產(chǎn)生的機(jī)制仍存爭議，其中，比較被認(rèn)可的是中樞谷氨酰胺系統(tǒng)機(jī)制和脊髓強(qiáng)啡肽釋放機(jī)制[34]。張?zhí)礻坏萚35]的研究提示，術(shù)前予羥考酮0.09 mg/kg對RIH有明顯的預(yù)防作用，并且能夠改善術(shù)后疼痛。職勇等[36]的研究表明，在術(shù)畢前30 min靜脈注射羥考酮10 mg也具有同樣的預(yù)防作用，同時不影響患者蘇醒，亦不增加惡心嘔吐的發(fā)生率。但目前相關(guān)的前瞻性、大樣本的臨床實驗仍較少，對羥考酮預(yù)防RIH的給藥時間、劑量及給藥方式仍需進(jìn)一步研究。

2.3 羥考酮與PCIA 羥考酮用于PCIA時負(fù)荷量為2～3 mg，持續(xù)量可設(shè)定為0～1 mg/h，4 h內(nèi)用量最高可達(dá)12 mg[6]。已有前瞻性、多中心的隨機(jī)對照試驗證實了羥考酮用于PCIA安全性，且其鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相似[37]。王佳等[38]研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮和嗎啡在慢性乙型肝炎剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦中均起到良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，但羥考酮對肝功能的影響比嗎啡大。

Han等[39]分別將等效劑量舒芬太尼和羥考酮加入無背景輸注術(shù)后鎮(zhèn)痛泵，通過對比PCIA總用藥量、有效按壓次數(shù)等得出羥考酮更適用于無背景輸注PCIA的結(jié)論，在腹腔鏡胃癌根治術(shù)中也有類似的結(jié)論[40]。等劑量羥考酮與地佐辛分別配泵用于宮頸癌術(shù)后鎮(zhèn)痛，對比發(fā)現(xiàn)術(shù)后48 h內(nèi)羥考酮的視覺模擬(Visual analog scale，VAS)評分低于地佐辛組，Ramsay評分高于地佐辛組，提示羥考酮于術(shù)后可以提供更好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜[41]。芮龍潔等[42]研究表明，羥考酮用于老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛時，相較于芬太尼類可減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。此外，有報道，羥考酮雖可提供更好的鎮(zhèn)痛效果，但鎮(zhèn)靜效果不及芬太尼，且不良反應(yīng)較多[43]。

目前，多數(shù)研究者認(rèn)為，羥考酮與右美托咪定聯(lián)合應(yīng)用于PCIA可取得優(yōu)異的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果。趙偉等[44]研究得出，在老人胃腸道手術(shù)中，與2.0 μg/kg右美托咪定相配比，最佳的羥考酮用量為0.5 mg/kg，增加羥考酮劑量會增加其術(shù)后惡心、嗜睡的發(fā)生率。

綜上，羥考酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和預(yù)防性鎮(zhèn)痛的有效性已基本得到證實，但其應(yīng)用于不同術(shù)式、年齡、性別患者的最佳劑量及最佳給藥時間仍值得探討，且其不良反應(yīng)發(fā)生情況仍待進(jìn)一步研究。

3 圍術(shù)期羥考酮應(yīng)用對免疫的影響

手術(shù)對大多實體腫瘤而言仍是首選的治療手段，而手術(shù)本身及其引起的應(yīng)激反應(yīng)都會影響人體的免疫功能，增加腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險。大量研究表明，麻醉作為手術(shù)的重要組成部分，麻醉方法和藥物的選擇對患者的免疫功能及腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有顯著的影響[45-46]。阿片類作為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的常用藥物對免疫功能的影響目前仍未達(dá)成共識[47-48]，但其合理選擇現(xiàn)已引起廣泛關(guān)注[49]。

普遍認(rèn)為，羥考酮相對于其他阿片類藥物較少或不引起組胺釋放[6,50-52]。已有研究揭示了羥考酮可抑制IL-2刺激誘導(dǎo)的外周血單核細(xì)胞中IL-6的生成[53]。細(xì)胞水平研究顯示，羥考酮可抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，其機(jī)制與激活κ受體后抑制RhoA/ROCK1通路的激活有關(guān)，而與μ受體無明顯關(guān)系[54]。

近年研究提示，術(shù)前10 min靜注羥考酮0.15 mg/kg可在有效抑制IL-6炎性因子釋放的同時促進(jìn)IL-10的釋放，維持促炎與抗炎細(xì)胞因子平衡，緩解術(shù)后炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與羥考酮降低了細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量有關(guān)[55]。李敬平等[2]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)畢前15 min給予羥考酮0.1 mg/kg對婦科腹腔鏡手術(shù)術(shù)后血糖及血清皮質(zhì)醇的水平有一定控制作用，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)較輕。

廖美娟等[56]將等劑量羥考酮與嗎啡分別用于結(jié)腸癌根治術(shù)的術(shù)后PCIA，對比術(shù)后靜脈血中血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)、NK細(xì)胞含量等指標(biāo)，結(jié)果提示，羥考酮可抑制血小板的過度活化且對細(xì)胞免疫功能的抑制較輕，對防止圍術(shù)期腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移有積極意義。一項近期的隨機(jī)對照研究表明，羥考酮應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛相較于芬太尼類對免疫功能的影響小[57]，這與Wang等[40]的研究結(jié)果相一致。

4 總結(jié)與展望

目前，羥考酮在腹部手術(shù)圍手術(shù)期的應(yīng)用已較為廣泛，在誘導(dǎo)中使用的安全有效性、對內(nèi)臟痛的良好抑制作用及對免疫功能抑制輕微的特點已逐漸取得認(rèn)可。但在基礎(chǔ)研究中，其作用于不同器官靶點的詳細(xì)機(jī)制及對免疫功能和各器官功能影響的通路仍待探索;在臨床研究中，其使用的最佳時機(jī)及在不同基礎(chǔ)狀況和不同種類手術(shù)打擊下使用的最佳劑量仍需進(jìn)一步研究。